Hemofilia

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Skocz do: nawigacji, wyszukiwania
Hemofilia
Haemophilia
ICD-10 D66

Hemofilie (łac. haemophilia, z gr. αἷμα = "krew" + φιλíα = "kochać"[1]) – grupa trzech uwarunkowanych genetycznie skaz krwotocznych, których objawy wynikają z niedoborów czynników krzepnięcia: VIII (hemofilia A), IX (hemofilia B) lub XI (hemofilia C). Hemofilia typu A i B głównie dotyczy mężczyzn, typ C - zarówno kobiet i mężczyzn.

Etiologia[edytuj | edytuj kod]

Schemat dziedziczenia hemofilii. Schemat w j. angielskim.
     Jasny niebieski oznacza chorego,      ciemny – osobę zdrową.

Hemofilia A i B są chorobami sprzężonymi z płcią. Geny, których mutacje wywołują choroby, znajdują się na chromosomie X. Hemofilie dziedziczone są w sposób recesywny, co oznacza, iż chorują jedynie osoby z pełną ekspresją recesywnego genu:

Kobieta nosicielka zmutowanego allela genu posiada drugi chromosom X z prawidłowym allelem, i nie choruje. Syn, który urodzi się ze związku z nosicielką wadliwego genu, może odziedziczyć od matki mutację i wtedy będzie chorował na hemofilię, natomiast córka z takiego związku może być tylko nosicielką zmutowanego allelu (prawdopodobieństwo odziedziczenia wadliwego allelu wynosi 50%).

Możliwe jest zachorowanie na hemofilię córki kobiety-nosicielki wadliwego genu, w przypadku, kiedy ojciec takiej dziewczynki będzie chory na hemofilię: wówczas obydwie kopie genu będą miały mutacje.

Dziecko mężczyzny chorującego na hemofilię będzie zdrowe(chłopiec) lub będzie nosicielem(dziewczynka) – (przy założeniu, że drugi rodzic nie jest nosicielem uszkodzonego genu).

Dziecko kobiety będącej nosicielką może być nosicielem (dziewczynka) lub może być chore (chłopiec), ale może też być zdrowe – (przy założeniu, że ojciec nie jest chory na hemofilię, czyli nie jest nosicielem uszkodzonego genu).

Choroba w 1/3 przypadków jest wynikiem mutacji de novo i wywiad rodzinny jest ujemny.

Typy[edytuj | edytuj kod]

  • Hemofilia A (OMIM+306700) – spowodowana mutacją w locus Xq28 powodującą niedobór VIII czynnika krzepnięcia krwi (czynnika antyhemolitycznego); klasyczna hemofilia.
  • Hemofilia B (OMIM+306900) – mutacja w locus Xq27.1-q27.2, niedobór IX czynnika krzepnięcia krwi (czynnika Christmasa).
  • Hemofilia C (OMIM+264900) – mutacja w locus 4q35, niedobór XI czynnika krzepnięcia krwi (czynnika Rosenthala), najczęściej w populacji Żydów Aszkenazyjskich, dziedziczenie autosomalne recesywne.
  • Nabyta hemofilia – bardzo rzadka choroba, występująca zarówno u mężczyzn jak i kobiet. W około połowie przypadków hemofilii nabytej, przyczyny nigdy nie udaje się ustalić. Niekiedy jest ona związana z chorobami autoimmunologicznymi, nowotworami, może być wywołana ciążą lub reakcją na leki. Bezpośrednią przyczyną są autoprzeciwciała skierowane przeciwko czynnikowi VIII[2].
Postacie kliniczne hemofilii
  • ciężka, stężenie czynnika VIII/IX w osoczu <2% normy
  • umiarkowana, stężenie czynnika VIII/IX w osoczu 2-5% normy
  • łagodna, stężenie czynnika VIII/IX w osoczu 5-25% normy
  • utajona, stężenie czynnika VIII/IX w osoczu 25-50% normy

Epidemiologia[edytuj | edytuj kod]

Łączna częstość hemofilii A i B w populacji wynosi około 1:12 000. Hemofilia A jest 4 do 8 razy częstsza niż hemofilia B.

Objawy i przebieg[edytuj | edytuj kod]

Objawy

Krwawienia wewnętrzne:

  • krwawienia podskórne (tzw. siniaki),
  • krwawienia do stawów szczególnie kolanowych, skokowych i łokciowych,
  • krwawienia do mięśni np mięśnia biodrowo-lędźwiowego, łydki,
  • krwiomocz

Krwawienia zewnętrzne (rzadziej):

  • krwawienia z błony śluzowej jamy ustnej i nosa

Krwawienia które mogą zagrażać życiu:

  • krwawienie pozaotrzewnowe,
  • krwawienie do ośrodkowego układu nerwowego,
  • krwawienie w okolicach szyi

Rozpoznanie[edytuj | edytuj kod]

Prosty test różnicujący hemofilię A i B polega na dodaniu osocza pacjenta z hemofilią B, jeśli badane osocze pochodzi od pacjenta z hemofilią A, dojdzie do korekcji czasu kaolinowo-kefalinowego.

Diagnostyka preimplantacyjna (PGD)[edytuj | edytuj kod]

Diagnostyka preimplantacyjna (PGD) w kierunku hemofilii A polega na badaniu amplifikacji znajdującego się na ramieniu długim chromosomu X (Xq28) genu F8 (najczęstsza mutacja dotyczy intronu 22) , a w kierunku hemofilii B na badaniu amplifikacji genu F9[3][4]. Materiał jest analizowany metodą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) albo łańcuchowej reakcji polimerazy (PCR). Diagnostyka taka jest możliwe w przypadku procedury zapłodnienia in vitro (IVF). Do badania pobierana jest jedna lub dwie komórki zarodka (blastomery) lub ciałko kierunkowe z komórki jajowej (w tym przypadku badany jest tylko materiał genetycznych pochodzący od matki)[5].

Prawdy i mity o hemofilii[edytuj | edytuj kod]

Z hemofilią wiąże się wiele całkowicie błędnych poglądów.

  • Nieprawdą jest, że "chory na hemofilię umiera bardzo młodo, bowiem każde skaleczenie jest śmiertelnie niebezpieczne". Drobne skaleczenia na ogół nie trwają dłużej niż u innych osób. Głębsze wymagają uciśnięcia i to skutecznie pomaga powstrzymywać krwawienia (w przypadku poważniejszych ran niezbędne jest jednak leczenie farmakologiczne czynnikiem VIII).
  • Również błędne jest twierdzenie, że "chorzy na hemofilię są skazani na życie w domu". Z hemofilią można sobie doskonale radzić, zwłaszcza, jeśli podejmie się leczenie odpowiednio wcześnie. Dzięki nowoczesnemu leczeniu chorzy na hemofilię mogą prowadzić normalne i produktywne życie.
  • Błędny także jest pogląd, że "dzieci hemofilika i osoby zdrowej będą na pewno chore". Jeśli mężczyzna jest chory, a kobieta zdrowa i nie jest nosicielką, to wszyscy chłopcy będą zdrowi, zaś dziewczynki będą nosicielkami (dziedziczą chromosom X z uszkodzonym genem po ojcu). Zaś jeśli ojciec jest zdrowy, a matka jest nosicielką, to prawdopodobieństwo, że chłopiec będzie chory, a dziewczynka będzie nosicielką wynosi 1/2 (50%) – dotyczy odmian typu A i B.

Hemofilia a zarażenie chorobami wirusowymi[edytuj | edytuj kod]

HIV[edytuj | edytuj kod]

Dawniej hemofilicy należeli do grup podwyższonego ryzyka jeśli chodzi o zakażenie wirusem HIV (z uwagi na częste przetaczanie preparatów krwiopochodnych). Mimo to, odsetek zakażeń był bardzo niewielki (dotyczyło to także i Polski, gdzie stosowano preparat Krioprecypitat, o wiele mniej narażony na zakażenie - produkowany z donacji osocza małej grupy dawców). Obecnie krew jest badana pod kątem obecności wirusa HIV, a leki są poddawane metodą inaktywacji wirusów otoczkowych (do tej właśnie grupy wirusów należą wirusy HIV, HBV i HCV. Leczenie chorych na hemofilię coraz częściej opiera się na lekach nie produkowanych z krwi tzw. lekach rekombinowanych produkowanych dzięki biotechnologii.

Wirusowe zapalenie wątroby[edytuj | edytuj kod]

W Polsce większość dorosłych chorych na hemofilię jest zarażonych wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Obecnie ryzyko przeniesienia wirusów HCV i HBV za pomocą osoczopochodnych koncentratów czynników krzepnięcia jest znikome[6].

Profilaktyka i leczenie[edytuj | edytuj kod]

Zestaw do samodzielnego podawania koncentratu czynnika VIII

Leczenie polega na suplementacji preparatami czynników VIII lub IX. Preparaty są rekombinowane (uzyskane metodami inżynierii genetycznej) lub wysokooczyszczone, i na ogół są słabo immunogenne. Czynnik VIII ma czas biologicznego półtrwania 10-15 godzin, czynnik IX około 24 godzin, stąd w dawkowaniu czynnika IX podaje się go raz na dobę, a w celu utrzymania prawidłowego stężenia czynnika VIII połowę dawki początkowej podaje się co 12 godzin.

Profilaktyka krwawień dostawowych
  • leczenie profilaktyczne po 3-4 krwawieniach do tego samego stawu w odstępach 1-4 tygodni lub przy braku powrotu stawu do stanu prawidłowego po wylewie
  • VIII podaje się 3 razy w tygodniu w dawce 15-20 j./kg m.c., IX 2 razy w tygodniu w dawce 20 j./kg m.c., przez co najmniej 3 miesiące
Postępowanie przy ostrym krwawieniu do stawu
  • podanie koncentratu VIII lub IX
  • unieruchomienie
  • okład z lodu
  • środki przeciwbólowe
  • rehabilitacja
Postępowanie przy przewlekłym zapaleniu błony maziowej stawu
  • podawanie koncentratu VIII lub IX
  • leki przeciwzapalne: ibuprofen albo prednizon
  • krótkotrwałe unieruchomienie
  • rehabilitacja
  • ewentualnie synowektomia
Wskazania do synowektomii izotopowej
  • dziecko z ciężka postacią hemofilii i nawracającymi kilkakrotnie w okresie 6 miesięcy wylewami krwi do tego samego stawu, mimo profilaktyki
  • wiek > 8 roku życia
Metoda
  • używa się izotopu itru-90
  • przed zabiegiem podaż koncentratu czynnika VIII/IX w dawce 40-50 j./kg m.c., potem dwie dawki po 30-40 j./kg m.c. co 8-12 godzin, czwarta dawka po 24 godzinach od ostatniego przetoczenia
  • rehabilitacja w oddziale przez tydzień pod osłoną czynnika podawanego profilaktycznie co 48 h
  • w razie nieskuteczności ponownie można wykonać po 12 miesiącach
  • alternatywnie synowektomia chirurgiczna.
Postępowanie przy leczeniu stomatologicznym
  • leczenie ambulatoryjne
  • ustalenie postępowania przez lekarza poradni skaz krwotocznych
  • ekstrakcja po dożylnym podaniu koncentratu VIII/IX w dawce 20 j./kg m.c. i doustnym podaniu Exacylu w dawce 20 mg/kg m.c.
  • ewentualnie zamiast czynnika podać desmopresynę (DDAVP) w dawce 0,3-0,4 μg/kg masy ciała
  • zębodół po ekstrakcji zaopatrzyć spongostanem nasączonym trombiną
  • Exacyl podawać przez 7 dni 4 razy dziennie
  • u chorych z łagodnymi postaciami hemofilii można na zębodół po ekstrakcji zastosować klej tkankowy (Tachocomb, Beriplast, Tissucol) zamiast czynnika krzepnięcia albo desmopresyny
Postępowanie przy krwawieniu z nosa
  • ucisnąć przegrodę nosa po stronie krwawienia na 5-10 minut
  • jeśli krwawienie się utrzymuje, założyć spongostan nasączony trombiną lub solą fizjologiczną
  • Exacyl w dawce 20 mg/kg m.c., 4 razy dziennie przez 5-7 dni
  • jeśli krwawienie się utrzymuje, podać koncentrat VIII/IX
Profilaktyka krwawień śródczaszkowych
  • podaż koncentratu w dawce 30-40 j./kg m.c. przez 2-3 dni
Postępowanie przy krwiomoczu
  • zalecenie leżenia wraz z podażą zwiększonej ilości płynów doustnie
  • diureza forsowana – podaż płynów w kroplówce 20-50 ml/kg m.c. z furosemidem w dawce 1 mg/kg m.c. i lekami rozkurczowymi
  • VIII/IX w dawce 15-25 j./kg m.c., ewentualnie powtórzyć dawkę po kolejnych 24 godzinach
  • w przypadkach opornych na leczenie encorton w dawce 1 mg/kg m.c./dobę przez 5-7 dni
Zasady szczepień dzieci chorych na hemofilię
  • zgodnie z kalendarzem szczepień
  • szczepionki podawane domięśniowo należy podawać podskórnie (np. Engerix B)
  • każde dziecko chore na hemofilię niezaszczepione na WZW B, u którego nie stwierdza się antygenu HBs ani przeciwciał anty-HBs, powinno otrzymać szczepionkę Engerix B w trzech dawkach wg schematu 0-1-6 miesięcy
  • dawki przypominające co 5 lat
  • zalecane jest szczepienie przeciw HAV szczepionką Havrix junior (720 j.) dzieci powyżej 1 roku życia.
Suplementacja czynnika VIII/IX w różnych stanach
Wymagana aktywność czynnika VIII Dawkowanie Wymagana aktywność czynnika IX Dawkowanie
Wylew do stawu 20-30% 10-15 j. 15-20% 15-20 j.×1 lub co 24 h
Wylew do mięśni
Krwotok z nosa
Krwiomocz
Krwotok do dna jamy ustnej 40-50% 20-25 j. 30-40% 30-40 j. co 12-24 h
Krwiaki uciskające nerwy i tętnice
Krwawienie z przewodu pokarmowego
Rozległe urazy
Złamania
Drobne zabiegi diagnostyczne i lecznicze
Ekstrakcje zębów 40-50% 40-50 j.×1
Krwawienie śródczaszkowe 80-100% 40-50 j. 50-80% 50-80 j. co 12-24 h
Krwiak zaotrzewnowy
Zabiegi operacyjne

W zależności od postaci hemofilii leczenie może przebiegać profilaktycznie bądź objawowo. Leczenie profilaktyczne (zapobiegawcze) polega na okresowym, powtarzanym uzupełnieniu brakującego czynnika krzepnięcia (dożylnie). Leczenie objawowe polega na podawaniu dawek czynnika jedynie w przypadku wystąpienia krwawienia i ma na celu jego zatrzymanie.

Niektóre leki takie jak kwas acetylosalicylowy i sulfonamidy nasilają krwawienia i są przeciwwskazane. Z oczywistych względów nie wolno też podawać żadnych leków przeciwzakrzepowych (heparyna).

Najczęściej występującymi powikłaniami są postępujące zmiany zwyrodnieniowe (artropatia hemofilowa) na skutek długotrwałych, nawracających wylewów dostawowych. Dzieje się tak gdy dzieci chore na hemofilię nie są objęte leczeniem profilaktycznym, polegającym na regularnym podawaniu czynnika krzepnięcia do 18. roku życia.

Leczenie profilaktyczne prowadzone jest dwa razy w tygodniu w przypadku hemofilii B lub trzy razy w tygodniu w przypadku hemofilii A. Podawanie leku chroni stawy dzieci przed uszkodzeniami i późniejszym inwalidztwem.

W łagodnych postaciach hemofilii A lekiem z wyboru jest pochodna wazopresyny (DDAVP), uwalniająca czynnik VIII z rezerwy tkankowej jaką są komórki śródbłonka. Po podaniu DDAVP stężenie czynnika VIII wzrasta w osoczu 2-4 razy w ciągu 2-4 godzin. PO 3-4 dniach leczenia DDAVP należy się spodziewać zjawiska tachyfilaksji.

Krążący inhibitor czynnika VIII[edytuj | edytuj kod]

Powikłaniem leczenia koncentratem czynnika VIII (rzadziej IX) jest wytworzenie przeciwciał skierowanych przeciwko temu białku. Dotyczy to 15-20% leczonych pacjentów. Leczenie wymaga wtedy odpowiedniej korekty,po określeniu poziomu inhibitora (w jednostkach Bethesda, j.B.).

Poziom inhibitora (j.B.) Leczenie
<5 2-3 razy wyższe dawki koncentratu VIII/IX
5-50 Koncentrat świńskiego czynnika VIII w dawce 50 j./kg masy ciała
Nieaktywowane koncentraty zespołu protrombiny 50-75 j./kg
Aktywowane koncentraty zespołu protrombiny (FEIBA)
Rekombinowany aktywowany czynnik VII (rFVIIa)
>50 Aktywowane koncentraty zespołu protrombiny 50-75 j./kg co 8-24 godziny
Nieaktywowane koncentraty zespołu protrombiny 50-75 j./kg co 8-24 godziny
Rekombinowany aktywowany czynnik VII (rFVIIa)

Historia[edytuj | edytuj kod]

Najstarsze wzmianki o hemofilii znajdują się w księgach Starego Testamentu i na papirusach pochodzących ze starożytnego Egiptu. Pisemne opisy chorych z objawami skazy krwotocznej, prawdopodobnie hemofilii, zawarte są w Talmudzie, w którym przedstawiono przypadki śmiertelnego wykrwawienia obrzezanych chłopców. Te relacje pochodzą mniej więcej z roku 140 n.e. Najstarszy opis hemofilii na obszarze europejskim wyszedł spod pióra arabskiego lekarza i autora podręcznika chirurgii Khalaf ibn Abbas, znany także jako Albucasis z Kordoby już w XI wieku.

Królowa Wiktoria przekazała mutację swojemu synowi Leopoldowi oraz swoim córkom: Alicji i Beatrycze (nosicielki genu hemofilii), co zapoczątkowało "epidemię" hemofilii wśród członków rodów królewskich w całej Europie, w Hiszpanii, Niemczech i Rosji. Stąd też hemofilię nazywa się często "chorobą królów".

Uważa się, iż Wiktoria posiadała mutację de novo, ponieważ sama nie chorowała (nosicielka), podobnie jak jej matka. Ojciec Wiktorii, Edward, książę Kentu nie miał hemofilii, co niemal jednoznacznie wskazuje na mutację od linii Królowej Wiktorii prawdopodobnie od roku 1818.

Hemofilia wywarła także wielki wpływ na losy carskiej Rosji – a przez to na losy całej Europy. Syn ostatniego cara, a jednocześnie prawnuk królowej Wiktorii (carewicz Aleksiej) był hemofilikiem – a wówczas nie istniały skuteczne leki na tę dolegliwość. Jedną z przyczyn pojawienia się Rasputina na dworze carskim była właśnie jego obietnica, że będzie w stanie uzdrowić Aleksego.

W decydującej chwili car Mikołaj zdecydował się (wbrew woli parlamentu) abdykować na rzecz swojego brata (a nie syna) – ponieważ obawiał się, że Aleksy nie będzie w stanie znieść ciężaru władzy. Brat cara z kolei nie był zainteresowany przejęciem władzy, co doprowadziło do pogłębienia kryzysu i w konsekwencji przyspieszyło wybuch rewolucji.

Choroba natomiast przeniosła się dalej poprzez:

  • księżniczkę Alicję, która jako nosicielka przekazała gen swoim dzieciom:
    • księżnej Irenie, która przekazała go dalej swoim synom: Waldemarowi i Henrykowi
    • księciu Fryderykowi (1870-1873),
    • carycy Aleksandrze Fiodorownej, która przekazała chorobę tylko jednemu synowi: Aleksejowi. Jego hemofilia była jednym z czynników przyczyniających się do upadku Imperium Rosyjskiego w trakcie Rewolucji w 1917 roku. Jedną z córek Aleksandry, Marię uważa się za nosicielkę hemofilii, gdyż w trakcie usunięcia migdałków obficie krwawiła.
    • być może wielkiej księżnej Elżbiecie Fiodorownej (starszej siostrze Aleksandry oraz żonie stryja cara Mikołaja II), była bezdzietna
    • być może księżniczce Marii zw. May (1874-1878), zmarła w dzieciństwie na błonicę, stąd nie wiadomo czy była nosicielką.
  • księcia Leopolda (1853-1884) – cierpiącego na hemofilię (jeden z nielicznych chorujących na hemofilię w tamtych czasach, którzy sami mieli dzieci), który przekazał chorobę swojej córce, Alicji, która to z kolei przekazała ją swojemu najstarszemu synowi, Rupertowi. Młodszy syn, Maurice, zmarł w szóstym miesiącu życia, przy czym okoliczności śmierci każą podejrzewać hemofilię.
  • księżniczkę Beatrycze, która przekazała chorobę synom: Leopoldowi (1889-1922) i Mauricemu, a jej córka Wiktoria Eugenia była nosicielką hemofilii.
    • książę Leopold zmarł 22 kwietnia 1922 roku w wieku 31 lat. Wykrwawił się po operacji odbarczającej pęknięty wyrostek robaczkowy[potrzebne źródło].
    • książę Maurice hemofilię przechodził stosunkowo lekko, dlatego służył w wojsku. Został raniony 27 października 1914 roku w Ypern i zmarł z upływu krwi, zanim przewieziono go do szpitala.
    • królowa Wiktoria Eugenia, która przekazała hemofilię synom: Alfonsowi, księciu Asturii oraz Gonzalowi. Jej dwie córki, Beatrycze i Maria Cristina mogły być nosicielkami, jednak żaden z ich potomków nie choruje (aż do 2004).

Hemofilia w literaturze pięknej[edytuj | edytuj kod]

Blaski i cienie życia z hemofilią w Polsce pojawiają się w książce Anny Łaciny Czynnik miłości[7]. Autorka rozprawia się też z kilkoma najpopularniejszymi mitami na temat hemofilii.

Stowarzyszenia chorych[edytuj | edytuj kod]

Stowarzyszenia chorych na hemofilię w Polsce:

  • Polskie Stowarzyszenie Chorych na Hemofilię[8]

Polskie Stowarzyszenie Chorych na hemofilię powstało w 1988 roku. Oddziały Polskiego Stowarzyszenia Chorych na Hemofilię istnieją we wszystkich największych miastach w Polsce. Polskie Stowarzyszenie Chorych na Hemofilię zrzesza większość chorych na hemofilię w Polsce. Polskie Stowarzyszenie Chorych na Hemofilię jest członkiem europejskiej organizacji chorych na hemofilię - European Haemophilia Consortium i agendy WHO ds. hemofilii i pokrewnych skaz krwotocznych World Federation Hemophilia (WFH).

  • Stowarzyszenie Chorych na Wrodzone Skazy Krwotoczne[9]

Przypisy

  1. Douglas Harper: Online Etymology Dictionary.
  2. A. Buczma, J. Windyga. Acquired haemophilia. „Pol Arch Med Wewn”. 117 (5-6), s. 241-5, 2007. PMID 18030874.  (wersja polska: Hemofilia nabyta)
  3. K. Michaelides, EG. Tuddenham, C. Turner, B. Lavender i inni. Live birth following the first mutation specific pre-implantation genetic diagnosis for haemophilia A. „Thromb Haemost”. 95 (2), s. 373-9, 2006. doi:10.1267/THRO06020373. PMID 16493501. 
  4. AD. Laurie, AM. Hill, JR. Harraway, AP. Fellowes i inni. Preimplantation genetic diagnosis for hemophilia A using indirect linkage analysis and direct genotyping approaches. „J Thromb Haemost”. 8 (4), s. 783-9, 2010. doi:10.1111/j.1538-7836.2010.03768.x. PMID 20102489. 
  5. ESHRE: Guidelines for FISH-based PGD.
  6. Andrzej Szczeklik (red.): Choroby wewnętrzne. Kraków: Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, 2010. ISBN 978-83-7430-216-8.
  7. "Chciałam pokazać różnicę między podejściem lekarzy do skaz krwotocznych w Polsce i za granicą. Chciałam wskazać, jakie z tego wynikają konsekwencje, dlaczego czynnik dostępny na żądanie i w ilościach adekwatnych do potrzeb jest tak ważny i dlaczego walczymy o rekombinowany, a kręcimy nosem na osoczopochodny. Że to nie jest widzimisię, "czego im się jeszcze zachciewa!", tylko czasem kwestia życia i śmierci." Bernadeta Pieczyńska - Wywiad z autorką "Czynnika miłości" Biuletyn PSCH nr 39-40 s.16
  8. Polskie Stowarzyszenie Chorych na Hemofilię. [dostęp 2011-11-22].
  9. Stowarzyszenie Chorych na Wrodzone Skazy Krwotoczne. [dostęp 2011-11-22].

Bibliografia[edytuj | edytuj kod]

  • Pediatria. Podręcznik do Państwowego Egzaminu Lekarskiego i egzaminu specjalizacyjnego. Anna Dobrzańska, Józef Ryżko (red.). Wrocław: Urban&Partner, 2005, s. 601-602. ISBN 83-89581-25-6.
  • Andrzej Szczeklik (red.): Choroby wewnętrzne, tom II. Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, 2005, s. 1571-1575. ISBN 83-7430-069-8.
  • Podstawy hematologii. Anna Dmoszyńska, Tadeusz Robak. Lublin: Wydawnictwo Czelej, 2003, s. 374-382. ISBN 83-88063-94-4.

Linki zewnętrzne[edytuj | edytuj kod]

Star of life.svg Zapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.