W 1926 i 1927 został zaproszony na testy do drużyny Detroit Tigers, jednak ówczesny grający menadżer Ty Cobb i trener miotaczy George McBride zdecydowali o niepowoływaniu go na mecze Major League Baseball[1]. W związku z tym został sprzedany do Beaumont Exporters, klubu farmerskiego "Tygrysów"[2]. Wkrótce potem chciał przedwcześnie zakończyć karierę, jednak w jednym z meczów Beaumont Exporters był obserwowany przez skauta New York Giants Dicka Kinsellę[1] i niebawem, 12 lipca 1928 roku, podpisał kontrakt z klubem z Nowego Jorku[3]. Hubbell przyznał, że jego sprzedaż przez Detroit Tigers była "najlepszą rzeczą, która mu się przytrafiła"[1].
W MLB zadebiutował 26 lipca 1928 roku w meczu przeciwko Pittsburgh Pirates, w którym Giants ulegli 5–7; Hubbell rozegrał zaledwie dwa inningi[2][4]. Pięć dni później w spotkaniu z Chicago Cubs zanotował swoje pierwsze zwycięstwo. 8 maja 1929 w zwycięskim 11–0 meczu przeciwko Pirates zagrał no-hittera[2]. W 1933 roku wystąpił w 1. i 4. meczu World Series, w których rywalem Giants byli Washington Senators; w obydwu tych spotkaniach Hubbell zaliczył wygrane, a Giants zwyciężyli w pięciu meczach[5]. W tym samym sezonie został wybrany po raz pierwszy w karierze MVP National League[6]. Trzy lata później przyznano mu tę nagrodę po raz drugi[2].
Hubbell między sezonem 1936 a 1937 zwyciężył w 24 kolejnych meczach, co jest rekordem dotąd niepobitym[1]. Po raz ostatni wystąpił 24 sierpnia 1943. W 1947 roku został wybrany do Galerii Sław Baseballu[7]. Zmarł 21 listopada 1988 w wyniku obrażeń, jakich doznał w wypadku samochodowym w Scottsdale w Arizonie[8].
