Przewlekła białaczka szpikowa

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Skocz do: nawigacja, szukaj
Przewlekła białaczka szpikowa
myelosis leukaemica chronica
ICD-10 C92.1

Przewlekła białaczka szpikowa (łac. myelosis leukaemica chronica, używany jest skrótowiec CML od ang. chronic myeloid leukemia) – zespół mieloproliferacyjny polegający na rozroście klonalnym przekształconej nowotworowo komórki macierzystej szpiku kostnego.

Historia[edytuj | edytuj kod]

Przewlekła białaczka szpikowa została opisana w 1845 roku przez Rudolfa Virchowa (1821–1902) i był to pierwszy w historii opis choroby nowotworowej szpiku kostnego: białaczki. Początkowo Virchow sądził, że ma do czynienia z ciężką infekcją bakteryjną, manifestującą się olbrzymią liczbą leukocytów we krwi obwodowej. Ponieważ krew opisywanego przez niego pacjenta miała białawy odcień, nazwał tę chorobę mianem „białaczki”.

Patogeneza[edytuj | edytuj kod]

W większości przypadków przyczyna rozwoju tej choroby nie jest znana. Jedynym czynnikiem etiologicznym, którego znaczenie zostało bezsprzecznie udowodnione, jest promieniowanie jonizujące (stąd gwałtowny wzrost zachorowań na tę chorobę w Japonii po atomowych atakach na Hiroszimę i Nagasaki).

Ponieważ nie stwierdzono jednoczesnego występowania PBS u bliźniąt jednojajowych, przyjmuje się, iż jest to schorzenie nabyte.

Biologia molekularna[edytuj | edytuj kod]

Molekularną podstawą przewlekłej białaczki szpikowej jest mutacja genowa: następuje połączenie genu BCR (breakpoint cluster region, locus 22q11.21 – jego produktem jest kinaza serynowo-treoninowa) z genem Abl (gen mysiej białaczki Abelsona, locus 9q34.1 – jego produktem jest kinaza tyrozynowa). W efekcie powstaje gen fuzyjny BCR-Abl odpowiadający za produkcję nieprawidłowego białka (tzw. kinazy tyrozynowej BCR-Abl). Kinaza tyrozynowa BCR-Abl wykazuje stałą aktywność, co prowadzi do wzmożonej proliferacji (namnażania) macierzystych komórek szpikowych. Ów gen fuzyjny najczęściej pojawia się na nieprawidłowym chromosomie – tak zwanym chromosomie Philadelphia – ale nie jest to regułą.

Stwierdzenie obecności chromosomu Philadelphia lub produktu genu BCR-Abl w rozmazie szpiku kostnego jest konieczne do potwierdzenia rozpoznania przewlekłej białaczki szpikowej.

Epidemiologia[edytuj | edytuj kod]

Na PBS przypada około 25% białaczek u dorosłych. Roczna zapadalność wynosi 1–1,5:100 000. Nieco częściej chorują mężczyźni niż kobiety (1,3:1). Najczęściej chorują ludzie w wieku 30–40 lat, lecz może występować także u dzieci (u których stanowi 1–3% nowotworów układu krwiotwórczego).

Objawy[edytuj | edytuj kod]

U około 20–40% pacjentów początek choroby jest bezobjawowy i choroba jest rozpoznawana na przykład poprzez stwierdzenie hepatosplenomegalii w badaniu fizykalnym lub nieprawidłowości w rutynowych badaniach laboratoryjnych (leukocytoza, niedokrwistość, trombocytoza).

Nieprawidłowości wykrywane w badaniach laboratoryjnych[edytuj | edytuj kod]

Krew obwodowa[edytuj | edytuj kod]

  • wysoka leukocytoza – w chwili rozpoznania zazwyczaj około 100 000/mm³ (choć może sięgać nawet 700 000/mm³)
  • w rozmazie: blasty (których odsetek jest proporcjonalny do wielkości leukocytozy, ale zazwyczaj do 10%), promielocyty, metamielocyty, rzadziej erytroblasty. Charakterystyczne cechy rozmazu PBS to: występowanie we krwi obwodowej komórek linii neutrofilopoetycznej we wszystkich etapach rozwoju, bazofilia (mogąca pojawić się na kilka lat przed wzrostem leukocytozy) oraz nadpłytkowość. Wartości hemoglobiny są zazwyczaj prawidłowe.

Szpik[edytuj | edytuj kod]

  • biopsja aspiracyjna: konieczna do przeprowadzenia badania cytogenetycznego, czyli oceny kariotypu komórek szpiku. Szpik jest zazwyczaj bogatokomórkowy, ze zwiększonym odsetkiem komórek linii neutrofilopoetycznej i megakariopoetycznej, przytłumiających komórki linii erytropoetycznej
  • trepanobiopsja: zmiany jak w aspiracie. Ponadto stwierdza się zwiększone włóknienie retikulinowe i angiogenezę (tworzenie nowych naczyń).

Badanie cytogenetyczne[edytuj | edytuj kod]

Obecność chromosomu Philadelphia, czyli translokacji t(9;22)(q34;q11). Inne zmiany cytogenetyczne pojawiają się w bardziej zaawansowanych etapach.

Badanie molekularne[edytuj | edytuj kod]

Obecny gen BCR-Abl w badaniu metodą łańcuchowej reakcji polimerazy.

Inne badania laboratoryjne[edytuj | edytuj kod]

Objawy podmiotowe i przedmiotowe[edytuj | edytuj kod]

Objawy związane z dużą leukocytozą (powyżej 200 000–300 000/mm³, u 10% chorych)[edytuj | edytuj kod]

  • spadek masy ciała (związany z przyśpieszonym metabolizmem)
  • objawy leukostazy (czyli zaburzenia przepływu krwi w mikrokrążeniu spowodowanego dużą liczbą leukocytów, które „zatykają” drobne naczynia krwionośne): zaburzenia czynności ośrodkowego układu nerwowego (zaburzenia świadomości, zaburzenia widzenia, ból głowy), objawy hipoksemii (wskutek zaburzeń przepływu krwi w naczyniach płucnych), priapizm (mogący być pierwszym objawem PBS)
  • podwyższona temperatura ciała
  • nocne poty

Hepatosplenomegalia (powiększenie śledziony i wątroby, u 30–40% chorych w chwili rozpoznania)[edytuj | edytuj kod]

  • ból w lewym podżebrzu
  • uczucie pełności w jamie brzusznej (spowodowane powiększeniem śledziony) jako późny objaw

Objawy związane z niedokrwistością[edytuj | edytuj kod]

  • osłabienie
  • bladość powłok skórnych i błon śluzowych
  • łatwa męczliwość

Przebieg naturalny[edytuj | edytuj kod]

Nieleczona przewlekła białaczka szpikowa przebiega w trzech (rzadziej dwóch) etapach:

Faza przewlekła[edytuj | edytuj kod]

Faza przewlekła choroby trwa około 3–4 lata.

Faza akceleracji[edytuj | edytuj kod]

W tej fazie choroby następuje przyspieszenie produkcji nieprawidłowych białych krwinek.

Faza przełomu blastycznego[edytuj | edytuj kod]

W fazie przełomu blastycznego, zwanego też kryzą blastyczną, dochodzi do wzrostu liczby komórek blastycznych, co przypomina ostrą białaczkę. Na tym etapie choroby u 50% pacjentów komórki blastyczne mają fenotyp mieloblastów, u 30% limfoblastów, zaś u 10% megakarioblastów. U pozostałych 10% dochodzi do włóknienia szpiku. Fazy akceleracji i przełomu blastycznego charakteryzują się nagromadzeniem aberracji cytogenetycznych, opornością na leczenie i złym rokowaniem.

Celem leczenia jest niedopuszczenie do progresji choroby (przejścia z fazy przewlekłej do bardziej zaawansowanych okresów).

Rozpoznanie[edytuj | edytuj kod]

Kryteria[edytuj | edytuj kod]

Rozpoznanie przewlekłej białaczki szpikowej możliwe jest wyłącznie po stwierdzeniu obecności chromosomu Philadelphia badaniem cytogenetycznym lub genu BCR-Abl metodą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ lub łańcuchowej reakcji polimerazy.

Zmodyfikowane kryteria rozpoznania fazy akceleracji i przełomu blastycznego według WHO[edytuj | edytuj kod]

Kryteria fazy akceleracji[edytuj | edytuj kod]

  1. 10–19% blastów we krwi obwodowej lub szpiku
  2. bazofilia powyżej 20%
  3. małopłytkowość poniżej 100 000/mm³
  4. nadpłytkowość powyżej 1 000 000/mm³
  5. dodatkowe aberracje chromosomowe (klonalna ewolucja cytogenetyczna)
  6. powiększenie śledziony lub zwiększenie leukocytozy oporne na leczenie

Obecność co najmniej jednego z wymienionych objawów jest konieczna do rozpoznania fazy akceleracji PBS.

Kryteria przełomu blastycznego[edytuj | edytuj kod]

  1. ponad 20% blastów
  2. pozaszpikowe nacieki białaczkowe

Obecność co najmniej jednego z wymienionych objawów jest konieczna do rozpoznania fazy przełomu blastycznego PBS.

Leczenie[edytuj | edytuj kod]

Celem leczenia jest osiągnięcie trzech rodzajów remisji choroby: remisji hematologicznej (doprowadzenie parametrów krwi obwodowej do stanu zbliżonego do normy), remisji cytogenetycznej (zmniejszenie ilości komórek szpikowych zawierających chromosom Philadelphia – najlepiej do 0) oraz remisji molekularnej (zmniejszenie liczby cząsteczek kinazy tyrozynowej BCR-Abl – najlepiej do 0).

Leczenie farmakologiczne[edytuj | edytuj kod]

Hydroksymocznik[edytuj | edytuj kod]

Jest to lek stosowany w początkowej fazie leczenia. Ma on działanie cytoredukcyjne, to znaczy zmniejsza ilość leukocytów, nie wpływa jednak na przebieg choroby (nie usuwa komórek z chromosomem Philadelphia) oraz nie wydłuża przeżycia. Hydroksymocznik działa cytotoksycznie i antymitotycznie (hamuje podziały komórkowe) poprzez blokowanie enzymu reduktazy rybonukleotydowej, przekształcającej rybonukleotydy do deoksyrybonukleotydów (kluczowy etap syntezy DNA).

W wyniku wzmożonego rozpadu komórek w trakcie terapii hydroksymocznikiem obserwuje się wzrost stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi, co może powodować efekty toksyczne. Aby im zapobiec, profilaktycznie podaje się allopurynol (inhibitor oksydazy ksantynowej, hamujący przemiany kwasu moczowego).

Ze względu na teratogenność hydroksymocznika kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę przez cały okres jego przyjmowania oraz przez trzy miesiące po zakończeniu terapii.

Inhibitory kinazy tyrozynowej BCR-Abl[edytuj | edytuj kod]

Obecnie są to leki pierwszego wyboru w terapii przewlekłej białaczki szpikowej. Leki z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-Abl przyłączają się do cząsteczki tej kinazy w miejscu wiążącym ATP. Uniemożliwia to przenoszenie grupy fosforanowej z ATP na tyrozynę białka substratowego i tym samym blokuje zdolność kinaz do aktywacji białek przekazujących sygnał proliferacyjny do jądra komórkowego oraz wywołuje apoptozę komórek białaczkowych. Dopuszczenie imatynibu (leku z tej grupy) przez amerykańską Agencję Żywności i Leków na rynek w Stanach Zjednoczonych w 2001 roku było przełomem w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej. Badanie IRIS (International Randomized Study of Interferon and STI571) wykazało, że w ciągu 60 miesięcy (5 lat) przyjmowania imatynibu przeżywalność pacjentów z PBS wynosiła 89%, co było wynikiem znacznie lepszym w porównaniu z dotychczas dostępnymi terapiami. 93% chorych przyjmujących imatynib pozytywnie odpowiadało na ten lek[1].

W chwili obecnej dostępne są następujące leki z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-Abl:

  • imatynib (nazwa handlowa: Glivec) – lek przeznaczony dla pacjentów z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową
  • dasatynib (nazwa handlowa: Sprycel) – lek przeznaczony dla pacjentów z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową oraz opornych lub nietolerujących uprzedniego leczenia, w tym imatynibem
  • nilotynib (nazwa handlowa: Tasigna) – lek przeznaczony dla pacjentów z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową oraz opornych lub nietolerujących uprzedniego leczenia, w tym imatynibem.

Interferon alfa[edytuj | edytuj kod]

Obecnie, ze względu na nasilone objawy niepożądane oraz dostępność imatynibu, stosowanie interferonu alfa w monoterapii lub w skojarzeniu z cytostatykami (hydroksymocznik, arabinozyd cytozyny, daunorubicyna) nie jest wskazane.

Allogeniczne przeszczepienie szpiku kostnego (allo-BMT)[edytuj | edytuj kod]

Ten wariant leczenia powinno się rozważać u pacjentów poniżej 45 roku życia mających dawcę rodzinnego. Wprawdzie nadal jest to jedyna metoda umożliwiająca całkowite wyleczenie, to jednak ze względu na znaczne ryzyko oraz skuteczność inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-Abl stosuje się ją coraz rzadziej.

Ciąża[edytuj | edytuj kod]

W leczeniu PBS u kobiet w ciąży dopuszcza się stosowanie interferonu alfa. Celem szybkiej cytoredukcji (obniżenia leukocytozy) stosuje się zabieg leukaferezy. Nie wolno stosować hydroksymocznika i busulfanu (ze względu na teratogenność) oraz imatynibu.

Rokowanie[edytuj | edytuj kod]

Średni czas przeżycia chorych leczonych wyłącznie hydroksymocznikiem wynosi 3–4 lata[potrzebne źródło]. Wśród chorych leczonych interferonem alfa odsetek 10-letnich przeżyć wolnych od choroby wynosi 60–80%. Wśród leczonych imatynibem przez 60 miesięcy odsetek przeżyć wolnych od progresji choroby i od wystąpienia fazy akceleracji lub przełomu blastycznego wynosi odpowiednio 84% i 93%. Całkowita przeżywalność w tym okresie wynosiła 89%. Odsetek chorych, u których dochodzi do progresji PBS wskutek wystąpienia oporności na imatynib (najczęściej z powodu mutacji genu Abl), zmniejsza się z każdym rokiem terapii (średnio wynosi 4% rocznie) i w czwartym roku leczenia wynosi 1,5%. Odsetek wyleczeń chorych poddanych allogenicznej transplantacji szpiku kostnego (od dawcy rodzinnego) wynosi 60–80%.

Przypisy

  1. Dressman MA, Malinowski R, McLean LA, Gathmann I, Capdeville R, Hensley M, Polymeropoulos MH. Correlation of major cytogenetic response with a pharmacogenetic marker in chronic myeloid leukemia patients treated with imatinib (STI571). „Clin Cancer Res”. 10. 7, s. 2265-71, 2004. PMID 15073101. 

Bibliografia[edytuj | edytuj kod]

Star of life.svg Zapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.