W 2004 po raz pierwszy zdobył ponad 40 home runów w sezonie i awansował z zespołem do World Series, w którym Cardinals ulegli Boston Red Sox w czterech meczach[6][7]. W 2005 został wybrany MVP National League, a rok później zwyciężył w World Series, gdzie St. Louis Cardinals pokonali Detroit Tigers w pięciu meczach[6][8]. Najbardziej wartościowym zawodnikiem w National League był wybierany jeszcze dwukrotnie, w 2008 i 2009 roku[6]. W sezonie 2009 był najlepszy w klasyfikacji zdobytych home runów (47), a w 2010 w klasyfikacji zdobytych home runów (42) i zaliczonych RBI (118)[1].
Sezon 2011 był jego ostatnim w St. Louis Cardinals. Ostatni mecz dla tego klubu zagrał 28 października 2011 i był to siódmy mecz w World Series, w których ostatecznie Cardinals pokonali Texas Rangers 4–3[4]. Po sezonie stał się wolnym agentem.
8 grudnia 2011 podpisał 10-letni kontrakt z Los Angeles Angels of Anaheim wart ponad 200 milionów dolarów (zainteresowanie Pujolsem wyrażał także klub Miami Marlins)[9].
W sierpniu 2013 został oskarżony przez byłego zawodnika St. Louis Cardinals Jacka Clarka o zażywanie niedozwolonych środków dopingujących[10]. Pujols temu zaprzeczył i w efekcie w październiku 2013 pozwał Clarka do sądu o zniesławienie[10]. W odpowiedzi na pozew Pujolsa, Clark zaproponował badanie wykrywaczem kłamstw[11]. Ostatecznie w lutym 2014 Clark wycofał wszystkie oskarżenia i przeprosił Pujolsa w specjalnym oświadczeniu na łamach gazety codziennej St. Louis Post-Dispatch, w efekcie Pujols wycofał pozew[12].
25 czerwca 2016 w meczu przeciwko Oakland Athletics rozegranym na Angel Stadium, zdobył 574. home runa w karierze i wyprzedził jedenastego w klasyfikacji wszech czasów pod tym względem Harmona Killebrew[14].
