Casemiro karierę piłkarską rozpoczął w klubie São Paulo FC, którego jest wychowankiem w 2010. W São Paulo 25 lipca 2010 w przegranym 0:1 meczu z Santosem FC Casemiro zadebiutował w lidze brazylijskiej[1]. Pierwszą bramkę w lidze brazylijskiej Casemiro strzelił 5 września 2011 w wygranym 3:2 wyjazdowym meczu z Atlético Mineiro Belo Horizonte[2].
W pierwszym sezonie Casemiro zdołał wywalczyć miejsce w podstawowym składzie, rozegrał 18 meczów i zdobył dwa gole. W barwach São Paulo Casemiro rozegrał 45 meczów, w których strzelił 7 bramek.
W styczniu 2013 roku został wypożyczony na pół sezonu do Realu Madryt, gdzie występował głównie w drużynie „B”. W pierwszym zespole Realu zadebiutował 20 kwietnia w ligowym meczu przeciwko Betisowi, kiedy trener José Mourinho postanowił oszczędzić kilku podstawowych graczy.
Latem 2013 Real Madryt zdecydował się wykupić piłkarza. Casemiro podpisał czteroletni kontrakt z hiszpańskim klubem[3]. Królewscy skorzystali z klauzuli zawartej w trakcji wypożyczenie Brazylijczyka. Włodarze klubu przeznaczyli na jego transfer 5,3 miliona euro. 24 maja 2014 roku Brazylijczyk zdobył z zespołem ze stolicy Hiszpanii Ligę Mistrzów.
Latem 2014 roku Casemiro został wypożyczony na rok do FC Porto. W 28 meczach dla portugalskiej drużyny zdobył 3 bramki i zanotował 2 asysty.
W 2015 roku Brazylijczyk powrócił do drużyny Rafaela Beniteza. Nie był zawodnikiem wyjściowego składu, jednak dostawał sporadyczne szanse do gry. W styczniu 2016 roku po odejściu z klubu Beniteza i po zatrudnieniu Zinédine’a Zidane’a Casemiro dostawał znacznie więcej szans na pokazanie się na boisku, a pod koniec sezonu został już kluczowym zawodnikiem w układance Francuza. 28 maja 2016 roku zdobył swój drugi z zespołem Królewskich puchar Ligi Mistrzów.
