Tozinameran

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
(Przekierowano z BNT162b2)
Przejdź do nawigacji Przejdź do wyszukiwania
Fiolka szczepionki Pfizer – BioNTech COVID-19

Tozinameran (nazwa kodowa BNT162b2, nazwa handlowa Comirnaty) – nowatorska szczepionka przeciw COVID-19 wyprodukowana w technologii szczepionek mRNA, opracowana przez przedsiębiorstwo BioNTech we współpracy z przedsiębiorstwem Pfizer. Zawiera zmodyfikowane cząsteczki mRNA (modRNA), kodujące zmodyfikowaną formę glikoproteiny powierzchniowej wirusa SARS-CoV-2, umieszczone wewnątrz nanocząstek lipidowych[1].

Jest pierwszą szczepionką na COVID-19, która została zatwierdzona do masowego wykorzystania. Szczepionka podawana jest w formie iniekcji domięśniowej i wymaga dwóch dawek podawanych w odstępie trzech tygodni.

Historia[edytuj | edytuj kod]

Badania kliniczne zostały rozpoczęte w kwietniu 2020 roku. Do listopada 2020 roku szczepionka została przetestowana na ponad 43 000 osób[2][3]. Wstępna analiza badania wykazała, że szczepionka może mieć nawet 95% skuteczności w zapobieganiu zakażenia w ciągu siedmiu dni od podania drugiej dawki. Szczepionka została przebadana na tysiącach osób bez poważnych skutków ubocznych i została zatwierdzona do stosowania w Unii Europejskiej przez Europejską Agencję Leków (EMA), w Stanach Zjednoczonych przez Agencję Żywności i Leków (FDA) oraz w Wielkiej Brytanii przez Agencję Regulacyjną Leków i Produktów Opieki Zdrowotnej (MHRA)[4][5][6]. Najczęstszymi skutkami ubocznymi są lekkie bóle i obrzęk w okolicy iniekcji, zmęczenie oraz ból głowy. Poważne efekty uboczne, takie jak reakcje alergiczne, były do tej pory bardzo rzadkie. Nie zostały odnotowane jakiekolwiek długoterminowe powikłania. Jej zdolność do zapobiegania zakażenia u dzieci, kobiet w ciąży oraz osób z niedoborami odporności, jak również czas trwania działania immunologicznego jest aktualnie nieznany[7][8]. Informacje na temat tych szczególnych przypadków, będą stopniowo uzyskiwane wraz z trwaniem badania klinicznego.

W grudniu 2020 roku tozinameran był w trakcie oceny pod kątem dopuszczenia do powszechnego stosowania w nagłych wypadkach, przez kilka światowych organów regulacyjnych ds. leków. Dopuszczenie do stosowania w nagłych wypadkach jest wymagane, ponieważ badania III fazy, prowadzone w sześciu krajach, mają monitorować wyniki pierwotne do sierpnia 2021, a wyniki wtórne do stycznia 2023 roku. Wielka Brytania była pierwszym krajem, który autoryzował szczepionkę na zasadzie użycia w nagłych wypadkach. W kolejnych krajach, takich jak Kanada, Kuwejt, Bahrajn, Arabia Saudyjska, Meksyk, Singapur, została zatwierdzona w ciągu tygodnia[9][10][11][12][13]. Do 16 grudnia 2020 roku, w Wielkiej Brytanii, w ramach narodowego programu szczepiennego zaszczepionych zostało 138,000 osób.

BioNTech jest twórcą szczepionki, natomiast Pfizer zapewnia logistykę, finanse i nadzór nad badaniami klinicznymi oraz jest partnerem produkcyjnym BNT162b2 na całym świecie, z wyjątkiem Chin, gdzie licencja na dystrybucję i produkcję została zakupiona przez Fosun[14]. W listopadzie 2020 roku przedsiębiorstwo Pfizer wskazało, że do końca 2020 roku na świecie może być dostępnych 50 mln dawek i 1,3 mld dawek do połowy 2021 roku[7]. Pfizer ma aktualnie podpisane umowy zakupu szczepionki w wysokości ok. 3 mld USD na dostarczenie licencjonowanej szczepionki w Stanach Zjednoczonych, Unii Europejskiej, Wielkiej Brytanii, Japonii, Kanadzie i Peru. Dystrybucja i przechowywanie BNT162b2 jest globalnym wyzwaniem logistycznym, ponieważ do kilku godzin przed każdym z dwóch wymaganych szczepień, szczepionka mRNA musi być przechowywana w temperaturze od –80 °C do –60 °C[15], mimo to w ulotce szczepionki Comirnaty można znaleźć informację, że dopuszczalne jest przechowywanie szczepionki w temperaturze 2–8 °C przez okres do 5 dni[16], co już jest mniejszym wyzwaniem logistycznym.

Opracowanie i finansowanie[edytuj | edytuj kod]

Szczepionka na chorobę zakaźną nigdy wcześniej nie została wyprodukowana w krótszym czasie niż kilka lat, na początku 2020 roku nie istniała też jak dotąd żadna szczepionka przeciwko chorobie wywołanej przez koronawirus u ludzi[17]. W tym czasie istniał już szereg szczepionek na wywołane koronawirusami choroby zwierzęce, w tym zakaźne zapalenie oskrzeli kur czy infekcje wywoływane przez koronawirusy wśród krów, psów, kotów i świń[18].

Po odkryciu nowej odmiany koronawirusa, w grudniu 2019 roku, rozpoczęto prace nad jego sekwencjonowaniem[19][20]..12 stycznia 2020 roku Chiny przekazały Światowej Organizacji Zdrowia sekwencję genetyczną wirusa SARS-CoV-2, przyczyniając się do przyspieszenia międzynarodowej współpracy nad stworzeniem profilaktycznej szczepionki na COVID-19[21]. W styczniu 2020 roku niemiecka przedsiębiorstwo biotechnologiczne BioNTech rozpoczęło swój program „Lightspeed”, mający na celu opracowanie szczepionki przeciwko COVID-19, na bazie renomowanej technologii mRNA. W laboratorium w Moguncji zostały stworzone różne warianty szczepionki, spośród których wytypowano 20, które przedstawiono ekspertom w Instytucie Paula Ehrlicha w Langen.

Badanie fazy I/II w Niemczech, w którym udział wzięły cztery warianty szczepionki (BNT162a1, BNT162b1, BNT162b2 i BNT162c2), zostało rozpoczęte 23 kwietnia 2020 roku[22]. Uczestniczyło w nim 456 osób, a szczepionka podawana była podawana poszczególnym kohortom w dawkach 1 µg, 10 µg, 20 µg i 30 µg. Wariant 30 µg został wybrany jako kandydat do dalszych badań.

Badanie fazy I/II/III w Stanach Zjednoczonych zostało rozpoczęte 4 maja 2020 roku i składało się z dwóch części[3]. W fazie I udział wzięło 195 osób, testowano dwa warianty szczepionki (BNT162b1 i BNT162b2)[1]. Obie warianty były testowane na grupach osób w wieku 18–55 lat i 65–85 lat, w dwóch dawkach po 10 µg, 20 µg lub 30 µg, podawanych w odstępie 21 dni. BNT162b2 dodatkowo została przetestowana w jednorazowym podaniu w dawce 100 µg. W toku fazy I, jako kandydata do fazy II/III, wytypowano BNT162b2 w dawce 30 µg. W fazie II/III, która rozpoczęła się w lipcu 2020 roku, udział wzięło 43,448 osób, które przyjęły BNT162b2, lub placebo[2]. Rezultaty fazy III, które wskazały na 95% skuteczności BNT162b2, opublikowane zostały w listopadzie 2020 roku.

W marcu 2020 roku BioNTech otrzymało inwestycję w wysokości 135 mln USD od przedsiębiorstwa Fosun, w zamian za 1,58 mln udziałów w BioNTech oraz w przyszłości, prawa do tworzenia i marketingu BNT162b2 w Chinach, Hongkongu, Makau i Tajwanie[23]. We wrześniu 2020 roku, niemiecki rząd przyznał BioNTech 375 mln euro na rozwój programu szczepionki[24]. W tym czasie Pfizer pokrywał część kosztów związanych z jej opracowaniem. BioNTech otrzymało też finansowanie od Komisji Europejskiej oraz Europejskiego Banku Inwestycyjnego, sfinalizowane w czerwcu 2020 roku[25].

Technologia szczepionki[edytuj | edytuj kod]

Technologia szczepionki BioNTech oparta jest na użyciu zmodyfikowanego mRNA (modRNA), które koduje części glikoproteiny, znajdującej się na powierzchni wirusa SARS-CoV-2, co wywołuje odpowiedź immmunologiczną przeciwko białkom wirusa.

BNT162b2 zostało wybrane przez BioNTech, jako najbardziej obiecujące spośród czterech różnych wariantów szczepionki. W trakcie badań klinicznych fazy I BNT162b2 wyróżniło się bezpieczeństwem i mniejszą częstością występowania działań niepożądanych niż pozostałe warianty[1].

Sekwencja[edytuj | edytuj kod]

Sekwencja modRNA tozinameranu ma 4,284 nukleotydy długości i masę około 1388 kDa[potrzebny przypis]. Nie zawiera urydyny, która zastąpiona została 1-metylo-3′-pseudourydyną. Sekwencja składa się z[26]:

Na dzień 3 stycznia 2021 roku, producent nie podał do publicznej wiadomości jednoznacznej struktury nukleotydowej ani chemicznej tozinameranu (składnika czynnego szczepionki Comirnaty) mimo dopuszczenia leku do użytku[27][28], co może utrudniać sprawdzenie jakości produktu w drodze badań jakości przez polskie podmioty kontrolne (np.: Główny Inspektorat Farmaceutyczny). Dostępny jest jedynie ogólny opis tozinameranu[28].

Skład[edytuj | edytuj kod]

Szczepionka zawiera następujące, nieaktywne substancje pomocnicze[26][29][30][31]:

  • ALC-0315 – ((4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexane-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoate)
    ALC-0315 jest składnikiem o budowie lipidu kationowego i jest niezbędny w procesie tworzenia się nanocząstek lipidowych (liposomów). Ma właściwości ułatwiające wniknięcie nanocząsteczki do wnętrza komórek i uwolnienie z niej mRNA do cytozolu komórki.
    W procesie tworzenia szczepionki, do wodnego roztworu mRNA dodaje się etanolowy roztwór mieszaniny lipidów, zawierający elektrostatycznie dodatnie ALC-0315. Dochodzi do interakcji pomiędzy negatywnie naładowanymi cząsteczkami mRNA z dodatnie naładowanymi cząsteczkami ALC-0315, co skutkuje otoczeniem mRNA przez ALC-0315 i w rezultacie uformowanie się nanocząsteczki lipidowej zawierającej w środku mRNA.
  • ALC-0159 – 2-[(polyethylene glycol)-2000]-N,N-ditetradecylacetamide
    ALC-00159 jest lipidem PEG-ylowanym, którego funkcją jest utworzenie powłoki hydrofilowej, która stabilizuje nanocząsteczkę lipidową i zapobiega nieswoistemu wiązaniu się z białkami. Poprawia to stabilność szczepionki i ułatwia jej przechowywanie.
  • DSPC – 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine
    DSCP jest fosfolipidem dodawanym w celu stabilizacji struktury dwuwarstwy lipidowej nanocząsteczki. Lipidy kationowe (ALC-0315) posiadają tendencję do tworzenia struktur niedwuwarstwowych, czemu zapobiega dodanie DSCP.
  • Cholesterol
    Cholesterol poprawia mobilność cząsteczek lipidów w obrębie dwuwarstwy lipidowej, co przyczynia się do stabilizacji struktury nanocząsteczki lipidowej.
  • Wodorofosforan sodu
  • Diwodorofosforan potasu
  • Chlorek potasu
  • Chlorek sodu
  • Sacharoza
  • Woda do iniekcji

Tuż przed podaniem, szczepionkę ogrzewa się do temperatury pokojowej i rozcieńcza w roztworze soli fizjologicznej[26][32].

Proces produkcyjny[edytuj | edytuj kod]

Pfizer produkuje szczepionkę we własnych ośrodkach w trzyfazowym procesie[33].

W pierwszej fazie odbywającej się w laboratorium w Saint Louis, przeprowadza się klonowanie plazmidów DNA kodujących glikoproteinę powierzchniową, poprzez wstrzyknięcie ich do bakterii Escherichia coli. Po czterech dniach wzrostu bakterie są zabijane i rozbijane, a zawartość ich komórek jest oczyszczana przez półtora tygodnia, aby uzyskać pożądane DNA. Następnie DNA jest przechowywane we fiolkach i zamrażane do transportu. Bezpieczne i szybkie przewiezienie DNA na tym etapie jest tak ważne, że Pfizer używa do transportu firmowego odrzutowca i helikopteru[33].

Druga faza przeprowadzana jest w fabrykach w Andover, Massachusetts i w Niemczech. DNA jest używane jako matryca do budowy pożądanego mRNA. Kiedy mRNA jest już wytworzone i oczyszczone, zostaje zamrożone w plastikowych torbach. Jedna torba mieści od 5 do 10 milionów dawek szczepionki. Torby są następnie transportowane ciężarówkami do następnej fabryki[33].

Trzecia faza przeprowadzana jest w Kalamazoo w Michigan i w Puurs, w Belgii. W tej fazie odbywa się łączenie mRNA z lipidami, wypełnianie fiolek, pakowanie fiolek i mrożenie ich. Dostawcą niezbędnych lipidów jest Avanti Polar Lipids, spółka zależna Croda International. Etapem najbardziej ograniczającym cały proces produkcyjny jest łączenie mRNA z lipidami[33].

Przypisy[edytuj | edytuj kod]

  1. a b c Edward E. Walsh i inni, Safety and Immunogenicity of Two RNA-Based Covid-19 Vaccine Candidates, „The New England Journal of Medicine”, 383 (25), 2020, s. 2439-2450, DOI10.1056/NEJMoa2027906, PMID33053279, PMCIDPMC7583697 [dostęp 2020-12-22] (ang.).c?
  2. a b Fernando P. Polack i inni, Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine, „The New England Journal of Medicine”, 0 (0), 2020, DOI10.1056/NEJMoa2034577, ISSN 0028-4793, PMID33301246, PMCIDPMC7745181 [dostęp 2020-12-22].c?
  3. a b Study to Describe the Safety, Tolerability, Immunogenicity, and Efficacy of RNA Vaccine Candidates Against COVID-19 in Healthy Individuals – Full Text View – ClinicalTrials.gov, clinicaltrials.gov [dostęp 2020-12-22] (ang.).
  4. Office of the Commissioner, FDA Takes Additional Action in Fight Against COVID-19 By Issuing Emergency Use Authorization for Second COVID-19 Vaccine, FDA, 21 grudnia 2020 [dostęp 2020-12-22] (ang.).
  5. EMA recommends first COVID-19 vaccine for authorisation in the EU | European Medicines Agency, ema.europa.eu [dostęp 2020-12-23] (ang.).
  6. Coronavirus (COVID-19) vaccine, nhs.uk, 26 listopada 2020 [dostęp 2020-12-22] (ang.).
  7. a b Covid-19 vaccine from Pfizer and BioNTech is strongly effective, data show, STAT, 9 listopada 2020 [dostęp 2020-12-22] (ang.).
  8. Despite promise, many questions remain about Pfizer’s Covid-19 vaccine, NBC News [dostęp 2020-12-22] (ang.).
  9. Drug Details, covid-vaccine.canada.ca [dostęp 2020-12-22].
  10. Bahrain becomes second country to approve Pfizer COVID-19 vaccine, www.aljazeera.com [dostęp 2020-12-22] (ang.).
  11. Coronavirus: Saudi Arabia approves Pfizer-BioNTech COVID-19 vaccine for use, Al Arabiya English, 10 grudnia 2020 [dostęp 2020-12-22] (ang.).
  12. Reuters Staff, Mexico approves emergency use of Pfizer’s COVID-19 vaccine, „Reuters”, 12 grudnia 2020 [dostęp 2020-12-22] (ang.).
  13. hermesauto, First shipments of Pfizer-BioNTech vaccine in Singapore by end-Dec; enough vaccines for all by Q3 2021, The Straits Times, 14 grudnia 2020 [dostęp 2020-12-22] (ang.).
  14. Reuters Staff, BioNTech in China alliance with Fosun over coronavirus vaccine candidate, „Reuters”, 16 marca 2020 [dostęp 2020-12-22] (ang.).
  15. Deep-Freeze Hurdle Makes Pfizer’s Vaccine One for the Rich, „Bloomberg.com”, 10 listopada 2020 [dostęp 2020-12-22] (ang.).
  16. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/comirnaty-epar-product-information_pl.pdf
  17. Bill Gates, What you need to know about the COVID-19 vaccine, gatesnotes.com, 30 kwietnia 2020 [dostęp 2021-01-12].
  18. Dave Cavanagh, Severe acute respiratory syndrome vaccine development: experiences of vaccination against avian infectious bronchitis coronavirus, „Avian Pathology”, 32 (6), 2010, s. 567–582, DOI10.1080/03079450310001621198, ISSN 0307-9457, PMID14676007, PMCIDPMC7154303 [dostęp 2021-01-12] (ang.).
  19. Archived: WHO Timeline – COVID-19, www.who.int [dostęp 2020-12-22] (ang.).
  20. Tung Thanh Le i inni, The COVID-19 vaccine development landscape, „Nature Reviews Drug Discovery”, 19 (5), 2020, s. 305–306, DOI10.1038/d41573-020-00073-5 [dostęp 2020-12-22] (ang.).
  21. Novel Coronavirus – China, WHO, 12 stycznia 2020 [dostęp 2021-01-12] (ang.).
  22. BioNTech RNA Pharmaceuticals GmbH, A Multi-site, Phase I/II, 2-Part, Dose-Escalation Trial Investigating the Safety and Immunogenicity of Four Prophylactic SARS-CoV-2 RNA Vaccines Against COVID-2019 Using Different Dosing Regimens in Healthy Adults, 10 września 2020 [dostęp 2020-12-21].
  23. Reuters Staff, BioNTech in China alliance with Fosun over coronavirus vaccine candidate, „Reuters”, 16 marca 2020 [dostęp 2020-12-22] (ang.).
  24. BioNTech Gets $445 Million in German Funding for Vaccine, „Bloomberg.com”, 15 września 2020 [dostęp 2020-12-22] (ang.).
  25. Investment Plan for Europe: European Investment Bank to provide BioNTech with up to €100 million in debt financing for COVID-19 vaccine development and manufacturing, European Investment Bank [dostęp 2020-12-22] (ang.).
  26. a b c https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/944544/COVID-19_mRNA_Vaccine_BNT162b2__UKPAR___PFIZER_BIONTECH__15Dec2020.pdf
  27. SID 434370509 – PubChem, ncbi.nlm.nih.gov [dostęp 2021-01-05] (ang.).
  28. a b https://www.who.int/docs/default-source/international-nonproprietary-names-(inn)/pl124-covid.pdf?sfvrsn=7fa357f8_9&download=true
  29. Information for Healthcare Professionals on Pfizer/BioNTech COVID-19 vaccine, GOV.UK [dostęp 2020-12-24] (ang.).
  30. Information for UK recipients on Pfizer/BioNTech COVID-19 vaccine, GOV.UK [dostęp 2020-12-24] (ang.).
  31. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/comirnaty-epar-product-information_en.pdf
  32. Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine Fact Sheet for Healthcare Providers Administering Vaccine, The U.S. Food and Drug Administration (ang.).
  33. a b c d Carolyn Y. Johnson, A vial, a vaccine and hopes for slowing a pandemic — how a shot comes to be, „Washington Post”, ISSN 0190-8286 [dostęp 2020-12-24] (ang.).