Artykuł na medal

Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Skocz do: nawigacja, szukaj
Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego
Endoskopowy obraz GIST dna żołądka (widziany w retrofleksji)
Endoskopowy obraz GIST dna żołądka (widziany w retrofleksji)
ICD-10 C15
Nowotwór złośliwy przełyku
ICD-10 C16
Nowotwór złośliwy żołądka
ICD-10 C17
Nowotwór złośliwy jelita cienkiego
ICD-10 C18
Nowotwór złośliwy jelita grubego
ICD-10 C19
Nowotwór złośliwy zgięcia esiczo-odbytniczego
ICD-10 C20
Nowotwór złośliwy odbytnicy
ICD-10 C49
Nowotwór złośliwy tkanki łącznej i innych tkanek miękkich

Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego, inne nazwy: guzy stromalne, GIST (skrót od ang. gastrointestinal stromal tumors) – nowotwory tkanek miękkich wywodzące się z prekursorów komórek Cajala o charakterystycznej morfologii i typowo wykazujących ekspresję CD117[1][2][3]. Nowotwory stromalne stanowią spektrum zmian o różnej histopatologii, stopniu złośliwości i rokowaniu[4]. Reprezentują około 5% mięsaków u ludzi[4].

Choroba często przebiega bezobjawowo i jest rozpoznawana przypadkowo podczas wykonywania badań endoskopowych czy obrazowych z innego powodu niż podejrzenie choroby nowotworowej. Najczęstszym objawem choroby jest krwawienie z przewodu pokarmowego, które prezentuje się jako smoliste stolce, wymioty fusowate czy niedokrwistość z niedoboru żelaza. Nowotwór może być przyczyną bólów brzucha, nudności, wymiotów, powodować uczucie pełności i wczesnej sytości oraz utraty masy ciała[5].

Podejrzenie choroby jest stawiane na podstawie badań obrazowych lub endoskopowych[4]. Ostateczne rozpoznanie nowotworu podścieliskowego przewodu pokarmowego jest ustalane na podstawie badania histopatologicznego podczas badania mikroskopowego materiału uzyskanego podczas badania endoskopowego z wykonaniem biopsji cienkoigłowej, zwykle pod kontrolą ultrasonografii endoskopowej (EUS)[6]. W leczeniu choroby bez przerzutów podstawową metodą jest radykalna onkologicznie operacja polegająca na resekcji guza w granicach zdrowych tkanek[7]. W leczeniu choroby z przerzutami (uogólnionej), nieoperacyjnej i nawrotowej konieczne jest leczenie systemowe i podaje się inhibitory kinazy tyrozynowej, wśród których lekiem pierwszego rzutu jest imatynib[8].

Epidemiologia[edytuj | edytuj kod]

Guzy stromalne są najczęstszymi nowotworami mezenchymalnymi przewodu pokarmowego[9][10]. Stanowią około 5% mięsaków u ludzi[4]. Dane epidemiologiczne oceniające częstość występowania nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego są bardzo zróżnicowane. Większość badań epidemiologicznych szacuje zapadalność na 10–15 przypadków na milion[9][5]. Zwykle nowotwór rozpoznaje się po 60. roku życia[11][9][12], tylko wyjątkowo występuje przed 30. rokiem życia[13], choć bywa rozpoznawany również u dzieci[11][9][12]. Bardzo małe guzy stromalne wielkości poniżej 1 cm są stosunkowo częstym zjawiskiem. Donoszono, że w badaniach sekcyjnych osób po 50. roku życia kilkumilimetrowe GIST były znajdowane u 22% badanych[11][13][14]. Sugeruje to, że większość takich zmian nie ulega progresji do istotnych klinicznie zmian[11][13]. Nowotwór występuje ze zbliżoną częstością zarówno u kobiet, jak i mężczyzn, choć u dzieci przeważającą liczbę przypadków rozpoznaje się u płci żeńskiej[11][9].

Obraz kliniczny[edytuj | edytuj kod]

Nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego dna żołądka, obraz endoskopowy. Widoczne jest owrzodzenie zmiany, podkrwawianie zmiany oraz skrzep

Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego najczęściej lokalizują się w żołądku (60%), jelicie czczym i krętym (30%), dwunastnicy (5%), rzadko w jelicie grubym (poniżej 5%), a jeszcze rzadziej w przełyku, wyrostku robaczkowym i pęcherzyku żółciowym[11]. W niewielkiej liczbie przypadków guzy stromalne są rozpoznawane poza przewodem pokarmowym w otrzewnej, przestrzeni zaotrzewnowej i kroczu, są one określane jako EGIST (ang. extragastrointestinal GISTs)[11]. Większość przypadków nowotworów podścieliskowych jest rozpoznawana jako choroba zlokalizowana bez przerzutów, jednakże w 10–20% przypadków GIST już w momencie rozpoznania stwierdza się obecność przerzutów odległych[15].

Obraz kliniczny jest niecharakterystyczny i prezentowane objawy zależą od lokalizacji zmian[10]. W 20% przypadków choroba jest całkowicie bezobjawowa i jest przypadkowo rozpoznawana w badaniach endoskopowych lub obrazowych, a w 10% przypadków stwierdza się ją w badaniu sekcyjnym[5]. Objawy choroby wynikają z owrzodzenia pokrywającej guz błony śluzowej albo są następstwem wielkości i masy guza[11].

Krwawienie z przewodu pokarmowego jest najczęstszym objawem choroby, który pojawia się u blisko połowy chorych[12]. Krwawienie zwykle przyjmuje charakter przewlekły i prezentuje się jako smoliste stolce, wymioty fusowate czy niedokrwistość z niedoboru żelaza. Rzadziej pojawia się krwawienie do jamy otrzewnej[5]. GIST może być przyczyną bólów brzucha, nudności, wymiotów, powodować uczucie pełności i wczesnej sytości oraz utratę masy ciała[5][12]. Guz może być powodem niedrożności przewodu pokarmowego i perforacji przewodu pokarmowego. Jednak ze względu na lokalizację podśluzówkową i tendencję do wzrostu poza światło przewodu pokarmowego niedrożność jest stosunkowo rzadkim objawem[12][16][17].

Guzy zlokalizowane w przełyku powodują zaburzenia połykania (dysfagia), ból w klatce piersiowej, ból podczas połykania, wymioty krwawe i spadek masy ciała. Guzy rosnące w żołądku powodują ból brzucha, objawy dyspeptyczne, nudności, wymioty, utratę apetytu i masy ciała[10]. W przypadku lokalizacji guza w pobliżu wpustu żołądka pojawiają się zaburzenia połykania, z kolei w pobliżu odźwiernika może dojść do jego niedrożności. W przypadku zablokowania dróg żółciowych przez guz występujący w dwunastnicy może pojawić się żółtaczka oraz zapalenie dróg żółciowych[12]. W badaniu palpacyjnym może być wyczuwalny guz w jamie brzusznej[12]. Z kolei guzy zlokalizowane w jelicie grubym są przyczyną zaburzeń wypróżnień i hematochezji[10].

Guzom stromalnym może towarzyszyć zespół paranowotworowy związany z produkcją IGF-II objawiający się hipoglikemią[10][18].

Historia naturalna[edytuj | edytuj kod]

GIST, obraz endoskopowy

Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego są guzami podśluzówkowymi[12]. Guz może szerzyć się w kierunku światła przewodu pokarmowego i powodować owrzodzenie pokrywającej go błony śluzowej i krwawienie. W wyniku penetracji błony surowiczej może dojść do inwazji sąsiednich struktur anatomicznych[12]. W konsekwencji wzrostu masy i objętości guza może dochodzić do ucisku lub przemieszczenia sąsiednich struktur anatomicznych[19]. Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego szerzą się drogą krwionośną i naczyń limfatycznych[10]. Nie obserwuje się przerzutów do węzłów chłonnych[10][11]. Przerzuty typowo pojawiają się w obrębie jamy brzusznej, najczęściej w wątrobie lub jako rozsiew do jamy otrzewnej w postaci licznych drobnych zmian[11]. Wątroba stanowi lokalizację ponad połowy przerzutów, przerzuty do wątroby zwykle są liczne i o dużej średnicy. Mogą występować jako izolowana lokalizacja zmian wtórnych (20% przypadków) lub współwystępować ze zmianami śródotrzewnowymi (30% przypadków). Izolowany rozsiew do otrzewnej jest stwierdzany w 30% przypadków choroby uogólnionej[10]. Rzadko rozpoznaje się przerzuty poza jamą brzuszną w płucach, skórze, tkance podskórnej, kościach i mózgu[11]. Rzadko obserwuje się bardzo późne nawroty choroby, które mogą wystąpić nawet po 20 latach od leczenia[15][20].

Histopatologia[edytuj | edytuj kod]

GIST zlokalizowany w żołądku, widok makroskopowy
GIST zlokalizowany w żołądku, obraz mikroskopowy, barwienie H+E
GIST, obraz mikroskopowy, barwienie H+E

Makroskopowo nowotwór stanowi dobrze odgraniczony guz koloru białego do szarego, często otoczony pseudotorebką[5]. Mogą być widoczne obszary martwicy i krwotoków[21][5]. Typowo nowotwory podścieliskowe rosną jako pojedynczy guz, w rzadkich przypadkach nowotwór może być zmianą wieloogniskową[21]. W momencie rozpoznania wielkość guza waha się od kilku milimetrów do nawet 20 cm[21]. Nowotwór zwykle rośnie śródściennie, tworzy masę przymocowaną do ściany żołądka czy jelita, która wpuklając się do jamy brzusznej może przemieszczać sąsiednie struktury[5]. Około 20–30% guzów stromalnych wykazuje złośliwy przebieg[12].

Mikroskopowo guz jest zlokalizowany w ścianie przewodu pokarmowego w obrębie mięśniówki właściwej (błona mięśniowa)[21]. Może szerzyć się w kierunku błony śluzowej i przekraczać blaszkę mięśniową błony śluzowej lub wzrastać w kierunku błony surowiczej (surowicówki)[22]. Utkanie może być od skąpokomórkowego do bogatokomórkowego[23], przy czym zwykle jest bogatokomórkowe[22]. Nowotwory stromalne charakteryzują się niskim pleomorfizmem i niewielką aktywnością mitotyczną, figury mitotyczne są rzadkie i dotyczą jedynie guzów o wysokiej złośliwości i odróżnicowanych[23]. Utkanie nowotworu budują komórki wrzecionowate przeważające w 70% przypadków GIST i komórki nabłonkowate (epitelioidne) przeważające w 20% przypadków GIST. W około 10% guzów stwierdza się utkanie mieszane[23].

Komórki wrzecionowate cechują się bladą cytoplazmą i wydłużonym jądrem komórkowym z ostro zakończonymi brzegami. Komórki są stosunkowo jednolite, ułożone w pęczki i arkusze, czasem tworzą struktury wirowate[23][22]. Zrąb jest ubogi[12].

Komórki nabłonkowate przyjmują kształt okrągły, o eozynofilnej lub jasnej cytoplazmie z okrągłym lub owalnym jądrem. Komórki są ułożone w struktury gniazdowate lub pasmowato[23][22][12].

Etiologia[edytuj | edytuj kod]

Pochodzenie nowotworu[edytuj | edytuj kod]

Liczne badania przemawiają za pochodzeniem nowotworu z prekursorów komórek Cajala pełniących funkcję rozrusznikową stymulującą komórki mięśniówki przewodu pokarmowego do skurczu. Mysie komórki Cajala z uzyskaną metodami inżynierii genetycznej ekspresją ludzkiego zmutowanego KIT rozwijają hiperplazję komórek Cajala ściany żołądka i jelit oraz nowotwory przypominające GIST[24][25][26]. Za wspólnym pochodzeniem przemawia ekspresja podobnych zestawów genów. Ponadto pochodzenie z prekursorów komórek Cajala pozwala wytłumaczyć ścisłą korelację pomiędzy konkretnymi mutacjami genu KIT czy PDGFRA a lokalizacją anatomiczną nowotworu[26].

Rola mutacji KIT oraz PDGFRA[edytuj | edytuj kod]

W 95% przypadków GIST w badaniu immunohistochemicznym rozpoznaje się ekspresję markera CD117 będącego receptorem kinazy tyrozynowej KIT, a w badaniach genetycznych w 70–80% guzów stwierdza się mutację genu KIT[26]. KIT w warunkach fizjologicznych jest aktywowany przez czynnik komórek macierzystych (CSF) i odpowiada za regulację proliferacji, apoptozy, chemotaksji i adhezji, stanowi krytyczny czynnik niezbędny do rozwoju i przeżycia macierzystych komórek hematopoetycznych, komórek tucznych, melanocytów i komórek Cajala[27].

Mutacje mogą obejmować region regulacyjny lub centrum kataliczne[28]. W ich wyniku dochodzi do konstytutywnej (stałej) aktywacji kinazy niezależnej od ligandu[26]. W efekcie dochodzi do aktywacji innych szlaków sygnałowych, w tym szlaku MAPK/ERK, PI3K/AKT/mTOR i JAK/STAT[26][29]. Prowadzi to do zaburzenia regulacji proliferacji, zwiększenia oporności na apoptozę oraz zaburzenia adhezji[28][29][27]. Mutacja zachodzi we wczesnym etapie inicjacji nowotworzenia GIST[28].

W około 5% przypadków nie stwierdza się ekspresji CD117 (KIT), ale wówczas najczęściej rozpoznaje się mutację PDGFRA[30]. Mutacje KIT oraz PDGFRA są mutacjami wzajemnie się wykluczającymi i stwierdza się wyłącznie jeden typ mutacji KIT albo PDGFRA zarówno w guzie pierwotnym, jak i przerzutach i zmianach nawrotowych[27][31]. PDGFR jest fizjologicznie aktywowany przez płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGR), receptor jest obecny na komórkach prekursorowych erytropoezy, leukopoezy i trombopoezy, ale także na komórkach glejowych, komórkach śródbłonka, fibroblastach i osteoblastach[27]. PDGFR, podobnie jak KIT, jest receptorem kinazy tyrozynowej[32]. Mutacje również prowadzą do konstytutywnej aktywności kinazy tyrozynowej niezależnej od PDGF i prowadzą do aktywacji tych samych szlaków sygnałowych co mutacja KIT[26]. Z drugiej strony pomiędzy guzami z mutacją PDGFR i KIT zanotowano różnice w ekspresji niektórych genów[26][33][34].

Pozostałe mutacje kierujące[edytuj | edytuj kod]

W 10–15% GIST nie stwierdza się mutacji KIT ani PDGFRA[32][26]. Morfologicznie GIST bez mutacji KIT ani PDGFRA są nie do odróżnienia od tych z powyższymi mutacjami, ponadto w większości z nich obserwuje się wysoki poziom ekspresji KIT[26]. W części przypadków rozpoznaje się mutacje BRAF, HRAS oraz NRAS. Zarówno białka RAF i RAS stanowią element szlaku MAPK i ostatecznie dochodzi do stymulacji proliferacji niezależnie od KIT[26].

W znacznym odsetku przypadków GIST bez mutacji KIT i PDGFRA rozpoznaje się niedobór enzymu należącego do cyklu Krebsadehydrogenazy bursztynianowej (SDH)[35]. Większość mutacji SDH jest germinalna, choć możliwe są mutacje somatyczne genu tego enzymu[32]. Obecność mutacji SDH wyklucza mutację KIT, PDGFRA lub BRAF[32]. Niedobór dehydrogenazy bursztynianowej prowadzi do akumulacji bursztynianu i zaburzenia regulacji HIF1, który z kolei aktywuje ekspresję VEGF, IGF2 oraz ich receptorów[36]. Ostatecznie niedobór SDH powoduje powstanie pętli autokrynnej z udziałem IGF i jego receptorów[36][26]. Aktywacja receptora IGF również prowadzi do aktywacji szlaków MAPK/ERK i PI3K/AKT/mTOR zwiększając potencjał proliferacyjny komórek i ich zdolność do przeżycia[36][26].

Mutacje związane z progresją GIST[edytuj | edytuj kod]

W ponad połowie przypadków GIST rozpoznaje się monosomię chromosomu 14 lub delecję 14q[37][38][39][26]. Prawdopodobnie kluczowa jest utrata regionu 14q11.2 obejmującego geny PARP2, APEX1 i NDRG2 oraz regionu 14q32 zawierającego gen SIVA[40][26]. Utrata długiego ramienia chromosomu 22 jest stwierdzana w blisko połowie GIST[40][26]. Często dochodzi do utraty 1p, 9p, 11p i 17p[26]. W obrębie 9p znajduje się gen CDKN2A kodujący dwa supresory p14 i p16[35]. Zyskanie dodatkowej kopii 8q (zawierający MYC), 3q (zawierający SMARCA3) i 17q wiąże się z większym prawdopodobieństwem rozwinięcia przerzutów[26].

Rozpoznanie[edytuj | edytuj kod]

Podejrzenie choroby nowotworowej jest stawiane na podstawie obrazu klinicznego, badań endoskopowych i obrazowych[4]. Małe zmiany często są wykrywane przypadkowo podczas badań z innych przyczyn niż podejrzenie choroby nowotworowej[12][41]. Z badań obrazowych największe znaczenie ma tomografia komputerowa, która umożliwia zobrazowanie zmiany oraz ocenę zaawansowania choroby[42]. W ocenie charakteru zmiany i zaawansowania pomocna jest ultrasonografia endoskopowa (EUS)[12]. Materiał do badania histopatologicznego jest uzyskiwany podczas badania endoskopowego z biopsją cienkoigłową pod kontrolą ultrasonografii endoskopowej[6]. Alternatywą jest przezskórna biopsja gruboigłowa lub biopsja otwarta podczas laparatomii[43][6]. Ostateczne rozpoznanie jest stawiane na podstawie badania histopatologicznego na podstawie oceny mikroskopowej materiału uzyskanego drogą biopsji[6]. W badaniu immunohistochemicznym stwierdza się ekspresję CD117, a w badaniach genetycznych rozpoznaje się mutację KIT lub PDGFRA[2].

Badania obrazowe i endoskopowe[edytuj | edytuj kod]

Guz stromalny w obrębie tylnej ściany żołądka (zaznaczony strzałką), obraz TK
Guz stromalny dna żołądka, obraz TK
Guz stromalny, obraz USG

Typowo małe zmiany są przypadkowo rozpoznawane podczas badania endoskopowego lub badań obrazowych wykonywanych z innych przyczyn niż podejrzenie choroby nowotworowej[12]. W badaniach endoskopowych, takich jak gastroskopia czy rzadziej kolonoskopia, nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego są widoczne jako zmiany podśluzówkowe, owalnego kształtu w różnym stopniu wpuklające się do przewodu pokarmowego. Błona śluzowa pokrywająca guz może być prawidłowa lub też posiadać zagłębienie lub owrzodzenie[10]. Jednak z powodu tendencji do wzrostu egofitycznego poza światło przewodu pokarmowego guzy stromalne mogą nie być widoczne podczas badania endoskopowego lub tylko pośrednio ujawniać swoją obecność poprzez zewnętrzne modelowanie ściany narządu[44].

Ultrasonografia endoskopowa (EUS) jest wykorzystywana do oceny miejscowej guza, a podczas biopsji cienkoigłowej pod jej kontrolą pomaga uzyskać reprezentatywny materiał tkankowy[5]. Badanie pomaga określić wielkość guza, jego granice oraz pochodzenie z głębszej warstwy ściany przewodu pokarmowego[12]. Typowo guzy uwidaczniają się jako hipoechogenne zmiany w obrębie mięśniówki właściwej (błona mięśniowa)[45][46][10]. Większe zmiany mogą cechować się nieregularną granicą, obecnością echogennych ognisk oraz torbielowatych przestrzeni[45]. Jednak nie zawsze jest możliwe odróżnienie podczas ultrasonografii endoskopowej GIST od innych guzów mezenchymalnych[10].

Tomografia komputerowa (TK) pełni rolę w rozpoznaniu choroby, ocenie jej zaawansowania oraz planowaniu postępowania chirurgicznego[47][2][5][44]. W tomografii komputerowej GIST jest obrazowany jako dobrze odgraniczona zmiana poza światłem przewodu pokarmowego[2]. Gęstość zmian jest różna, zmiana może ulegać niejednolitemu wzmocnieniu kontrastowemu[5], co jest szczególnie zaznaczone przy większych guzach z obecną martwicą i obszarami krwotocznymi[2]. Typowo obraz jednorodnego wzmocnienia kontrastowego przemawia za łagodnym charakterem zmiany[10]. Tomografia komputerowa jest przydatna w rozpoznawaniu przerzutów odległych, szczególnie do wątroby[2]. Rezonans magnetyczny (MRI) jest przydatny w ocenie zmian zlokalizowanych w miednicy oraz oceny rozsiewu do otrzewnej[2].

W USG nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego są obrazowane jako hipoechogenne zmiany, które przy odpowiedniej wielkości mogą uciskać sąsiednie struktury anatomiczne[2]. Obecność zmiany w obrębie ściany przewodu pokarmowego znacząco utrudnia jej zobrazowanie, ponadto często występuje znaczna trudność w określeniu lokalizacji zmiany[44].

Pozytonowa tomografia emisyjna (PET) jest przydatna w rozpoznawaniu niewielkich przerzutów oraz pomaga zróżnicować aktywny metabolicznie guz od blizny lub innych zmian łagodnych[5][7].

Biopsja[edytuj | edytuj kod]

Konwencjonalna biopsja za pomocą kleszczyków wykonywana podczas badania endoskopowego ma ograniczone zastosowanie w związku z głębszą lokalizacją guza pod błoną śluzową i ograniczonym zasięgiem kleszczyków oraz zwiększonym ryzykiem perforacji podczas wykonywania biopsji[12][10].

Biopsja cienkoigłowa pod kontrolą endoskopowej ultrasonografii jest metodą z wyboru w uzyskiwaniu materiału tkankowego do badania histopatologicznego[2][5]. Technika biopsji cienkoigłowej pod kontrolą EUS nie zawsze umożliwia dostarczenie odpowiedniej ilości materiału tkankowego i nie zawsze umożliwia ostateczne rozpoznanie histopatologiczne, a szczególnie różnicowanie pomiędzy zmianami prawdopodobnie łagodnymi a złośliwymi[2][10]. Czułość metody jest oceniana na 78%[48].

Biopsja podczas badania endoskopowego jest korzystniejsza od biopsji przezskórnej, która wiąże się z większym ryzykiem istotnego krwawienia oraz ryzykiem rozsiewu nowotworu[6]. Przezskórna biopsja może być przydatna w celu potwierdzenia obecności przerzutów choroby[6].

Nie ma konieczności uzyskania rozpoznania cytologicznego czy histopatologicznego przed leczeniem chirurgicznym choroby operacyjnej[2]. Jednak uzyskanie rozpoznania histopatologicznego jest konieczne przed rozpoczęciem leczenia choroby lokalnie zaawansowanej lub z przerzutami[2][6].

Badanie histopatologiczne[edytuj | edytuj kod]

Rozpoznanie nowotworu podścieliskowego przewodu pokarmowego jest stawiane na podstawie badania histopatologicznego podczas badania mikroskopowego[6][12]. Standardowo wykorzystuje się techniki immunohistochemii, która pozwala potwierdzić rozpoznanie GIST oraz wykluczyć rozpoznania innych nowotworów o podobnej morfologii[10]. Typowo w immunohistochemii stwierdza się ekspresję CD117, a w badaniach genetycznych stwierdza się mutację KIT lub PDGFRA[2]. Badanie histopatologiczne umożliwia ustalenie czynników ryzyka nawrotu GIST[22]. Raport histopatologiczny zawiera opis lokalizacji guza, jego wielkość, ocenę reakcji dla CD117 i CD34 (ewentualnie także DOG-1, SMA, desmina, S-100, Caldesmon H), liczbę figur mitotycznych, ocenę zaawansowania według klasyfikacji TNM oraz ocenę ryzyka nawrotu (stopnia agresywności) według konsensusu AFIP-NCCN-AJCC[22].

Immunohistochemia
GIST, reakcja dla KIT

Diagnostyka immunohistochemiczna jest przydatna w różnicowaniu GIST z nerwiakiem osłonkowym, nowotworami tkanki mięśniowej gładkiej i rakami sarkomatoidalnymi[49]. Rutynowo w diagnostyce różnicowej wykorzystuje się panel dla KIT (CD117), DOG1, S-100 i desminy[31]. Potwierdzenie reakcji dla CD117 ma znaczenie diagnostyczne, ponieważ pozwala odróżnić inne nowotwory przypominające nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego, w tym nerwiak osłonkowy i mięśniak gładkokomórkowy, a także znaczenie kliniczne przy kwalifikacji do leczenia inhibitorami kinaz tyrozynowych[30].

W 95% przypadków GIST stwierdza się rozlaną reakcję dla CD117 (KIT)[50][51][30]. W około 5% przypadków nie stwierdza się ekspresji CD117 (KIT), a wówczas zwykle stwierdza się mutację PDGFRA[30].

DOG1 jest wysoce swoistym i czułym markerem GIST[52][53][54][55]. Często dodatnia reakcja dla DOG1 jest stwierdzana w guzach KIT-negatywnych, co znajduje zastosowanie w diagnostyce immunohistochemicznej tych guzów[56]. Reakcja CD34 jest pozytywna dla około 70% GIST, jednak marker nie jest już stosowany w diagnostyce różnicowej[56]. W GIST okazjonalnie rozpoznaje się dodatnią reakcję dla S-100 (5%), desminy (2%) i cytokeratyn (2%)[49].

Diagnostyka genetyczna i molekularna

Diagnostyka genetyczna z oznaczaniem obecności mutacji KIT i PDGFRA jest wykorzystywana w diagnostyce GIST[6]. W 95% przypadków nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego wykazują ekspresję CD117 (KIT). W około 80% stwierdza się mutację aktywującą genu KIT kodującego receptor kinazy tyrozynowej, którego stała aktywność jest krytycznym i niezbędnym elementem karcynogenezy tego guza[6][32]. W blisko 70% mutacja jest stwierdzana w eksonie 11, w 10% w eksonie 9 i około 1% w eksonie 13 i 17[32]. W 5–10% przypadków tych guzów stwierdza się mutację genu PDGFRA kodującego receptor kinazy tyrozynowej[6]. W badaniu immunohistochemicznym przypadki mutacji genu PDGFRA wykazują ujemną lub słabą reakcję dla KIT[32]. Mutacje KIT i PDGFRA są mutacjami wzajemnie wykluczającymi[32]. Z kolei w 10–15% GIST nie stwierdza się mutacji KIT ani PDGFRA (wild-type GIST, WT-GIST)[6][32]. Brak mutacji KIT czy PDGFRA nie wyklucza rozpoznania GIST[5]. W wielu przypadkach GIST bez mutacji KIT ani PDGFRA stwierdza się mutację genu SDH[6]. W około 3% GIST stwierdza się mutację BRAF, podobnie jak w czerniaku czy raku rdzeniastym tarczycy w kodonie V600E[32]. W badaniu immunohistochemicznym przypadki mutacji BRAF również dają pozytywną reakcję dla KIT[32].

Ocena ryzyka nawrotu[edytuj | edytuj kod]

Około 20–30% guzów stromalnych wykazuje złośliwy przebieg[12]. Z drugiej strony na podstawie badania histopatologicznego trudno przewidzieć kliniczny przebieg tego nowotworu[41]. Najpewniejszym wskaźnikiem wskazujący na złośliwy charakter GIST jest obecność przerzutów odległych[41]. Kluczowymi czynnikami przemawiającymi za złośliwością guza jest lokalizacja zmiany, wielkość i indeks mitotyczny[57]. Istotne rokowniczo jest pęknięcie torebki guza podczas zabiegu operacyjnego[57].

Na podstawie powyższych czynników ryzyka powstało kilka klasyfikacji prognostycznych, z których największe znaczenie ma NIH, AFIP i Joensuu. W klasyfikacji AFIP lokalizacja zmiany jest klasyfikowana według umiejscowienia zmiany w żołądku, dwunastnicy, jelicie czczym/krętym oraz odbytnicy. Zmiany położone poza wymienionymi lokalizacjami są klasyfikowane jak zmiany w jelicie czczym i krętym. Wielkość zmiany podzielono pomiędzy kategoriami poniżej 2 cm, 2–5 cm, 5–10 cm i powyżej 10 cm. Wartość indeksu mitotycznego podzielono na dwie kategorie: poniżej i powyżej 5 mitoz w 50 polach widzenia[57]. Określenie ryzyka nawrotu ma duże znaczenie kliniczne, ponieważ jest używane w kwalifikacji do leczenia uzupełniającego po radykalnym zabiegu uzupełniającym[57].

Wielkość zmiany powyżej 10 cm z wysokim indeksem mitotycznym powyżej 5 w 50 HPF przemawia raczej za charakterem złośliwym. Z kolei zmiany poniżej 2 cm z niskim indeksem mitotycznym poniżej 5 w 50 HPF raczej będą przyjmować łagodny przebieg (nie stosuje się pojęcia łagodny GIST[58])[41].

Klasyfikacja prognostyczna AFIP-NCCN-AJCC według Miettinena i Lasoty[59][60]
Cechy nowotworu Ryzyko nawrotu
Indeks mitotyczny Wielkość guza Żołądek Dwunastnica Jelito czcze i kręte Odbytnica
≤50 w 50 HPF ≤2 cm brak (0%) brak (0%) brak (0%) brak (0%)
>2 cm–≤5 cm bardzo niskie (1,9%) niskie (8,3%) niskie (4,3%) niskie (8,5%)
>5 cm–≤10 cm niskie (3,6%) brak danych pośrednie (24%) brak danych
>10 cm wysokie (10%) wysokie (34%) wysokie (52%) wysokie (57%)
>50 w 50 HPF ≤2 cm brak (0%) brak danych wysokie pośrednie (24%)
>2 cm–≤5 cm pośrednie (16%) wysokie (50%) wysokie (73%) wysokie (52%)
>5 cm–≤10 cm wysokie (55%) brak danych wysokie (85%) brak danych
>10 cm wysokie (86%) wysokie (86%) wysokie (90%) wysokie (71%)

Zaawansowanie kliniczne[edytuj | edytuj kod]

Klasyfikacja TNM nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego[61][62]
Guz pierwotny – cecha T
Tx nie można ocenić guza pierwotnego
T0 nie stwierdza się guza pierwotnego
T1 guz mniejszy lub równy 2 cm
T2 guz większy niż 2 cm i mniejszy niż 5 cm
T3 guz większy niż 5 cm i mniejszy niż 10 cm
T4 guz większy niż 10 cm
Zajęcie okolicznych węzłów chłonnych – cecha N
N0 nie stwierdza się przerzutów w okolicznych węzłach chłonnych
N1 przerzuty obecne w węzłach chłonnych
Przerzuty odległe – cecha M
M0 nie stwierdza się przerzutów odległych
M1 obecne przerzuty odległe
Klasyfikacja zaawansowania klinicznego dla GIST żołądka[61][62]
Stopień zaawansowania Cecha T Cecha N Cecha M Indeks mitotyczny
IA T1 N0 M0 Niski
T2 N0 M0 Niski
IB T3 N0 M0 Niski
II T1 N0 M0 Wysoki
T2 N0 M0 Wysoki
T4 N0 M0 Niski
IIIA T3 N0 M0 Wysoki
IIIB T4 N0 M0 Wysoki
IV każde T N1 M0 każdy
każde T każde N M1 każdy
Klasyfikacja zaawansowania klinicznego dla GIST jelit, przełyku, krezki i śródotrzewnowego[61][62]
Stopień zaawansowania Cecha T Cecha N Cecha M Indeks mitotyczny
I T1 N0 M0 Niski
T2 N0 M0 Niski
II T3 N0 M0 Niski
IIIA T1 N0 M0 Wysoki
T4 N0 M0 Niski
IIIB T2 N0 M0 Wysoki
T3 N0 M0 Wysoki
T4 N0 M0 Wysoki
IV każde T N1 M0 każdy
każde T każde N M1 każdy

Leczenie[edytuj | edytuj kod]

W leczeniu choroby bez przerzutów podstawową metodą jest postępowanie chirurgiczne polegające na resekcji guza w granicach zdrowych tkanek[7]. Zwykle wykonuje się zabiegi zachowujące narząd, unikając rozległych, okaleczających operacji[7]. U chorych o wysokim ryzyku nawrotu po radykalnej operacji stosuje się leczenie uzupełniające[63], a część chorych wymaga leczenia przedoperacyjnego, które pomaga zmniejszyć masę guza i konieczny zakres operacji[64]. U około połowy chorych pomimo leczenia operacyjnego obserwuje się nawroty w postaci rozsiewu do wątroby czy jamy otrzewnej[5]. W leczeniu systemowym podaje się inhibitory kinazy tyrozynowej, wśród których lekiem pierwszego rzutu jest imatynib. Lek wykorzystuje się zarówno w leczeniu adiuwantowym i neoadiuwantowym, jak i w chorobie zaawansowanej z przerzutami, chorobie nieoperacyjnej oraz nawrotach choroby. U większości leczonych imatynib prowadzi do obiektywnych odpowiedzi i długotrwałych korzyści klinicznych[8]. U 10–15% chorych obserwuje się pierwotną oporność na imatynib lub jego nietolerancję[65]. Około połowa chorych w ciągu 2 lat stosowania imatynibu doświadcza wtórnej oporności na lek i progresji[66]. W leczeniu choroby progresywnej zwiększa się dawkę imatynibu do maksymalnej, a następnie w drugiej linii leczenia stosuje się sunitynib[66].

Leczenie choroby bez przerzutów[edytuj | edytuj kod]

Leczenie chirurgiczne[edytuj | edytuj kod]

Leczenie chirurgiczne jest podstawową metodą terapii u chorych z potencjalnie operacyjnym (resekcyjnym) nowotworem podścieliskowym przewodu pokarmowego bez przerzutów[7][5][67]. Jest to jedyna metoda leczenia umożliwiająca całkowite wyleczenie[65][4][41]. Celem zabiegu jest całkowita resekcja zmiany w zakresie marginesu zdrowych tkanek (resekcja R0)[7]. Wystarczającym postępowaniem jest operacja zachowująca narząd z wykonaniem segmentarnej czy klinowej resekcji z marginesem chirurgicznym wolnym od nacieku nowotworowego[4][7][5]. Unika się rozległych, okaleczających, wielonarządowych zabiegów, ponieważ zabieg ma wywoływać możliwie jak najmniejszą chorobowość[5][7][68]. Szerokie marginesy resekcji nie wpływają na poprawę rokowania leczonych, ponieważ guzy stromalne nie wykazują tendencji do rozległego nacieku wzdłuż ściany narządu[41]. Jednak w niektórych przypadkach konieczne jest usunięcie w jednym bloku tkankowym (en block) sąsiadujących struktur anatomicznych[2][69][41]. W przypadku zabiegów granicznie operacyjnych zabieg poprzedza leczenie neoadiuwantowe imatynibem[8][68]. W zmianach zlokalizowanych w zakresie żołądka wykonuje się resekcję klinową guza z fragmentem ściany narządu, rzadziej wykonuje się gastrektomię subtotalną lub totalną. W zmianach w jelicie cienkim lub grubym wykonuje się resekcję odcinkową[70][71]. Istotne jest nienaruszenie pseudotorebki guza i unikanie pęknięcia guza, który jest dość kruchy[7][65][69][70]. GIST rzadko daje przerzuty do węzłów chłonnych, dlatego limfadenektomia nie jest w większości przypadków koniecznym elementem zabiegu, jednak u niektórych chorych z GIST związanym z niedoborem SDH wykonuje się limfadenektomię[2][7].

Ocenia się, że całkowita resekcja jest możliwa w 85% przypadków nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego[72][5][41]. W przypadku nie uzyskania marginesów mikroskopowo wolnych od nacieku nowotworowego (resekcja R1) dalsze postępowanie jest indywidualizowane. Choć resekcja z mikroskopowym naciekiem nowotworowym wiąże się z większym ryzykiem miejscowego nawrotu, to najprawdopodobniej nie wiąże się z gorszym przeżyciem całkowitym[73][74][75][2][69]. Opcjami leczniczymi u chorych z mikroskopowym naciekiem nowotworowym jest ponowna operacja, obserwacja chorego oraz leczenie imatynibem[65][2]. Generalnie u chorych z mikroskopowym naciekiem nowotworu podścieliskowego nie ma konieczności wykonywania reoperacji[7][5]. Reoperacja nie powinna nieść ze sobą poważnego wpływu na czynność przewodu pokarmowego[70], a warunkiem przeprowadzenia ponownej operacji jest dokładne ustalenie lokalizacji guza[70][58][2].

U wybranych chorych z niewielkimi zmianami o korzystnej lokalizacji mogą być wykorzystane techniki laparoskopowe[8]. W metaanalizie nie wykazano różnicy w osiąganych wynikach długoterminowych pomiędzy operowanymi laparoskopowo, a operowanymi metodą otwartą[76][8]. W przypadku dużych zmian większych niż 5 cm laparoskopia nie jest zalecana i preferuje się laparotomię[65].

W przypadku bardzo małych zmian poniżej 2 cm rola leczenia chirurgicznego jest niejasna, ponieważ nie jest znana historia naturalna takich zmian, w tym tempo ich wzrostu i ich zdolność do tworzenia przerzutów[13]. Zwykle operacji poddaje się jedynie zmiany wywołujące objawy, a zmiany bezobjawowe, o ile nie wykazują ultrasonograficznych cech wysokiego ryzyka, poddaje się obserwacji w badaniach endoskopowych[64].

Przedoperacyjne leczenie imatynibem[edytuj | edytuj kod]

Imatynib jest wykorzystywany w leczeniu pooperacyjnym u chorych z czynnikami wysokiego ryzyka nawrotu, część chorych wymaga leczenia przedoperacyjnego tym lekiem.

W leczeniu neoadiuwantowym (przedoperacyjnym) nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego stosuje się imatynib, który jest selektywnym inhibitorem receptora kinazy tyrozynowej[8]. Lek może pozwolić zmniejszyć wielkość nowotworu przed resekcją potencjalnie zmniejszając zakres koniecznej resekcji[5]. Imatynib wykorzystuje się w leczeniu przedoperacyjnym w celu obniżenia stopnia zaawansowania nowotworu i umożliwienia wykonania operacji z uzyskaniem wolnych marginesów chirurgicznych potencjalnie operacyjnych nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego, u których nie ma możliwości wykonania zabiegu operacyjnego bez nieakceptowalnego deficytu funkcjonalnego oraz chorobowości[64][77]. Imatynib jest podawany w dawce dziennej 400 mg, choć przy udokumentowanej mutacji KIT w eksonie 9 dawka może być zwiększana do 800 mg. Nie określono optymalnej długości leczenia przedoperacyjnego i leczenie jest kontynuowane do czasu uzyskania maksymalnej odpowiedzi na lek określanej jako brak dalszej poprawy w porównaniu do poprzedniego badania obrazowego. Zabieg operacyjny może być wykonany przed osiągnięciem maksymalnej odpowiedzi, gdy leczenie osiągnęło wcześniej założone cele[64]. Z drugiej strony wydłużenie leczenia neoadiuwantowego powyżej 12 miesięcy może wiązać się z większym ryzykiem powstania oporności na lek, dlatego unika się wydłużania leczenia neoadiuwantowego powyżej 12 miesięcy[78][79]. W przypadku pojawienia się progresji podczas leczenia imatynibem leczenie przerywa się i ponownie ocenia się wskazania do zabiegu operacyjnego[65].

W kilku niewielkich badaniach prospektywnych wykazano bezpieczeństwo i skuteczność leczenia neoadiuwantowego za pomocą imatynibu[80][78][15]. W badaniu Fiore i współpracowników imatynib korzystnie wpływał na poprawę resekcyjności zmian i zmniejszenie chorobowości zabiegu. Zaobserwowano medianę zmniejszenia się wymiaru guza o 34%[81]. W badaniu na 19 chorych odsetek odpowiedzi wynosił 69%[82]. W badaniu BFR14 60% chorych leczonych neoadiuwantowo osiągnęło częściową remisję (PR)[83]. Badania nie pozwalają na ocenę rzeczywistego wpływu na przeżycie całkowite, ponieważ chorzy dalej otrzymywali imatynib w leczeniu uzupełniającym[80]. Lek nie zwiększa ryzyka powikłań pooperacyjnych[65].

Pooperacyjne leczenie imatynibem[edytuj | edytuj kod]

U około połowy leczonych z powodu nowotworu podścieliskowego przewodu pokarmowego samodzielne leczenie chirurgiczne jest wystarczające do wyleczenia choroby[15]. Z drugiej strony połowa leczonych doświadcza nawrotu w postaci wznowy miejscowej lub przerzutów odległych[63][84][17][72]. Zatem część chorych wymaga leczenia uzupełniającego (adiuwantowe, pooperacyjne), ale część nie odnosi z niego korzyści[15][72]. Kluczową w identyfikacji chorych wymagających dalszego leczenia uzupełniającego po operacji i odnoszących korzyści z tego leczenia jest identyfikacja czynników ryzyka nawrotu choroby[72].

Kwalifikacja do leczenia uzupełniającego opiera się o ocenę ryzyka nawrotu uwzględniającą liczbę mitoz powyżej 5/50, wielkość guza powyżej 5 cm, lokalizację pozażołądkową i pęknięcie jego torebki[63][5]. W kwalifikacji do leczenia adiuwantowego wykorzystuje się klasyfikację AFIP lub starszą klasyfikację NIH[15]. U chorych o wysokim ryzyku nawrotu po radykalnej operacji stosuje się leczenie uzupełniające[63]. W leczeniu adiuwantowym wykorzystuje się imatynib, który podaje się przez 36 miesięcy[85][15]. U chorych otrzymujących leczenie neoadiuwantowe po zabiegu operacyjnym kontynuuje się leczenie imatynibem jako terapię adiuwantową[85].

Skuteczność leczenia pooperacyjnego imatynibem wykazano w kilku badaniach klinicznych. W badaniu III fazy ACOSOG Z9001 porównano skuteczność imatynibu w leczeniu uzupełniającym po zabiegu operacyjnym do samodzielnego zabiegu i obserwacji chorych. Wykazano, że chorzy otrzymujący imatynib osiągali dłuższą medianę przeżycia wolnego od nawrotu (RFS), przy czym w tym badaniu osiągana mediana przeżycia całkowitego (OS) nie różniła się znacząco pomiędzy obiema grupami[86][87][63]. W skandynawskim badaniu wykazano, że podawanie imatynibu przez 36 miesięcy jest skuteczniejsze w wydłużaniu mediany przeżycia całkowitego (OS) i przeżycia wolnego od nawrotu (RFS) niż podaż przez 12 miesięcy[88].

Leczenie choroby z przerzutami, nieoperacyjnej i nawrotowej[edytuj | edytuj kod]

Imatynib
Imatynib

W leczeniu choroby z przerzutami, choroby nieoperacyjnej oraz choroby nawrotowej stosuje się leczenie celowane oparte na inhibitorach kinazy tyrozynowej[85][89][2]. Lekiem pierwszego rzutu jest imatynib obejmujący w swoim spektrum KIT i PDGFR[8][2]. Lek standardowo podaje się w dawce 400 mg, a u chorych z mutacją KIT w eksonie 9 opcją jest zwiększenie dawki 800 mg[2][65].

U większości chorych imatynib prowadzi do obiektywnych odpowiedzi i długotrwałych korzyści klinicznych[8]. Dwie trzecie chorych leczonych tym lekiem osiąga odpowiedź obiektywną, mediana czasu przeżycia wolnego od progresji przekracza dwa lata, a 15% chorych osiąga długotrwałą odpowiedź na leczenie trwającą ponad 10 lat[65]. U 10–15% chorych obserwuje się pierwotną oporność na imatynib lub jego nietolerancję[65]. W badaniu klinicznym II fazy Demetri i współpracowników imatynib powodował uzyskanie częściowej odpowiedzi (PR) u 68,1% i stabilizację choroby u 15,6% (SD). Mediana przeżycia wolnego od progresji wynosiła 24 miesiące, a mediana przeżycia całkowitego 57 miesięcy[90][91][78]. W dziewięcioletniej obserwacji 35% leczonych imatynibem osiągnęło dziewięcioletnie przeżycie całkowite[92][8].

Kolejne badania miały na celu ustalenie optymalnej dawki imatynibu[78]. W dwóch badaniach klinicznych III fazy EORTC 62005 i S0033/CALGB 150105 porównujących skuteczność dawki imatynibu 400 mg i 800 mg nie wykazano różnicy w odsetku odpowiedzi oraz osiąganym przeżyciu całkowitym pomiędzy niższą, a wyższą dawką leku, choć w badaniu EORTC 62005 opisano nieznaczne wydłużenie czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS), czego z kolei nie stwierdzono w badaniu S0033/CALGB 150105. Jednocześnie wyższa dawka wiązała się z wyższym ryzykiem działań niepożądanych[93][94][95][96]. Przy progresji przy leczeniu imatynibem w dawce 400 mg podano lek w wyższej dawce 800 mg osiągając stabilizację choroby (SD)[94][95][80]. W metaanalizie tych dwóch badań na łącznej liczbie 1640 chorych również nie potwierdzono poprawy przeżycia całkowitego u chorych leczonych wyższą dawką imatynibu, choć wiązała się ona z dłuższym czasem przeżycia wolnego od progresji (PFS). Wydłużenie przeżycia wolnego od progresji dotyczyło wyłącznie chorych z mutacją KIT w eksonie 9[97][78]. W innym badaniu wykazano istotne korzyści w osiąganym czasie przeżycia wolnego od progresji u chorych z mutacją KIT w eksonie 9 ze zwiększania dawki imatynibu do 800 mg[98][2].

Odsetek odpowiedzi na imatynib różni się w zależności od lokalizacji mutacji genu KIT[2][99][98][100]. Ocenia się, że imatynib wywołuje obiektywne odpowiedzi u 72% chorych z mutacją w eksonie 11, u 38% z mutacją w eksonie 9 i u 28% chorych z WT-GIST[2]. Z kolei najczęstsza mutacja PDGFRA D842 V wiąże się z całkowitą opornością na imatynib[2][101].

Oporność na imatynib[edytuj | edytuj kod]

Około 10–15% chorych pomimo leczenia imatynibem wykazuje pierwotną, wczesną oporność w ciągu 6 miesięcy od włączenia leku, a oporność wtórna pojawiająca się w ciągu 2–3 lat leczenia imatynibem dotyczy około 40–50% chorych[66]. Głównymi mechanizmami pierwotnej oporności na imatynib są mutacja PDGFRA 842V, mutacja KIT w eksonie 9 oraz wild-type GIST (WT-GIST). Z kolei wtórna oporność na imatynib jest spowodowana wytworzeniem nowych mutacji prowadzących do konstytutywnej aktywacji kinazy tyrozynowej w miejscu wiązania ATP lub pętli aktywacyjnej[65]. Możliwa jest utrata ekspresji KIT w połączeniu z aktywacją alternatywnych kinaz tyrozynowych lub innych onkogenów[5]. Oporność może być zjawiskiem zlokalizowanym objawiającym się wzrostem (progresją) jednej zmiany przy stabilnym obrazie pozostałych zmian lub jako zjawisko uogólnione z progresją licznych zmian[59].

W przypadku progresji choroby przy standardowych dawkach imatynibu opcjami terapeutycznymi są eskalacja dawki imatynibu lub zmiana leczenia na inhibitor kinazy tyrozynowej drugiej linii (sunitynib)[66][8][102].

W modyfikacji leczenia w pierwszej kolejności zwiększa się dawkę imatynibu z 400 mg do 800 mg, co pomaga przełamać oporność na lek[5]. Zwiększenie dawki leku może spowodować wydłużenie czasu wolnego od progresji choroby[65][5][97][94]. U chorych z ograniczoną progresją, gdy większość ognisk choroby jest dalej kontrolowana przez imatynib, raczej kontynuuje się leczenie imatynibem w tej samej dawce lub dawce maksymalnej bez zmiany imatynibu na inhibitory kinazy tyrozynowej drugiego rzutu[13].

Sunitynib jest inhibitorem wielu kinaz tyrozynowych, w tym KIT i PDGFRA[78]. Znajduje zastosowanie w leczeniu drugiej linii po progresji choroby u chorych leczonych imatynibem[103]. Lek podaje się w dawce dziennej 50 mg przez 4 tygodnie w cyklu co 2 tygodnie lub schemacie z codzienną dawką 37,5 mg bez stosowania przerw[2]. W badaniu III fazy u chorych z progresją podczas leczenia imatynibem porównano skuteczność sunitynibu w dawce dziennej 50 mg z placebo. Wykazano, że sunitynib wpływa na wydłużenie czasu do progresji choroby (TTP) z 1,5 miesiąca do 6,3 miesięcy[104][2]. W badaniu na 1124 chorych z progresją podczas leczenia imatynibem podawanego w schemacie 50 mg mediana przeżycia wolnego od progresji (PFS) wynosiła 8,3 miesięcy, a mediana przeżycia całkowitego 16,6 miesięcy[105][103]. W kolejnym badaniu III fazy oceniano skuteczność sunitynibu w dawce 37,5 mg w porównaniu z placebo, lek wywoływał częściową remisję (PR) u 13% leczonych i stabilizację choroby (SD) u 40%[106][103]. Prawdopodobnie schemat dawkowania bez przerw wiąże się z lepszą tolerancją[103]. Lek wykazuje większą skuteczność w GIST-WT oraz mutacji KIT w eksonie 9 i 11[107][2].

U chorych z progresją podczas leczenia imatynibem i sunitynibem podaje się regorafenib, który jest inhibitorem wielu kinaz tyrozynowych w tym KIT i PDGFRA[108]. W badaniu klinicznym porównującym regorafenib z placebo lek wydłużał medianę przeżycia wolnego od progresji (PFS) do 1,8 miesiąca, podczas gdy chorzy otrzymujący placebo osiągali medianę przeżycia wolnego od progresji 0,9 miesiąca[109][110][65]. Kolejne linie leczenia po progresji podczas leczenia imatynibem, sunitynibem i regorafenibem obejmują nilotynib[111], sorafenib[112][113] i imatynib w niskiej dawce z doksorubicyną[114].

W przypadku uogólnionej progresji i całkowitego odstawienia inhibitorów kinazy tyrozynowej może dojść do szybkiej progresji klonów dotychczas wrażliwych na inhibitory kinazy tyrozynowej i kontrolowanych przez te leki[13]. Zatem inhibitory kinazy tyrozynowej stanowią istotny składnik leczenia wspomagającego u chorych z chorobą progresywną[13]. U chorych z progresją nie odnoszących korzyści z dotychczasowego leczenia inhibitorami kinazy tyrozynowej opcją leczniczą może być ponowne wprowadzenie uprzednio stosowanego i dobrze tolerowanego leku[108].

Leczenie chirurgiczne w chorobie zaawansowanej[edytuj | edytuj kod]

Leczenie choroby nieoperacyjnej jest oparte o inhibitory kinaz tyrozynowych[85]. Lek może spowodować zmniejszenie masy guza i umożliwić wykonanie zabiegu operacyjnego bez powodowania istotnego deficytu funkcjonalnego[2].

Leczenie chirurgiczne choroby z przerzutami ma dość ograniczone zastosowanie[115]. U starannie wybranych chorych z przerzutami w wątrobie wykonuje się ich resekcję (metastazektomia), a następnie kontynuuje się leczenie inhibitorami kinazy tyrozynowej[85]. Nie jest jasne czy takie postępowanie faktycznie prowadzi do poprawy przeżycia całkowitego leczonych taką metodą[85][115]. Warunkiem przeprowadzenia zabiegu jest korzystna lokalizacja zmian i możliwość ich całkowitego wycięcia u chorego odpowiadającego na leczenie inhibitorami kinaz tyrozynowych[85].

W korzystnie zlokalizowanych zmianach z ograniczoną ogniskową progresją (progresja 1–2 zmian przy stabilizacji obrazu pozostałych zmian) u wybranych chorych wykorzystuje się postępowanie zabiegowe obejmujące resekcję, termoablację lub chemoembolizację[116][108][117][118][119][5]. Resekcja takich ognisk może pozwolić na eliminację klonów opornych na imatynib, co może umożliwić kontynuację leczenia tym lekiem[5]. Z drugiej strony niepełne resekcje wiążą się ze znacznym odsetkiem powikłań[108].

Leczenie chirurgiczne również znajduje zastosowanie w leczeniu paliatywnym niedrożności, perforacji jelita lub krwawienia[115].

Klasyczna chemioterapia[edytuj | edytuj kod]

Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego wykazują znaczną oporność na klasyczne cytostatyki[8][2]. Interpretacja starszych badań jest trudna, ponieważ część GIST dawniej było klasyfikowane jako mięśniakomięsak gładkokomórkowy. Doksorubicyna i ifosfamid, które są podstawowymi cytostatykami w leczeniu mięsaków tkanek miękkich, wykazują niewielką aktywność w leczeniu GIST[19]. Odsetki odpowiedzi na cytostatyki nie przekraczają 10%[120][19].

Ocena odpowiedzi na leczenie[edytuj | edytuj kod]

Odpowiedź na leczenie jest oceniana w badaniach obrazowych, głównie tomografii komputerowej, w oparciu o kryteria RECIST[2], jednak pewną przewagę mają kryteria Choi[121][7], które poza wielkością zmian oceniają również jej gęstość, co pozwala wykluczyć rzekomą progresję zmiany związaną wyłącznie ze zwiększeniem jej objętości z jednoczesnym spadkiem jej gęstości[2]. Z drugiej strony kryteria Choi nie są tak szeroko akceptowane jak RECIST[7].

Rokowanie[edytuj | edytuj kod]

Odsetek przeżyć pięcioletnich w zależności od wielkości zmiany, lokalizacji oraz indeksu mitotycznego wynosi 35–65%[12]. W analizie SEER odsetek trzyletniego przeżycia specyficznego dla nowotworu (CSS) w chorobie bez przerzutów wynosi 92,2%. Z kolei w chorobie z przerzutami odsetek przeżyć trzyletnich specyficznych dla nowotworu wynosi 61,9%[122].

Historia[edytuj | edytuj kod]

Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego wcześniej były klasyfikowane jako mięśniaki gładkokomórkowe i mięśniakomięsaki gładkokomórkowe. W latach 70. i 80. XX wieku dzięki wprowadzeniu mikroskopu elektronowego i metod immunohistochemicznych zauważono, że istnieje grupa nowotworów bez wyrażania cech nowotworów tkanki mięśniowej gładkiej[4]. W 1983 roku Mazur i Clark wyodrębnili grupę nowotworów nazwaną nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego[123][4]. W połowie lat 90. postawiono tezę o pochodzeniu tego nowotworu z komórek Cajala[124][4]. W 1998 roku opisano nadekspresję KIT (CD117)[125][4]. Na początku lat dwutysięcznych do leczenia GIST wprowadzono imatynib[126].

Weterynaria[edytuj | edytuj kod]

Guzy stromalne zostały zidentyfikowane u psów, koni i naczelnych[127]. Podobnie jak u człowieka utkanie guza w obrębie mięśniówki właściwej tworzą komórki wrzecionowate i nabłonkowate wykazujące ekspresję CD117 i CD34[127]. Guz może być zlokalizowany w żołądku, jelicie cienkim i grubym[128]. Do objawów choroby należą utrata apetytu, utrata masy ciała, wymioty, krwawienie do przewodu pokarmowego oraz niedrożność jelit[129].

Zdjęcie rentgenowskie i USG może wykazać obecność guza w jamie brzusznej[128]. Czasami wykorzystuje się techniki endoskopowe[129]. W celu ostatecznego rozpoznania konieczne jest uzyskanie materiału do badania histopatologicznego, który zwykle uzyskuje się podczas laparotomii zwiadowczej[129]. Techniki immunohistochemiczne mogą być przydatne do różnicowania GIST z mięśniakomięsakiem gładkokomórkowym[130].

Podstawową metodą leczenia jest zabieg operacyjny polegający na wycięciu guza w zakresie zdrowych tkanek. W związku z obecnością mutacji KIT opisywano próby leczenia za pomocą imatynibu, choć jego skuteczność nie jest oceniona[129][131][132].

Przypisy

  1. M. Miettinen, J. Lasota. Gastrointestinal stromal tumors (GISTs): definition, occurrence, pathology, differential diagnosis and molecular genetics. „Pol J Pathol”. 54 (1), s. 3–24, 2003. PMID: 12817876. 
  2. a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af A. Poveda, X.G. del Muro, J.A. López-Guerrero, V. Martínez i inni. GEIS 2013 guidelines for gastrointestinal sarcomas (GIST). „Cancer Chemother Pharmacol”. 74 (5), s. 883–898, 2014. DOI: 10.1007/s00280-014-2547-0. PMID: 25193432. 
  3. H. Joensuu. Gastrointestinal stromal tumor (GIST). „Ann Oncol”. 17 Suppl 10, 2006. DOI: 10.1093/annonc/mdl274. PMID: 17018739. 
  4. a b c d e f g h i j k X. Zhao, C. Yue. Gastrointestinal stromal tumor. „J Gastrointest Oncol”. 3 (3), s. 189–208, 2012. DOI: 10.3978/j.issn.2078-6891.2012.031. PMID: 22943011. 
  5. a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa A. Rammohan, J. Sathyanesan, K. Rajendran, A. Pitchaimuthu i inni. A gist of gastrointestinal stromal tumors: A review. „World J Gastrointest Oncol”. 5 (6), s. 102–112, 2013. DOI: 10.4251/wjgo.v5.i6.102. PMID: 23847717. 
  6. a b c d e f g h i j k l m von Mehren i in. 2016 ↓, s. 77.
  7. a b c d e f g h i j k l m von Mehren i in. 2016 ↓, s. 79.
  8. a b c d e f g h i j k von Mehren i in. 2016 ↓, s. 80.
  9. a b c d e K. Søreide, O.M. Sandvik, J.A. Søreide, V. Giljaca i inni. Global epidemiology of gastrointestinal stromal tumours (GIST): A systematic review of population-based cohort studies. „Cancer Epidemiol”. 40, s. 39–46, 2016. DOI: 10.1016/j.canep.2015.10.031. PMID: 26618334. 
  10. a b c d e f g h i j k l m n o H. Cichoz-Lach, B. Kasztelan-Szczerbińska, M. Słomka. Gastrointestinal stromal tumors: epidemiology, clinical picture, diagnosis, prognosis and treatment. „Pol Arch Med Wewn”. 118 (4), s. 216–221, Apr 2008. PMID: 18575421. [zarchiwizowane z adresu]. 
  11. a b c d e f g h i j k Goldblum, Weiss i Folpe 2013 ↓, s. 569.
  12. a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t N. Iorio, R.A. Sawaya, F.K. Friedenberg. Review article: the biology, diagnosis and management of gastrointestinal stromal tumours. „Aliment Pharmacol Ther”. 39 (12), s. 1376–1386, 2014. DOI: 10.1111/apt.12761. PMID: 24749828. 
  13. a b c d e f g G.D. Demetri, M. von Mehren, C.R. Antonescu, R.P. DeMatteo i inni. NCCN Task Force report: update on the management of patients with gastrointestinal stromal tumors. „J Natl Compr Canc Netw”. 8 Suppl 2, 2010. PMID: 20457867. 
  14. A. Agaimy, P.H. Wünsch, F. Hofstaedter, H. Blaszyk i inni. Minute gastric sclerosing stromal tumors (GIST tumorlets) are common in adults and frequently show c-KIT mutations. „Am J Surg Pathol”. 31 (1), s. 113–120, 2007. DOI: 10.1097/01.pas.0000213307.05811.f0. PMID: 17197927. 
  15. a b c d e f g H. Joensuu. Adjuvant treatment of GIST: patient selection and treatment strategies. „Nat Rev Clin Oncol”. 9 (6), s. 351–318, 2012. DOI: 10.1038/nrclinonc.2012.74. PMID: 22525709. 
  16. M. A. Sorour, M. I. Kassem, Ael-H. Ghazal, MT. El-Riwini i inni. Gastrointestinal stromal tumors (GIST) related emergencies. „Int J Surg”. 12 (4), s. 269-280, 2014. DOI: 10.1016/j.ijsu.2014.02.004. PMID: 24530605. 
  17. a b R.P. DeMatteo, J.J. Lewis, D. Leung, S.S. Mudan i inni. Two hundred gastrointestinal stromal tumors: recurrence patterns and prognostic factors for survival. „Ann Surg”. 231 (1), s. 51–58, 2000. PMID: 10636102. 
  18. G.A. Escobar, W.A. Robinson, T.L. Nydam, D.C. Heiple i inni. Severe paraneoplastic hypoglycemia in a patient with a gastrointestinal stromal tumor with an exon 9 mutation: a case report. „BMC Cancer”. 7, s. 13, 2007. DOI: 10.1186/1471-2407-7-13. PMID: 17229322. 
  19. a b c O.S. Din, P.J. Woll. Treatment of gastrointestinal stromal tumor: focus on imatinib mesylate. „Ther Clin Risk Manag”. 4 (1), s. 149–162, 2008. PMID: 18728705. 
  20. M. Miettinen, L.H. Sobin, J. Lasota. Gastrointestinal stromal tumors of the stomach: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic study of 1765 cases with long-term follow-up. „Am J Surg Pathol”. 29 (1), s. 52–68, 2005. PMID: 15613856. 
  21. a b c d Goldblum, Weiss i Folpe 2013 ↓, s. 570.
  22. a b c d e f Katarzyna Guzińska-Ustymowicz, Anna Nasierowska-Guttmejer. Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego. „Pol J Pathol”, 2013. 
  23. a b c d e Goldblum, Weiss i Folpe 2013 ↓, s. 571.
  24. G. Sommer, V. Agosti, I. Ehlers, F. Rossi i inni. Gastrointestinal stromal tumors in a mouse model by targeted mutation of the Kit receptor tyrosine kinase. „Proc Natl Acad Sci U S A”. 100 (11), s. 6706–6711, 2003. DOI: 10.1073/pnas.1037763100. PMID: 12754375. 
  25. B.P. Rubin, C.R. Antonescu, J.P. Scott-Browne, M.L. Comstock i inni. A knock-in mouse model of gastrointestinal stromal tumor harboring kit K641E. „Cancer Res”. 65 (15), s. 6631-6639, 2005. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-05-0891. PMID: 16061643. 
  26. a b c d e f g h i j k l m n o p q C.L. Corless, C.M. Barnett, M.C. Heinrich. Gastrointestinal stromal tumours: origin and molecular oncology. „Nat Rev Cancer”. 11 (12), s. 865–878, Nov 2011. DOI: 10.1038/nrc3143. PMID: 22089421. 
  27. a b c d J. Lasota, M. Miettinen. KIT and PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumors (GISTs). „Semin Diagn Pathol”. 23 (2), s. 91–102, 2006. PMID: 17193822. 
  28. a b c J. Yang, X. Du, A.J. Lazar, R. Pollock i inni. Genetic aberrations of gastrointestinal stromal tumors. „Cancer”. 113 (7), s. 1532–1543, 2008. DOI: 10.1002/cncr.23778. PMID: 18671247. 
  29. a b A. Maleddu, M.A. Pantaleo, M. Nannini, G. Biasco. The role of mutational analysis of KIT and PDGFRA in gastrointestinal stromal tumors in a clinical setting. „J Transl Med”. 9, s. 75, 2011. DOI: 10.1186/1479-5876-9-75. PMID: 21605429. 
  30. a b c d Goldblum, Weiss i Folpe 2013 ↓, s. 576.
  31. a b Goldblum, Weiss i Folpe 2013 ↓, s. 579.
  32. a b c d e f g h i j k Goldblum, Weiss i Folpe 2013 ↓, s. 581.
  33. H.J. Kang, S.W. Nam, H. Kim, H. Rhee i inni. Correlation of KIT and platelet-derived growth factor receptor alpha mutations with gene activation and expression profiles in gastrointestinal stromal tumors. „Oncogene”. 24 (6), s. 1066–1074, 2005. DOI: 10.1038/sj.onc.1208358. PMID: 15690055. 
  34. S. Subramanian, R.B. West, C.L. Corless, W. Ou i inni. Gastrointestinal stromal tumors (GISTs) with KIT and PDGFRA mutations have distinct gene expression profiles. „Oncogene”. 23 (47), s. 7780–7790, 2004. DOI: 10.1038/sj.onc.1208056. PMID: 15326474. 
  35. a b Goldblum, Weiss i Folpe 2013 ↓, s. 582.
  36. a b c Y.M. Wang, M.L. Gu, F. Ji. Succinate dehydrogenase-deficient gastrointestinal stromal tumors. „World J Gastroenterol”. 21 (8), s. 2303–2314, 2015. DOI: 10.3748/wjg.v21.i8.2303. PMID: 25741136. 
  37. T. Fukasawa, J.M. Chong, S. Sakurai, N. Koshiishi i inni. Allelic loss of 14q and 22q, NF2 mutation, and genetic instability occur independently of c-kit mutation in gastrointestinal stromal tumor. „Jpn J Cancer Res”. 91 (12), s. 1241–1249, 2000. PMID: 11123422. 
  38. M.C. Heinrich, B.P. Rubin, B.J. Longley, J.A. Fletcher. Biology and genetic aspects of gastrointestinal stromal tumors: KIT activation and cytogenetic alterations. „Hum Pathol”. 33 (5), s. 484–495, 2002. PMID: 12094373. 
  39. F. Bergmann, B. Gunawan, B. Hermanns, J. Höer i inni. Cytogenetic and morphologic characteristics of gastrointestinal stromal tumors. Recurrent rearrangement of chromosome 1 and losses of chromosomes 14 and 22 as common anomalies. „Verh Dtsch Ges Pathol”. 82, s. 275–278, 1998. PMID: 10095446. 
  40. a b R. Assämäki, M. Sarlomo-Rikala, J.A. Lopez-Guerrero, J. Lasota i inni. Array comparative genomic hybridization analysis of chromosomal imbalances and their target genes in gastrointestinal stromal tumors. „Genes Chromosomes Cancer”. 46 (6), s. 564–576, 2007. DOI: 10.1002/gcc.20439. PMID: 17330260. 
  41. a b c d e f g h U.I. Chaudhry, R.P. DeMatteo. Management of resectable gastrointestinal stromal tumor. „Hematol Oncol Clin North Am”. 23 (1), 2009. DOI: 10.1016/j.hoc.2009.01.001. PMID: 19248972. 
  42. von Mehren i in. 2016 ↓, s. 78.
  43. Krzakowski i in. 2015 ↓, s. 896.
  44. a b c A. Werewka-Maczuga, T. Osiński, R. Chrzan, M. Buczek i inni. Characteristics of computed tomography imaging of gastrointestinal stromal tumor (GIST) and related diagnostic problems. „Pol J Radiol”. 76 (3), s. 38–48, 2011. PMID: 22802840. 
  45. a b Y. Zhao, L. Qian, P. Li, S. Zhang. The diagnostic value of endoscopic ultrasonography and contrast-enhanced harmonic endoscopic ultrasonography in gastrointestinal stromal tumors. „Endosc Ultrasound”. 5 (2). s. 111–117. DOI: 10.4103/2303-9027.180475. PMID: 27080610. 
  46. K. Akahoshi, M. Oya. Gastrointestinal stromal tumor of the stomach: How to manage?. „World J Gastrointest Endosc”. 2 (8), s. 271–277, 2010. DOI: 10.4253/wjge.v2.i8.271. PMID: 21160626. 
  47. Krzakowski i in. 2015 ↓, s. 895.
  48. P.S. Sepe, B. Moparty, M.B. Pitman, J.R. Saltzman i inni. EUS-guided FNA for the diagnosis of GI stromal cell tumors: sensitivity and cytologic yield. „Gastrointest Endosc”. 70 (2), s. 254–261, 2009. DOI: 10.1016/j.gie.2008.11.038. PMID: 19482280. 
  49. a b Goldblum, Weiss i Folpe 2013 ↓, s. 578.
  50. M. Sarlomo-Rikala, A.J. Kovatich, A. Barusevicius, M. Miettinen. CD117: a sensitive marker for gastrointestinal stromal tumors that is more specific than CD34. „Mod Pathol”. 11 (8), s. 728–734, 1998. PMID: 9720500. 
  51. L.G. Kindblom, H.E. Remotti, F. Aldenborg, J.M. Meis-Kindblom. Gastrointestinal pacemaker cell tumor (GIPACT): gastrointestinal stromal tumors show phenotypic characteristics of the interstitial cells of Cajal. „Am J Pathol”. 152 (5), s. 1259–1269, 1998. PMID: 9588894. 
  52. M.J. Ríos-Moreno, S. Jaramillo, S. Pereira Gallardo, A. Vallejo i inni. Gastrointestinal stromal tumors (GISTs): CD117, DOG-1 and PKCθ expression. Is there any advantage in using several markers?. „Pathol Res Pract”. 208 (2), s. 74–81, 2012. DOI: 10.1016/j.prp.2011.11.006. PMID: 22197035. 
  53. I. Espinosa, C.H. Lee, M.K. Kim, B.T. Rouse i inni. A novel monoclonal antibody against DOG1 is a sensitive and specific marker for gastrointestinal stromal tumors. „Am J Surg Pathol”. 32 (2), s. 210–218, 2008. DOI: 10.1097/PAS.0b013e3181238cec. PMID: 18223323. 
  54. M. Miettinen, Z.F. Wang, J. Lasota. DOG1 antibody in the differential diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: a study of 1840 cases. „Am J Surg Pathol”. 33 (9), s. 1401–1408, 2009. DOI: 10.1097/PAS.0b013e3181a90e1a. PMID: 19606013. 
  55. B. Liegl, J.L. Hornick, C.L. Corless, C.D. Fletcher. Monoclonal antibody DOG1.1 shows higher sensitivity than KIT in the diagnosis of gastrointestinal stromal tumors, including unusual subtypes. „Am J Surg Pathol”. 33 (3), s. 437–446, 2009. DOI: 10.1097/PAS.0b013e318186b158. PMID: 19011564. 
  56. a b Goldblum, Weiss i Folpe 2013 ↓, s. 577.
  57. a b c d Goldblum, Weiss i Folpe 2013 ↓, s. 585.
  58. a b Piotr Rutkowski, Jan Kulig, Maciej Krzakowski, Czesław Osuch i inni. Zasady postępowania diagnostyczno-terapeutycznego u chorych na nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (GIST). „Nowotwory”, 2011. 
  59. a b Goldblum, Weiss i Folpe 2013 ↓, s. 586.
  60. M. Miettinen, J. Lasota. Histopathology of gastrointestinal stromal tumor. „J Surg Oncol”. 104 (8), s. 865–873, 2011. DOI: 10.1002/jso.21945. PMID: 22069171. 
  61. a b c von Mehren i in. 2016 ↓, s. 50.
  62. a b c Krzakowski i in. 2015 ↓, s. 899.
  63. a b c d e von Mehren i in. 2016 ↓, s. 82.
  64. a b c d von Mehren i in. 2016 ↓, s. 87.
  65. a b c d e f g h i j k l m T. Nishida, J.Y. Blay, S. Hirota, Y. Kitagawa i inni. The standard diagnosis, treatment, and follow-up of gastrointestinal stromal tumors based on guidelines. „Gastric Cancer”. 19 (1), s. 3–14, 2016. DOI: 10.1007/s10120-015-0526-8. PMID: 26276366. 
  66. a b c d Krzakowski i in. 2015 ↓, s. 901.
  67. A.W. Beham, I.M. Schaefer, P. Schüler, S. Cameron i inni. Gastrointestinal stromal tumors. „Int J Colorectal Dis”. 27 (6), s. 689–700, 2012. DOI: 10.1007/s00384-011-1353-y. PMID: 22124674. 
  68. a b Rutkowski i Nowecki 2009 ↓, s. 188.
  69. a b c M. Everett, H. Gutman. Surgical management of gastrointestinal stromal tumors: analysis of outcome with respect to surgical margins and technique. „J Surg Oncol”. 98 (8), s. 588–593, 2008. DOI: 10.1002/jso.21030. PMID: 19072850. 
  70. a b c d Krzakowski i in. 2015 ↓, s. 898.
  71. Rutkowski 2015 ↓, s. 143.
  72. a b c d P. Reichardt, H. Joensuu, J.Y. Blay. New fronts in the adjuvant treatment of GIST. „Cancer Chemother Pharmacol”. 72 (4), s. 715–723, 2013. DOI: 10.1007/s00280-013-2248-0. PMID: 23934322. 
  73. X. Zhi, B. Jiang, J. Yu, O.D. Røe i inni. Prognostic role of microscopically positive margins for primary gastrointestinal stromal tumors: a systematic review and meta-analysis. „Sci Rep”. 6, s. 21541, 2016. DOI: 10.1038/srep21541. PMID: 26891953. 
  74. A.M. Gouveia, A.P. Pimenta, A.F. Capelinha, D. de la Cruz i inni. Surgical margin status and prognosis of gastrointestinal stromal tumor. „World J Surg”. 32 (11), s. 2375–2382, 2008. DOI: 10.1007/s00268-008-9704-8. PMID: 18685890. 
  75. M.D. McCarter, C.R. Antonescu, K.V. Ballman, R.G. Maki i inni. Microscopically positive margins for primary gastrointestinal stromal tumors: analysis of risk factors and tumor recurrence. „J Am Coll Surg”. 215 (1), s. 53-59; discussion 59-60, 2012. DOI: 10.1016/j.jamcollsurg.2012.05.008. PMID: 22726733. 
  76. K. Chen, Y.C. Zhou, Y.P. Mou, X.W. Xu i inni. Systematic review and meta-analysis of safety and efficacy of laparoscopic resection for gastrointestinal stromal tumors of the stomach. „Surg Endosc”. 29 (2), s. 355–367, 2015. DOI: 10.1007/s00464-014-3676-6. PMID: 25005014. 
  77. von Mehren i in. 2016 ↓, s. 17.
  78. a b c d e f A. Jakhetiya, P.K. Garg, G. Prakash, J. Sharma i inni. Targeted therapy of gastrointestinal stromal tumours. „World J Gastrointest Surg”. 8 (5), s. 345–352, 2016. DOI: 10.4240/wjgs.v8.i5.345. PMID: 27231512. 
  79. B.K. Bednarski, D.M. Araujo, M. Yi, K.E. Torres i inni. Analysis of prognostic factors impacting oncologic outcomes after neoadjuvant tyrosine kinase inhibitor therapy for gastrointestinal stromal tumors. „Ann Surg Oncol”. 21 (8), s. 2499–2505, 2014. DOI: 10.1245/s10434-014-3632-7. PMID: 24639192. 
  80. a b c von Mehren i in. 2016 ↓, s. 81.
  81. M. Fiore, E. Palassini, E. Fumagalli, S. Pilotti i inni. Preoperative imatinib mesylate for unresectable or locally advanced primary gastrointestinal stromal tumors (GIST). „Eur J Surg Oncol”. 35 (7), s. 739–745, 2009. DOI: 10.1016/j.ejso.2008.11.005. PMID: 19110398. 
  82. J.C. McAuliffe, K.K. Hunt, A.J. Lazar, H. Choi i inni. A randomized, phase II study of preoperative plus postoperative imatinib in GIST: evidence of rapid radiographic response and temporal induction of tumor cell apoptosis. „Ann Surg Oncol”. 16 (4), s. 910–919, 2009. DOI: 10.1245/s10434-008-0177-7. PMID: 18953611. 
  83. A. Blesius, P.A. Cassier, F. Bertucci, J. Fayette i inni. Neoadjuvant imatinib in patients with locally advanced non metastatic GIST in the prospective BFR14 trial. „BMC Cancer”. 11, s. 72, 2011. DOI: 10.1186/1471-2407-11-72. PMID: 21324142. 
  84. B.L. Eisenberg, I. Judson. Surgery and imatinib in the management of GIST: emerging approaches to adjuvant and neoadjuvant therapy. „Ann Surg Oncol”. 11 (5), s. 465–475, 2004. DOI: 10.1245/ASO.2004.09.011. PMID: 15123459. 
  85. a b c d e f g von Mehren i in. 2016 ↓, s. 88.
  86. C.L. Corless, K.V. Ballman, C.R. Antonescu, V. Kolesnikova i inni. Pathologic and molecular features correlate with long-term outcome after adjuvant therapy of resected primary GI stromal tumor: the ACOSOG Z9001 trial. „J Clin Oncol”. 32 (15), s. 1563–1570, 2014. DOI: 10.1200/JCO.2013.51.2046. PMID: 24638003. 
  87. R.P. Dematteo, K.V. Ballman, C.R. Antonescu, R.G. Maki i inni. Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised, primary gastrointestinal stromal tumour: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. „Lancet”. 373 (9669), s. 1097–1104, 2009. DOI: 10.1016/S0140-6736(09)60500-6. PMID: 19303137. 
  88. H. Joensuu, M. Eriksson, K. Sundby Hall, J.T. Hartmann i inni. One vs three years of adjuvant imatinib for operable gastrointestinal stromal tumor: a randomized trial. „JAMA”. 307 (12), s. 1265–1272, 2012. DOI: 10.1001/jama.2012.347. PMID: 22453568. 
  89. T. Nishida, T. Doi, Y. Naito. Tyrosine kinase inhibitors in the treatment of unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors. „Expert Opin Pharmacother”. 15 (14), s. 1979–1789, 2014. DOI: 10.1517/14656566.2014.937707. PMID: 24990162. 
  90. G.D. Demetri, M. von Mehren, C.D. Blanke, . AD. Van den Abbeele i inni. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. „N Engl J Med”. 347 (7), s. 472–480, 2002. DOI: 10.1056/NEJMoa020461. PMID: 12181401. 
  91. C.D. Blanke, G.D. Demetri, M. von Mehren, M.C. Heinrich i inni. Long-term results from a randomized phase II trial of standard- versus higher-dose imatinib mesylate for patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing KIT. „J Clin Oncol”. 26 (4), s. 620–625, 2008. DOI: 10.1200/JCO.2007.13.4403. PMID: 18235121. 
  92. M. von Mehren, M.C. Heinrich, H. Joensuu, C.D. Blanke i inni. Follow-up results after 9 years (yrs) of the ongoing, phase II B2222 trial of imatinib mesylate (IM) in patients (pts) with metastatic or unresectable KIT+ gastrointestinal stromal tumors (GIST). , 2011. [zarchiwizowane z adresu]. 
  93. J. Verweij, P.G. Casali, J. Zalcberg, A. LeCesne i inni. Progression-free survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatinib: randomised trial. „Lancet”. 364. s. 1127–1134. DOI: 10.1016/S0140-6736(04)17098-0. PMID: 15451219. 
  94. a b c J.R. Zalcberg, J. Verweij, P.G. Casali, A. Le Cesne i inni. Outcome of patients with advanced gastro-intestinal stromal tumours crossing over to a daily imatinib dose of 800 mg after progression on 400 mg. „Eur J Cancer”. 41 (12), s. 1751–1757, 2005. DOI: 10.1016/j.ejca.2005.04.034. PMID: 16098458. 
  95. a b C.D. Blanke, C. Rankin, G.D. Demetri, C.W. Ryan i inni. Phase III randomized, intergroup trial assessing imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase: S0033. „J Clin Oncol”. 26 (4), s. 626–632, 2008. DOI: 10.1200/JCO.2007.13.4452. PMID: 18235122. 
  96. von Mehren i in. 2016 ↓, s. 80–81.
  97. a b Comparison of two doses of imatinib for the treatment of unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors: a meta-analysis of 1,640 patients. „J Clin Oncol”. 28 (7), s. 1247–1253, 2010. DOI: 10.1200/JCO.2009.24.2099. PMID: 20124181. 
  98. a b M. Debiec-Rychter, R. Sciot, A. Le Cesne, M. Schlemmer i inni. KIT mutations and dose selection for imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours. „Eur J Cancer”. 42 (8), s. 1093–1103, 2006. DOI: 10.1016/j.ejca.2006.01.030. PMID: 16624552. 
  99. M.C. Heinrich, C.L. Corless, G.D. Demetri, C.D. Blanke i inni. Kinase mutations and imatinib response in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor. „J Clin Oncol”. 21 (23), s. 4342–4349, 2003. DOI: 10.1200/JCO.2003.04.190. PMID: 14645423. 
  100. M. Debiec-Rychter, H. Dumez, I. Judson, B. Wasag i inni. Use of c-KIT/PDGFRA mutational analysis to predict the clinical response to imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours entered on phase I and II studies of the EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group. „Eur J Cancer”. 40 (5), s. 689–695, 2004. DOI: 10.1016/j.ejca.2003.11.025. PMID: 15010069. 
  101. C.L. Corless, A. Schroeder, D. Griffith, A. Town i inni. PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumors: frequency, spectrum and in vitro sensitivity to imatinib. „J Clin Oncol”. 23 (23), s. 5357–5364, 2005. DOI: 10.1200/JCO.2005.14.068. PMID: 15928335. 
  102. von Mehren i in. 2016 ↓, s. 23.
  103. a b c d von Mehren i in. 2016 ↓, s. 83.
  104. G.D. Demetri, A.T. van Oosterom, C.R. Garrett, M.E. Blackstein i inni. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial. „Lancet”. 368 (9544), s. 1329–1338, 2006. DOI: 10.1016/S0140-6736(06)69446-4. PMID: 17046465. 
  105. P. Reichardt, Y.K. Kang, P. Rutkowski, J. Schuette i inni. Clinical outcomes of patients with advanced gastrointestinal stromal tumors: safety and efficacy in a worldwide treatment-use trial of sunitinib. „Cancer”. 121 (9), s. 1405–1413, 2015. DOI: 10.1002/cncr.29220. PMID: 25641662. 
  106. S. George, J.Y. Blay, P.G. Casali, A. Le Cesne i inni. Clinical evaluation of continuous daily dosing of sunitinib malate in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after imatinib failure. „Eur J Cancer”. 45 (11), s. 1959–1968, 2009. DOI: 10.1016/j.ejca.2009.02.011. PMID: 19282169. 
  107. M.C. Heinrich, R.G. Maki, C.L. Corless, C.R. Antonescu i inni. Primary and secondary kinase genotypes correlate with the biological and clinical activity of sunitinib in imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor. „J Clin Oncol”. 26 (33), s. 5352–5359, 2008. DOI: 10.1200/JCO.2007.15.7461. PMID: 18955458. 
  108. a b c d von Mehren i in. 2016 ↓, s. 89.
  109. G.D. Demetri, P. Reichardt, Y.K. Kang, J.Y. Blay i inni. Efficacy and safety of regorafenib for advanced gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib (GRID): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. „Lancet”. 381 (9863), s. 295–302, 2013. DOI: 10.1016/S0140-6736(12)61857-1. PMID: 23177515. 
  110. Y.K. Kang, M.H. Ryu, C. Yoo, B.Y. Ryoo i inni. Resumption of imatinib to control metastatic or unresectable gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib (RIGHT): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. „Lancet Oncol”. 14 (12), s. 1175–1182, 2013. DOI: 10.1016/S1470-2045(13)70453-4. PMID: 24140183. 
  111. P. Reichardt, J.Y. Blay, H. Gelderblom, M. Schlemmer i inni. Phase III study of nilotinib versus best supportive care with or without a TKI in patients with gastrointestinal stromal tumors resistant to or intolerant of imatinib and sunitinib. „Ann Oncol”. 23 (7), s. 1680–1687, 2012. DOI: 10.1093/annonc/mdr598. PMID: 22357255. 
  112. U. Kefeli, M. Benekli, A. Sevinc, R. Yildiz i inni. Efficacy of sorafenib in patients with gastrointestinal stromal tumors in the third- or fourth-line treatment: A retrospective multicenter experience. „Oncol Lett”. 6 (2), s. 605–611, 2013. DOI: 10.3892/ol.2013.1408. PMID: 24137379. 
  113. S.H. Park, M.H. Ryu, B.Y. Ryoo, S.A. Im i inni. Sorafenib in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumors who failed two or more prior tyrosine kinase inhibitors: a phase II study of Korean gastrointestinal stromal tumors study group. „Invest New Drugs”. 30 (6), s. 2377–2383, 2012. DOI: 10.1007/s10637-012-9795-9. PMID: 22270258. 
  114. J. Maurel, A.S. Martins, A. Poveda, J.A. López-Guerrero i inni. Imatinib plus low-dose doxorubicin in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors refractory to high-dose imatinib: a phase I-II study by the Spanish Group for Research on Sarcomas. „Cancer”. 116 (15), s. 3692–3701, 2010. DOI: 10.1002/cncr.25111. PMID: 20564079. 
  115. a b c Z.M. Bamboat, R.P. DeMatteo. Metastasectomy for gastrointestinal stromal tumors. „J Surg Oncol”. 109 (1), s. 23–27, 2014. DOI: 10.1002/jso.23451. PMID: 24155153. 
  116. Krzakowski i in. 2015 ↓, s. 903.
  117. S.J. Sym, M.H. Ryu, J.L. Lee, H.M. Chang i inni. Surgical intervention following imatinib treatment in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors (GISTs). „J Surg Oncol”. 98 (1), s. 27–33, 2008. DOI: 10.1002/jso.21065. PMID: 18452195. 
  118. C.P. Raut, Q. Wang, J. Manola, J.A. Morgan i inni. Cytoreductive surgery in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor treated with sunitinib malate. „Ann Surg Oncol”. 17 (2), s. 407–415, 2010. DOI: 10.1245/s10434-009-0784-y. PMID: 19898902. 
  119. C.P. Raut, M. Posner, J. Desai, J.A. Morgan i inni. Surgical management of advanced gastrointestinal stromal tumors after treatment with targeted systemic therapy using kinase inhibitors. „J Clin Oncol”. 24 (15), s. 2325–2331, 2006. DOI: 10.1200/JCO.2005.05.3439. PMID: 16710031. 
  120. R.P. Dematteo, M.C. Heinrich, W.M. El-Rifai, G. Demetri. Clinical management of gastrointestinal stromal tumors: before and after STI-571. „Hum Pathol”. 33 (5), s. 466–477, 2002. PMID: 12094371. 
  121. H. Choi, C. Charnsangavej, S.C. Faria, H.A. Macapinlac i inni. Correlation of computed tomography and positron emission tomography in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor treated at a single institution with imatinib mesylate: proposal of new computed tomography response criteria. „J Clin Oncol”. 25 (13), s. 1753–1759, 2007. DOI: 10.1200/JCO.2006.07.3049. PMID: 17470865. 
  122. U. Güller, I. Tarantino, T. Cerny, B.M. Schmied i inni. Population-based SEER trend analysis of overall and cancer-specific survival in 5138 patients with gastrointestinal stromal tumor. „BMC Cancer”. 15, s. 557, 2015. DOI: 10.1186/s12885-015-1554-9. PMID: 26223313. 
  123. M.T. Mazur, H.B. Clark. Gastric stromal tumors. Reappraisal of histogenesis. „Am J Surg Pathol”. 7 (6), s. 507–519, 1983. PMID: 6625048. 
  124. J.D. Huizinga, L. Thuneberg, M. Klüppel, J. Malysz i inni. W/kit gene required for interstitial cells of Cajal and for intestinal pacemaker activity. „Nature”. 373 (6512), s. 347–349, 1995. DOI: 10.1038/373347a0. PMID: 7530333. 
  125. S. Hirota, K. Isozaki, Y. Moriyama, K. Hashimoto i inni. Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors. „Science”. 279 (5350), s. 577–580, 1998. PMID: 9438854. 
  126. H. Joensuu, P.J. Roberts, M. Sarlomo-Rikala, L.C. Andersson i inni. Effect of the tyrosine kinase inhibitor STI571 in a patient with a metastatic gastrointestinal stromal tumor. „N Engl J Med”. 344 (14), s. 1052–1056, 2001. DOI: 10.1056/NEJM200104053441404. PMID: 11287975. 
  127. a b V. Gillespie, K. Baer, J. Farrelly, D. Craft i inni. Canine gastrointestinal stromal tumors: immunohistochemical expression of CD34 and examination of prognostic indicators including proliferation markers Ki67 and AgNOR. „Vet Pathol”. 48 (1), s. 283–291, Jan 2011. DOI: 10.1177/0300985810380397. PMID: 20826846. 
  128. a b Robert Klopfleisch: Veterinary Oncology: A Short Textbook. Springer, 2016, s. 185. ISBN 9783319411248.
  129. a b c d Stephen J. Ettinger, Edward C. Feldman: Textbook of Veterinary Internal Medicine – eBook. Elsevier Health Sciences, 2009, s. 1569–1570. ISBN 9781437702828.
  130. K.N. Russell, S.J. Mehler, K.A. Skorupski, J.L. Baez i inni. Clinical and immunohistochemical differentiation of gastrointestinal stromal tumors from leiomyosarcomas in dogs: 42 cases (1990-2003). „J Am Vet Med Assoc”. 230 (9), s. 1329–1333, 2007. DOI: 10.2460/javma.230.9.1329. PMID: 17472558. 
  131. M. Irie, Y. Takeuchi, Y. Ohtake, H. Suzuki i inni. Imatinib mesylate treatment in a dog with gastrointestinal stromal tumors with a c-kit mutation. „J Vet Med Sci”. 77 (11), s. 1535–1539, 2015. DOI: 10.1292/jvms.15-0096. PMID: 26074249. 
  132. M. Takanosu, S. Amano, Y. Kagawa. Analysis of c-KIT exon 11 mutations in canine gastrointestinal stromal tumours. „Vet J”. 207, s. 118–123, 2016. DOI: 10.1016/j.tvjl.2015.10.051. PMID: 26631948. 

Bibliografia[edytuj | edytuj kod]

  • John R. Goldblum, Sharon W. Weiss, Andrew L. Folpe: Enzinger and Weiss’s Soft Tissue Tumors. Wyd. 6. Elsevier Health Sciences, 2013. ISBN 9780323088343.
  • Margaret von Mehren, R. Lor Randall, Robert S. Benjamin, Sarah Boles i inni. Soft Tissue Sarcoma Version 1.2016. „J Natl Compr Canc Netw”, 2016. 
  • Maciej Krzakowski, Piotr Potemski, Krzysztof Warzocha, Pior Wysocki: Onkologia kliniczna. T. II. Via Medica, 2015. ISBN 978-83-7599-796-5.
  • Murray F. Brennan, Cristina R. Antonescu, Robert G. Maki: Management of Soft Tissue Sarcoma. Springer Science & Business Media, 2012.
  • Jerzy Stachura, Wenancjusz Domagała: Patologia znaczy słowo o chorobie. T. II. Polska Akademia Umiejętności, 2009. ISBN 9788360184028.
  • Piotr Rutkowski: Biblioteka chirurga onkologa. Mięsaki tkanek miękkich. Via Medica, 2015. ISBN 9788375998641.
  • Piotr Rutkowski, Zbigniew Nowecki: Mięsaki tkanek miękkich u dorosłych. Medical Tribune, 2009. ISBN 9788360135693.

Star of life.svg Zapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.