Defoe rozpoczął swą karierę w szkółce piłkarskiej Charlton Athletic, skąd w 1999 przeszedł do West Ham United. Sezon 2000/01 spędził na wypożyczeniu w Bournemouth, w którego barwach zdobywał bramki w 10 spotkaniach z rzędu, co do dziś stanowi najlepszy wynik w angielskiej zawodowej piłce nożnej. W 2004 został piłkarzem Tottenhamu Hotspur, który zapłacił za niego 7 milionów funtów[2]. Pod koniec stycznia 2008 trener Harry Redknapp sprowadził go do Portsmouth[3]. Gdy zimą 2009 Redknapp został trenerem Tottenhamu, ściągnął do zespołu również Defoe[4]. W barwach klubu zadebiutował powtórnie 11 stycznia 2009 w przegranym spotkaniu z Wigan Athletic[5]. 22 listopada 2009 wyrównał rekord Shearera oraz Cole'a w strzeleniu 5 bramek w meczu Premier League. Defoe zdobył taką liczbę goli w wygranym 9:1 meczu z Wigan Athletic[6][7][8].
10 stycznia 2014 ogłoszono, że będzie zawodnikiem amerykańskiego Toronto FC[9]. Do 28 lutego 2014 grał na zasadzie wypożyczenia w Tottenham Hotspur[10]. 15 marca 2014 Defoe zadebiutował w meczu otwarcia sezonu w Major League Soccer z Sounders FC, wygranym 2–1.
13 stycznia 2015 powrócił do Anglii wiążąc się 3,5 letnią umową[11] z Sunderlandem. 6 stycznia 2019 został wypożyczony do Rangers F.C. na 18 miesięcy[12].
Jermain Defoe w swym pierwszym, rozegranym w całości, meczu w barwach reprezentacji Anglii (8 września 2004), strzelił bramkę Polsce na Stadionie Śląskim w Chorzowie.
