Cefalosporyny

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Skocz do: nawigacji, wyszukiwania
Wzory strukturalne cefalosporyn I generacji

Cefalosporyny – grupa półsyntetycznych antybiotyków β-laktamowych o szerokim spektrum działania bakteriobójczego. Są to pochodne kwasu 7-aminocefalosporynowego (7-ACA) i zawierają w swojej cząsteczce dwupierścieniową strukturę cefemu[1], który wykazuje większą odporność na działanie β-laktamaz niż penam.

Cefalosporyny, tak jak wszystkie antybiotyki β-laktamowe, hamują tworzenie mostków łączących podjednostki peptydoglikanu (mureiny) w integralną całość. Kowalencyjnie wiążą się z centrum aktywnym bakteryjnych enzymów: karboksypeptydazy i transpeptydazy, blokując ich działanie. Hamują w ten sposób proces syntezy bakteryjnej ściany komórkowej.

Historia odkrycia cefalosporyn[edytuj | edytuj kod]

Po raz pierwszy prekursory cefalosporyn zostały wyizolowane z hodowli grzyba Cephalosporium acremonium w 1948 roku przez włoskiego naukowca z Sardynii Giuseppe Brotzu.

Brotzu zainteresowało dlaczego nie dochodzi do zachorowań na dur brzuszny, który endemicznie występował na Sardynii, mimo że miejskie ścieki były zrzucane do zatoki. Doszedł do wniosku, że w wodzie musi być jakiś składnik, który temu zapobiega. Zaczął badać działanie bakteriobójcze in vitro drobnoustrojów wyhodowanych z próbek pobranych z tych okolic. W lipcu 1945 roku zauważył, że to wyciągi z Cephalosporium acremonium są aktywne wobec bakterii wywołujących salmonellozy, brucelozę, dżumę, cholerę i wobec gronkowca złocistego.

Jednak Brotzu nie miał możliwości prowadzenia dalszych badań nad uzyskaniem czystej substancji, którą można by zastosować w lecznictwie. Stopniowo zajął się działalnością polityczną i społeczną, wycofując z aktywności naukowej. Poprzez przebywającego w ramach akcji antymalarycznej na Sardynii Anglika Blythe'a Brooka Brotzu przekazał szczepy C. acremonium zajmującemu się izolacją penicylin Howardowi Florey'owi na uniwersytecie w Oksfordzie. Ostatecznie izolacją cefalosporyn zajął się zespół, któremu przewodzili Edward Abraham i Guy Newton z William Dunn School of Pathology w Oksfordzie. We wrześniu 1953 roku udało im się wyizolować cefalosporynę C, która była odporna na beta-laktamazy, ale nie miała wystarczającej stabilności dla zastosowań klinicznych. Problemem, który stanął przed badaczami było uzyskania pierścienia cefalosporynowego (kwasu 7-aminocefalosporynowego (7-ACA), który umożliwiłby syntezę dalszych leków na jego podstawie. Dopiero w 1961 roku udało się wytworzyć 7-ACA, a z niego pierwszą cefalosporynę, cefalotynę, wytwarzaną na skalę przemysłową i wprowadzoną w 1964 roku na rynek przez amerykańską firmę Eli Lilly.

Podział i charakterystyka grup[edytuj | edytuj kod]

Cefalosporyny kolejnych generacji różnią się pod względem spektrum przeciwbakteryjnego, farmakokinetyki oraz oporności na beta-laktamazy.

Odporność na enzymy rozkładające lek[edytuj | edytuj kod]

Odporność na beta-lakamazy
Beta-laktamaza 1 generacja 2 generacja 3 generacja (doustna) 3 generacja (parenteralna) 4 generacja 5 generacja (grupa ceftobiprolu) 5 generacja (grupa ceftaroliny)
penicylinaza[a] odporna odporna odporna odporna odporna odporna odporna
β-laktamaza typu TEM, SHV wrażliwa odporna odporna odporna odporna odporna częściowo odporna[b]
β-laktamaza o poszerzonym spektrum ESβL wrażliwa wrażliwa częściowo odporna[c] wrażliwa częściowo odporna[d] częściowo odporna[d] wrażliwa
Chromosomalna cefalosporynaza AmpC wrażliwa wrażliwa wrażliwa wrażliwa odporna[e] odporna[e] wrażliwa
metalo-β-laktamaza (MBL)[f] wrażliwa wrażliwa wrażliwa wrażliwa wrażliwa wrażliwa wrażliwa
β-laktamaza KPC (EESBL/EESβL) wrażliwa wrażliwa wrażliwa wrażliwa wrażliwa wrażliwa wrażliwa

Dodatkowe informacje[edytuj | edytuj kod]

cefalosporyny I generacji

Przykłady:

cefalosporyny II generacji

  • działają silniej na bakterie Gram-ujemne niż na Gram-dodatnie są skuteczne w stosunku do ziarenkowców z rodzajów: Streptococcus, Staphylococcus, Neisseria, Moraxella, pałeczek: Haemophilus influenzae, E. coli oraz pałeczek beztlenowych
  • są nieaktywne w stosunku do Pseudomonas aeruginosa ani Gram-ujemnych beztlenowców.

Przykłady:

cefalosporyny III generacji

  • wykazują szerokie spektrum działania
  • są skuteczne w leczeniu zakażeń opornych na inne antybiotyki
  • większość przechodzi przez barierę krew-mózg i jest skuteczna w leczeniu zapalenia opon mózgowych
  • wykazują znaczną odporność na β-laktamazy
  • wydalane są z moczem w postaci niezmienionej

Przykłady:

cefalosporyny IV generacji

  • mają dużą biodostępność, przenikają do płynu mózgowo-rdzeniowego
  • trzeba je podawać pozajelitowo (np. dożylnie)
  • w pozycji 7α zawierają podstawnik aminotioazolowy i ugrupowanie alkoksyiminowe co pogłębia ich działanie na bakterie Gram-ujemne
  • wykazują najszersze spektrum działania ze wszystkich grup cefalosporyn (oprócz części cefalosporyn V generacji)

Przykłady:

cefalosporyny V generacji

  • mają dużą biodostępność, przenikają do płynu mózgowo-rdzeniowego
  • trzeba je podawać pozajelitowo (np. dożylnie)
  • działają na gronkowce metycylinooporne (MRSA/MRCNS) oporne na inne β-laktamy oraz część enterokoków (naturalnie opornych na inne cefalosporyny)
  • w przypadku aktywności wobec bakterii Gram-ujemnych i oporności na działanie β-laktamaz można je podzielić na 2 grupy:
    • grupę ceftobiprolu o dużej oporności na działanie β-laktamaz i aktywności wobec bakterii Gram-ujemnych takiej, jak cefalosporyn IV generacji
    • grupę ceftaroliny o małej oporności na działanie β-laktamaz i ograniczonej aktywności wobec bakterii Gram-ujemnych

Przykłady:

  • ceftobiprol
  • ceftarolina

Zastosowanie[edytuj | edytuj kod]

Zastosowanie cefalosporyn jest niezwykle szerokie, za względu na ich szerokie spektrum działania przeciwbakteryjnego i jednocześnie względnie małą toksyczność. Ich stosowanie jest ograniczane głównie wysoką ceną. Główne rejony zastosowania cefalosporyn to:

  • zapobieganie zakażeniom po operacjach
  • leczenie zakażeń wywołanych pałeczkami Gram-ujemnymi: zakażenie pałeczką okrężnicy (Escherichia coli), pałeczkami z rodziny Enterobacteriaceae w tym posocznice.

Cefalosporyny, według Klasyfikacji FDA ryzyka stosowania leków w czasie ciąży, należą do kategorii B. Oznacza to, że w badaniach na zwierzętach nie wykazano zagrożenia dla płodu, jednak wpływ tych leków na ciążę człowieka nie jest potwierdzony w badaniach klinicznych.

Działania niepożądane[edytuj | edytuj kod]

Cefalosporyny, zwłaszcza nowsze (II, III, IV generacja), są stosunkowo mało toksyczne. Mogą jednak czasami powodować:

  • reakcje uczuleniowe (krzyżowa nadwrażliwość z penicylinami, jeżeli wcześniej wystąpiła reakcja alergiczna na penicyliny to nie powinno się podawać cefalosporyn i na odwrót),
  • zaburzenia flory bakteryjnej (po cefalosporynach podanych doustnie), co może spowodować biegunki, czy rozwój w jelicie grubym takich bakterii jak Clostridium difficile, który jest przyczyną rzekomobłoniastego zapalenia jelit,
  • uszkodzenie nerek (zwłaszcza po podaniu z innymi nefrotoksycznymi antybiotykami, takimi jak aminoglikozydy),
  • zaburzenie krzepliwości krwi (tylko cefalosporyny posiadające grupę metylotiotetrazolową),
  • reakcje disulfiramową (tylko cefalosporyny posiadajace grupę metylotiotetrazolową),
  • po podaniu dożylnym lub domięśniowym mogą powodować ból.

Uwagi

  1. Jest ona wytwarzana przez gronkowce, jest to odporność naturalna.
  2. Odporność może nie być wystarczająca do zastosowania klinicznego.
  3. Odporność nie jest wystarczająca do zastosowania klinicznego.
  4. 4,0 4,1 Odporność może być wystarczająca do zastosowania klinicznego, które jednak wymaga wcześniejszego zidentyfikowania rodzaju enzymu (czy jest to enzym, na który antybiotyk nie jest wrażliwy).
  5. 5,0 5,1 Istnieją zmutowane formy enzymów zdolne do rozkładu tego leku.
  6. Niektóre enzymy z tej grupy stosunkowo słabo rozkładają niektóre cefalosporyny 3, 4 i 5 generacji, co jednak nie jest wystarczające do zastosowania klinicznego.

Przypisy

  1. Rzewuska Magdalena. Antybiotykooporność Gram-ujemnych pałeczek wytwarzających beta-laktamazy. „Życie weterynaryjne”. 84(3), s. 200, 2009. 

Star of life.svg Zapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.