SARS-CoV-2

Wirus SARS-CoV-2

Wirus SARS-CoV-2 (obraz z mikroskopu elektronowego)
Systematyka
Grupa	Grupa IV ((+)ssRNA)
Rząd	nidowirusy
Rodzina	koronawirusy
Rodzaj	beta-koronawirus
Cechy wiralne
Skrót	SARS-CoV-2
Kwas nukleinowy	RNA
Nagi kwas nukleinowy	Tak
Rezerwuar	człowiek, nietoperze
Wywoływane choroby	COVID-19

Wizualizacja wirusa SARS-CoV-2

Wirus SARS-CoV-2 (od ang. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) – wirus należący do rodziny koronawirusów, z pojedynczą nicią o dodatniej polaryzacji ssRNA(+), który wywołuje ostrą chorobę układu oddechowego – COVID-19. Jest to siódmy znany gatunek z tej rodziny wirusów chorobotwórczy dla ludzi.

Pierwsze przypadki zakażeń ludzi tym wirusem odnotowano pod koniec 2019 roku w Wuhanie w środkowych Chinach. Pierwsze zakażenie miało miejsce w dniu 17 listopada 2019 r., zarażonym był 55-letni mężczyzna, mieszkaniec Wuhan. Istnieją przypuszczenia, że źródłem, z którego wirus mógł się rozprzestrzenić, był targ rybny Huanan, gdzie sprzedawane były zarówno dzikie zwierzęta, jak i owoce morza. Wirus przenosi się drogą kropelkową, a u niektórych chorych wywołuje ciężkie zapalenie płuc i ARDS wymagający zastosowania wentylacji mechanicznej.

Odkrycie

Zachorowania powodowane niezidentyfikowanym wirusem rozpoczęły się w listopadzie 2019. Odnotowano wówczas grupę pacjentów cierpiących na zapalenie płuc nieznanej etiologii. Zachorowania te udało się powiązać z miejscem sprzedaży owoców morza w Wuhanie w chińskiej prowincji Hubei, gdzie handlowano też żywymi zwierzętami. Ostatniego dnia roku Chińskie Centrum Kontroli i Prewencji Chorób (CCDC, od ang. Chinese Center for Disease Control and Prevention; chiń. 中国疾病预防控制中心) wysłało tam zespół mający wspomóc lokalne władze. Przeprowadzono dochodzenie epidemiologiczne mające ukazać przyczynę zachorowań. Udało się wykluczyć koronawirusy powodujące SARS i MERS, wirusy wywołujące grypę ludzką i ptasią, a także inne popularne wirusy powodujące infekcje dróg oddechowych. 7 stycznia 2020 potwierdzono oficjalnie, że zachorowania powoduje nowy wirus z rodziny koronawirusów, nazwany roboczo 2019-nCoV, a 5 dni później dysponowano już jego zsekwencjonowanym genomem. W nabłonku dróg oddechowych trzech pacjentów udało się bowiem wykryć i wyizolować wirusa, którego genom cechował się dużym podobieństwem (identyczne w 85%) do beta-koronawirusów linii B izolowanych wcześniej z nietoperzy – bat SARS-like CoV (bat-SL-CoVZC45, MG772933.1).

Budowa molekularna

Budowa wewnętrzna SARS-CoV-2

Organizacja genomu

SARS-CoV-2 jest wirusem osłonkowym, którego genom stanowi jednoniciowe RNA o dodatniej polarności. Każdy wirion SARS-CoV-2 ma kształt zasadniczo kulisty, choć nieco pleomorficzny, o średnicy 60–140 nm. Otoczony jest wyraźnymi wypustkami (ang. spikes) o długości 9–12 nm, nadającymi mu wygląd podobny do korony słonecznej. Na dzień 13 marca 2020 roku przeprowadzono przynajmniej 75 kompletnych analiz genomu izolatów wirusa SARS-CoV-2. Długość genomu wynosi od 29867 do 29903 nukleotydów (dokładna liczba zależy od źródła i wynosi przykładowo 29891 lub 29903), co czyni go, podobnie jak w przypadku innych koronawirusów, jednym z największych wirusów RNA, zarówno pod względem długości genomu, jak i rozmiaru wirionu.

Genom SARS-CoV-2 jest kodowany przez białka niestrukturalne (ang. nonstructural proteins lub nsp; potrzebne do replikacji), strukturalne oraz pomocnicze (ang. accessory proteins). Podobnie jak inne koronawirusy, SARS-CoV-2 posiada cztery białka strukturalne:

• S (ang. spike) – białko fuzyjne lub glikoproteina powierzchniowa – odpowiedzialne za interakcję z receptorem na powierzchni komórek.
• E (ang. envelope) – białko płaszcza – odpowiedzialne m.in. za formowanie wirionów.
• M (ang. membrane) – białko błonowe lub membranowe – główne białko macierzy wirusa.
• N (ang. nucleocapsid) – białko nukleokapsydu – pełniące funkcję ochronną dla dużej cząsteczki RNA oraz uczestniczące w modyfikacji procesów komórkowych i replikacji wirusa.

Białko N utrzymuje genom RNA, a białka S, E i M tworzą razem otoczkę wirusa. Białko S jest odpowiedzialne za łączenie z błoną komórki gospodarza. Glikoproteinę S funkcjonalnie różnicuje się na podjednostki S1 i S2. Podjednostka S1 pośredniczy w wiązaniu z receptorem powierzchniowym komórki gospodarza, a podjednostka S2 pośredniczy w fuzji z jej błoną komórkową i następnie wirus dostaje się do komórki poprzez endocytozę.

Porównanie białka S genomu SARS-CoV-2 z dwoma innymi izolatami wirusów pochodzących od nietoperzy: bat-SL-CoVZC45 i bat-SL-CoVZXC21 pokazuje niską, 75% zgodność. Szczególnie duże różnice wykazuje sekwencja nukleotydowa kodująca podjednostkę S1 w SARS-CoV-2 (zgodność w 68%), co czyni ją bardziej zbliżoną do odpowiedniej sekwencji nukleotydowej SARS-CoV. Można na tej podstawie wywnioskować, że SARS-CoV i nowy koronawirus wykorzystują ten sam receptor komórkowy, enzym konwertazy angiotensyny 2 (ACE2). Zostało to udowodnione eksperymentalnie, jak opisano w dalszej sekcji patogeneza.

Filogenetyka

Sekwencje koronawirusa SARS-CoV-2 wykazują podobieństwa do beta-koronawirusów znalezionych u nietoperzy. Wirus ten jest jednak genetycznie odmienny od innych koronawirusów, jak koronawirus związany z SARS i koronawirus związany z MERS.

Wyizolowano i opisano pięć genomów nowego koronawirusa, w tym:

• BetaCoV/Wuhan/IVDC-HB-01/2019
• BetaCoV/Wuhan/IVDC-HB-04/2020
• BetaCoV/Wuhan/IVDC-HB-05/2019
• BetaCoV/Wuhan/WIV04/2019
• BetaCoV/Wuhan/IPBCAMS-WH-01/2019.

Informacje genomowe

Identyfikator genomu NCBI	MN908947
Rozmiar genomu	30473 zasady
Rok ukończenia	2020

Objawy infekcji

Objawy SARS-CoV-2 z zaznaczonymi miejscami występowania

Opisano serię przypadków osób zainfekowanych wirusem w Chinach. Pacjenci zgłaszali gorączkę i kaszel. Po czterech dniach u jednego z nich kaszel się nasilił, za to gorączka spadła. Z pierwszych trzech opisanych przypadków dwóch wyzdrowiało, stan jednego się pogorszył. Doszło do konieczności użycia wentylacji mechanicznej; leczenie zakończyło się zgonem.

Badania krwi często wykazywały małą liczbę białych krwinek (leukopenia i limfopenia).

Wirulencja i patogeneza

Dane wskazują, że w porównaniu z wirusami SARS i MERS wirus SARS-CoV-2 jest mniej wirulentny ze znacznie niższymi wskaźnikami śmiertelności, za to dużo bardziej zakaźny. Eliminacja nowego wirusa następuje najprawdopodobniej szybciej niż SARS i MERS, chociaż dane dotyczące przypadków krytycznych są w tym kontekście niejednoznaczne.

Charakterystyka zakażeń wywoływanych przez wirus SARS-CoV-2

Wirus SARS-CoV-2 może kolonizować i atakować:

• Układ oddechowy – powodując w ciężkich przypadkach ostre atypowe zapalenie płuc oraz zespół ostrej niewydolności oddechowej.
• Układ nerwowy – wywołując objawy neurologiczne, jak ból głowy, nudności, uczucie splątania, zaburzenia świadomości, a w ciężkich przypadkach choroby naczyniowo-mózgowe. W przypadku wirusa SARS istnieją badania in vivo mówiące również o możliwości infekcji pnia mózgu.
• Układ pokarmowy – powodując między innymi biegunkę i wymioty. Badania wykazały obecność wirusa w kale.
• Układ moczowy – wywołując powikłania takie jak ostre uszkodzenie nerek. Badania wykazały obecność wirusa w moczu pacjentów.
• Układ krwionośny – przyczyniając się do ostrej niewydolności serca.

Wirus może indukować nadmierną odpowiedź immunologiczną w organizmie, co przejawia się zwiększeniem poziomów cytokin IL2, IL7, IL10, G-CSF, IP10, MCP1, MIP1A i TNFα. Zobacz również sekcję odpowiedź immunologiczna.

W skrajnych przypadkach SARS-CoV-2 może doprowadzić do infekcji ogólnoustrojowej (sepsy), a RNA wirusa dostać się do krwi (wiremia).

Infekcja wirusem jest niespecyficzna i może przebiegać bezobjawowo lub z łagodnymi objawami, a pierwotnym szlakiem zakażenia jest najczęściej układ oddechowy. Czynniki kolonizacji nie są jednak do końca poznane i wymagają dalszych badań.

Drogi szerzenia infekcji

20 stycznia 2020 r. Narodowa Komisja Zdrowia Chin ogłosiła, że możliwe jest przekazywanie wirusa z człowieka na człowieka, zwłaszcza gdy dwie osoby są ze sobą w bliskim kontakcie (odległość mniejsza niż 1,8 m lub odległość mniejsza niż 1–2 m). Uważa się, że rozprzestrzenia się on podobnie jak inne patogeny chorób układu oddechowego drogą kropelkową. Do tej pory wirus został wykryty w wydzielinie z nosa i gardła, w plwocinie, moczu, stolcu, cieczy łzowej i krwi.

Singapurscy naukowcy zalecają traktowanie kału jako zakaźnego w oparciu o wykrycie wirusa w kale oraz zakaźnego wirusa SARS-CoV w ściekach z dwóch chińskich szpitali podczas pandemii SARS 2002/2003. Aby wykluczyć możliwość infekcji fekalno-oralnej oprócz infekcji kropelkowej i inhalacyjnej, konieczne są dalsze badania zarówno dróg wydalania wirusa przez pacjenta, jak i potencjalnych zanieczyszczeń środowiskowych. W badaniu na niewielkiej grupie osób wykazano, że wysokie miano wirusa na tekstyliach i powierzchniach przedmiotów można wykryć w sypialniach i łazienkach osób zakażonych koronawirusem nawet metodą PCR. Ograniczeniem badania był brak hodowli wirusów w celu wykazania ich żywotności, zatem zakaźność nie została ostatecznie udowodniona, ale autorzy badania zakładają na podstawie swoich wstępnych wyników, że prawdopodobne jest przeniesienie wirusa przez zakażone przedmioty.

Na podstawie analiz ilościowych badań RT-PCR nosowej części gardła (nasopharynx) chińscy naukowcy wywnioskowali, że wirus, podobnie jak grypa, może być przenoszony również drogą wziewną (powietrzną). U 17 badanych pacjentów z objawami choroby miano wirusa w nosie było wyższe niż w gardle, a występowanie szczególnie w górnych drogach oddechowych odróżnia SARS-CoV-2 od wirusa wywołującego SARS. Testy pacjentów z obszaru Monachium nie wykazały wirulencji z próbek kału pomimo wykrycia RNA wirusa. Miano wirusa w nosogardzieli było jednak 1000 razy wyższe niż w znanych wcześniej chorobach wywołanych koronawirusami, takimi jak SARS i MERS. Dowodzi to, że wirus replikuje się już w górnych drogach oddechowych, chociaż w głębszych obszarach płuc może wchodzić w fuzję z komórkami gospodarza i namnażać się poprzez wiązanie z receptorem błonowym ACE-2 (konwertaza angiotensyny 2; kininaza II) dzięki domenie wiążącej receptor (ang. Receptor Binding Domain) zakodowanej w białku fuzyjnym S (ang. Spike) wirusa SARS-CoV-2. Prowadzi to do założenia, że sam wirus zawiera proteazę furynopodobną, która jest niezbędna na etapie cięcia enzymatycznego (ang. Cleaving) w celu wejścia do komórki gospodarza i następnie replikacji w niej.

Nie jest jasne, czy transmisja wirusa odbywa się poprzez kontakt z zanieczyszczonymi powierzchniami i przedmiotami. Analiza 22 badań dotyczących przeżywalności koronawirusów istotnych z medycznego punktu widzenia (takich jak SARS-CoV i MERS-CoV) na powierzchniach pokazuje, że wirusy te mogą utrzymywać się na powierzchniach materiałów wykonanych z metalu, szkła lub tworzywa sztucznego do dziewięciu dni w temperaturze pokojowej. Pozostają jednak zakaźne przez średnio cztery do pięciu dni. Jednocześnie mogą one zostać inaktywowane odpowiednimi środkami dezynfekującymi. Według naukowców zaangażowanych we wspomniane badania odkrycia te można zastosować do SARS-CoV-2.

W badaniu z udziałem dziewięciu pacjentek, które były zakażone SARS-CoV2 w ostatnim trymestrze ciąży, każde z dziewięciorga dzieci okazało się wolne od infekcji wirusem po urodzeniu przez cesarskie cięcie. Na tej podstawie autorzy badania stwierdzili, że wirus nie przenosi się w łonie matki. Do 6 lutego 2020 roku chińskie instytucje zdrowia publicznego zarejestrowały tylko dziewięcioro niemowląt, u których wykazano dowody na obecność wirusa. Autorzy badania za możliwą przyczynę tej niewielkiej liczby wskazują stosunkowo dużą liczbę przypadków skąpoobjawowych wśród dzieci, a także niedostateczny system raportowania przypadków.

Ponieważ SARS-CoV-2 jest uznawany za wirus odzwierzęcy, przypuszcza się, że możliwa jest transmisja pomiędzy niektórymi zwierzętami i ludźmi. Jednocześnie Światowa Organizacja Zdrowia stwierdziła, że nie ma wystarczających dowodów na to, że zwierzęta domowe, takie jak koty czy psy mogą zarazić się koronawirusem.Dyskusyjny jest pojedynczy przypadek z 28 lutego 2020 roku "lekko pozytywnego" wyniku testu na COVID-19 u psa w Hongkongu, przy czym w oświadczeniu wydanym przez Ministerstwo Rolnictwa, Rybołówstwa i Rezerwatów Przyrody Hongkongu (ang. Hong Kong Agriculture, Fisheries and Conservation Department) oświadczono o braku dowodów na możliwość infekcji COVID-19 u zwierząt domowych czy możliwości przeniesienia infekcji ze zwierzęcia domowego na człowieka.

Mydło inaktywuje wirusa poprzez niszczenie jego otoczki lipidowej. Badania potwierdziły również skuteczność środków dezynfekujących na bazie alkoholu w walce z SARS-CoV-2.

Zaraźliwość (współczynnik reprodukcji wirusa R₀)

Istnieje wiele obliczeń współczynnika reprodukcji wirusa R₀, które wykorzystują różnorodne metody kalkulacji.

Uwzględniając dostępne publikacje, różne raporty szacują wskaźnik R₀ w zakresie 1,4 do 6,4, lecz wszyscy uznają, że współczynnik reprodukcji wirusa jest R₀ > 1.

Raport Europejskiego Centrum Zapobiegania i Kontroli Chorób z 12 marca 2020 roku szacuje współczynnik reprodukcji wirusa R0 = 2-3. Wydaje się to pokrywać z innymi szacunkami.

Przyjęty w innym badaniu stochastyczny model dynamiki transmisji użyty do obliczenia współczynnika reprodukcji wirusa zależnego od czasu R_t sugeruje zmienność transmisji wirusa w czasie i jej zmniejszenie dzięki wprowadzeniu restrykcji w podróżach i ograniczeniu kontaktu pomiędzy ludźmi.

Zakaźność

Najważniejsze statystyki zakaźności przedstawiono poniżej:

• Wirus może infekować wszystkie grupy populacji.
• Mediana wieku wynosi 47 lat.
• Wiek stanowi istotny czynnik prognostyczny zachorowalności, 80% stanowią osoby w wieku 15-59 lat, zachorowalność jest mniejsza wśród dzieci.
• Płeć męska jest bardziej zagrożona wirusem, ok. 56% przypadków to mężczyźni. Wynik ten jest zgodny z charakterystyką wirusów SARS i MERS. Naukowcy spekulują, że wynika to z roli hormonów oraz chromosomów i ich wpływu na odpowiedź immunologiczną.
• Na ciężki przebieg infekcji wirusem SARS-CoV-2 narażeni są dorośli w każdym wieku.

Poniższe statystyki pokazują zakaźność wirusa według wieku i płci na podstawie łącznej liczby przypadków z Włoch, Hiszpanii i Chin według danych dostępnych na dzień 25 marca 2020 roku.

Dystrybucja zakażeń w różnych grupach wiekowych we Włoszech, Hiszpanii i Chinach

Grupa wiekowa	0-9	10-19	20-29	30-39	40-49	50-59	60-69	70-79	80+
Liczba zakażeń	0,7%	0,9%	5,7%	11,1%	15,4%	20,0%	18,1%	15,2%	12,8%

Nie istnieją żadne badania koncentrujące się na przyczynach różnic w zachorowalności i śmiertelności wirusa u różnych płci i w różnych grupach wiekowych, które mogłyby wskazać, czy istotną rolę odgrywają cechy immunologiczne poszczególnych grup, czy cechy fenotypowe samego wirusa, a tym samym wskazać dalsze możliwości leczenia.

Zjadliwość

Do marca 2020 roku SARS-CoV-2 uśmiercił dużo więcej osób niż wirusy SARS i MERS w sumie. Mimo niższej śmiertelności porównaniu z poprzednimi wirusami, na wynik ten wpływa wyższa zakaźność wirusa.

Śmiertelność wirusa SARS-CoV-2 szacuje się na 3,4%.

Na uwagę zasługuje brak śmiertelności u dzieci poniżej 9 lat, a także wyższy wskaźnik śmiertelności u mężczyzn (4,7%) niż u kobiet (2,8%).

Mutageneza

Z perspektywy etiologii wirulencja patogenu czasami zwiększa się podczas przeskoku na nowego gospodarza. Inne badania pokazują natomiast, że wirulencja pasożytów zmniejsza się podczas długotrwałych interakcji pasożytów z jednym gospodarzem. Koronawirusy mogą jednak dokonywać mutacji w celu lepszej adaptacji do organizmów ludzkich i zwiększenia wirulencji, tak jak to historycznie miało miejsce w latach 2002-2004 w przypadku SARS. Drobne mutacje i rekombinacje są naturalne u koronawirusów i stanowią część ich naturalnego cyklu życiowego. Ponieważ wirusy te wykorzystują podatną na błędy replikacji RNA polimerazę, ich genom ma skłonność do gromadzenia mutacji podczas każdego cyklu kopiowania. Naturalna selekcja odrzuca zmiany niekorzystne, a promuje zmiany, które dają wirusom korzyści ewolucyjne. Z powyższych powodów istotne jest zrozumienie ryzyka mutacji wirusa SARS-CoV-2 i ich wpływu na wirulencję. Dostępne są wyniki wstępnych badań w tym zakresie.

W okresie od grudnia 2019 do lutego 2020 zaobserwowano 8 drobnych mutacji aminokwasów w badaniach 55 genomów, co jednak nie przełożyło się na duże zmiany funkcjonalne w zachowaniu wirusa SARS-CoV-2. Alarmujące są zmiany w obrębie glikoproteiny S w położeniu 28144 (obszar genu ORF8). Inna analiza szczepów wirusa z różnych części świata opublikowana 17 marca 2020 roku wykazała mutacje w 10 z 244 badanych szczepów. Zaobserwowano zmiany w domenie wiążącej receptor białka S, co przypuszczalnie wiąże się z dalszą adaptacją wirusa do organizmów ludzkich. Istnieją również dowody, że wirus SARS-CoV-2 ma już przynajmniej 2 podtypy genetyczne.

Ponieważ nie ma jasności wśród naukowców, czy wirus może ewoluować w kierunku większej zjadliwości i pandemiczności, istotne są dalsze badania porównawcze.

Patogeneza

Białko fuzyjne S wirusa (ang. Spike) odgrywa kluczową rolę w procesie wnikania wirusa do komórek gospodarza.

Eksperymenty modelowania z użyciem białka S, bazujące na przewidywaniu struktury białek (ang. protein structure prediction), bardzo wcześnie sugerowały, że SARS-CoV-2 posiada odpowiednie powinowactwo do białka receptorowego ACE2 (enzymu konwertaza angiotensyny 2), które może zostać wykorzystane jako mechanizm wnikania do komórek gospodarza. Do 22 stycznia 2020 r. grupa naukowców pracująca nad pełnym genomem wirusa w Chinach oraz grupa naukowców stosująca metody genetyki odwrotnej w Stanach Zjednoczonych wykazały niezależnie i eksperymentalnie, że ACE2 może działać jako receptor dla SARS-CoV-2. Badania wykazały, że SARS-CoV-2 posiada większe powinowactwo do ludzkiego enzymu ACE2 niż wcześniejszy szczep wirusa SARS. W eksperymencie z komórkami HeLa, które zawierały enzym ACE2 ludzi, nietoperzy z gatunku Rhinolophus sinicus, łaskunów, świń i myszy, SARS-CoV-2 był w stanie wykorzystać odpowiednie białko receptorowe ACE2 w celu wniknięcia do komórki. Wirus wyjątkowo nie był w stanie wykorzystać mysiego ACE2 ani łączyć się z komórkami HeLa, które nie tworzyły ACE2. Eksperyment wykazał również, że SARS-CoV-2 nie korzysta z innych receptorów typowych dla innych koronawirusów, takich jak aminopeptydaza N (APN) czy dipeptylopeptydaza IV (DPP4).

Oprócz białka ACE2 istotnym czynnikiem patogenezy CoV-2 jest enzym seryna 2 (TMPRSS2), który obok ACE2 został przez naukowców uznany za kluczowy w procesie wnikania do komórek gospodarza. Sugeruje się, że blokowanie TMPRSS2 może być kluczową strategią leczenia pacjentów z COVID-19.

Niezależne zespoły naukowców z Chin oraz Francji i Kanady wykazały obecność w obrębie glikoproteiny S2 wirusa CoV-2 genów furynopodobnych. Sugeruje to możliwość wykorzystania enzymu furyny (ang. furin) do aktywacji procesu fuzji osłonki wirusa i komórek organizmu. Podczas gdy glikoproteina S1 odpowiada za pierwszy etap wnikania wirusa do komórki, glikoproteina S2 może być wykorzystywana podczas drugiej fazy fuzji osłonki wirusa oraz komórki gospodarza. Wspomniana mutacja genu w obrębie glikoproteiny S2 nie jest obecna w betakoronawirusach linii B, lecz jest podobna do genów występujących w innych wirusach (HIV, Ebola) oraz betakoronawirusach linii A (HKU1, HCoV-OC43) i C (MERS-CoV). Niniejsze odkrycie oznacza, że sposób infekcji wirusa SARS-CoV-2 może być odmienny i groźniejszy niż w przypadku SARS. Mechanizm mediacji procesu fuzji z komórkami gospodarza za pomocą furyny może implikować potencjalną strategię przeciwwirusową opartą na hamowaniu tego enzymu.

14 marca 2020 chińska grupa badaczy przedstawiła publikację, a której stwierdziła, że SARS-CoV-2 może wykorzystywać receptor białkowy CD147 jako dodatkową drogę inwazji komórek gospodarza. W badaniach in vitro naukowcy zaobserwowali, że przeciwciała monoklonalne skierowane przeciw CD147 (lek przeciwmalaryczny meplazumab) blokuje interakcję pomiędzy receptorem CD147 a glikoproteiną S wirusa SARS-CoV-2. Lek meplazumab aktualnie poddawany jest ocenie klinicznej. Wymagane są jednak dalsze badania w celu potwierdzenia tego odkrycia i opracowania skutecznego leczenia.

SARS-CoV-2 wytwarza co najmniej trzy czynniki wirulencji, które promują rozprzestrzenianie się nowych wirionów z komórek gospodarza i hamują odpowiedź immunologiczną: Nsp1, Nsp3c oraz ORF7a.

Główną przyczyną śmierci u pacjentów w przebiegu COVID-19 jest zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Spośród 41 pacjentów zakażonym wirusem SARS-CoV-2 we wczesnej fazie pandemii w Wuhan 6 zmarło właśnie na skutek ARDS. Jednym z głównych mechanizmów występujących w ARDS jest niekontrolowana systemowa odpowiedź zapalna w postaci burzy cytokin (IFN-α, IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-12, IL-18, IL-33, TNF-α, TGFβ itp.) oraz chemokin (CCL2, CCL3, CCL5, CXCL8, CXCL9, CXCL10), co prowadzi w konsekwencji do niewydolności oddechowej oraz niewydolności wielu organów i śmierci.

Odpowiedź immunologiczna

Chińscy naukowcy wykazali, że infekcja wirusem SARS-CoV-2 wywołuje w organizmie aktywację limfocytów T CD4⁺, które następnie różnicują się w komórki limfocytów Th1 i wydzielają czynnik GM-CSF. Cytokiny te indukują inicjujące procesy zapalne monocyty CD14⁺CD16⁺ z wysoką ekspresją cytokin IL-6, co przyspiesza rozwój zapalenia płuc i odgrywa rolę w zwiększeniu ryzyka śmiertelności. Mając na uwadze, że u pacjentów z ciężkim przebiegiem COVID-19 zaobserwowano dużą liczbę nacieków zapalnych w płucach, naukowcy sugerują, że wspomniane wcześniej nieprawidłowe patogenne komórki Th1 i monocyty zapalne mogą dostać się w ogromnej liczbie do krążenia płucnego i odgrywać szkodliwą rolę immunologiczną, prowadząc do zaburzeń czynności płuc, a nawet śmierci klinicznej. Z tego powodu autorzy badania sugerują, że przeciwciała monoklonalne skierowane przeciw GM-CSF lub IL-6 mogą skutecznie blokować burzę zapalną i stanowić obiecującą terapię pacjentów z ostrym przebiegiem COVID-19.

Inne badanie wykazało podczas testów na komórkach zwierzęcych (u myszy), że przeciwciała monoklonalne mAb mogą rozpoznawać fragmenty glikoproteiny S wirusa SARS-CoV-2. W środowisku laboratoryjnym zastosowano cztery mysie przeciwciała mAb: 2B2, 1A9, 4B12 i 1G10 na komórkach COS-7. Wyniki pokazały, że wspomniane cztery przeciwciała monoklonalne swoiste wobec SARS mogą reagować krzyżowo także z białkiem S (aa1048-1206) wirusa SARS-CoV-2.

Grupa naukowców z Melbourne pod kierownictwem Katherine Kedzierskiej dokonała studium przypadku pacjentki z łagodnym przebiegiem COVID-19 i przeanalizowała przebieg jej odpowiedzi immunologicznej, wskazując na podobieństwa do reakcji immunologicznej organizmu na wirusa grypy, będącej przedmiotem wcześniejszych badań tego zespołu. Badacze wykazali podwyższenie poziomu komórek wydzielających swoiste przeciwciała ASC, limfocytów pomocniczych grudkowych T_FH,  aktywowanych limfocytów CD4⁺ i CD8⁺ wraz z przeciwciałami IgM i IgG wiążącymi koronawirusa SARS-CoV-2. Schemat odpowiedzi immunologicznej może być przydatny przy prognozowaniu przebiegu choroby, opracowaniu szczepionki lub leków łagodzących przebieg choroby. Autorzy postulują jednak kontynuację badań na większej grupie pacjentów o różnych stopniach zaostrzenia choroby COVID-19.

Analiza kliniczna pacjentów pokazuje, że grupa krwi może wpływać na ryzyko infekcji COVID-19. Podobnie jak wykazywały wcześniejsze badania SARS w czasie epidemii w 2019 roku, na podstawie wyników badań 2173 pacjentów chorych na COVID-19 z trzech szpitali w Wuhan i Shenzhen uważa się, że grupa krwi A zwiększa ryzyko choroby zakaźnej COVID-19, podczas gdy grupa krwi 0 je zmniejsza (lecz nie eliminuje całkowicie).

Leczenie

Światowa Organizacja Zdrowia wprowadziła tymczasowy termin „ostra choroba układu oddechowego 2019-nCoV” na określenie choroby wywołanej przez wirusa. Nazwa ta później została zmieniona na COVID-19 (choroba koronawirusowa 2019, ang. Coronavirus Disease 2019). Obecnie nie istnieje leczenie przyczynowe, zalecane jest leczenie objawowe. Nie istnieje obecnie żadna przebadana szczepionka przeciwko temu wirusowi.

Poniżej opisano leczenie eksperymentalne oraz leki w trakcie badań.

W celu lepszego monitorowania i porównywania wyników badań najbardziej obiecujących eksperymentalnych leków przeciw wirusowi SARS-CoV-2 i chorobie COVID-19 w wielu krajach Światowa Organizacja Zdrowia wraz z partnerami podjęła w marcu 2020 roku współpracę na globalnym projektem "SOLIDARITY trial", polegającym na koordynacji badań leków na całym świecie.

Szczepionka

Aktualnie nie istnieje szczepionka przeciwko wirusowi SARS-CoV-2, chociaż od początku wybuchu pandemii różne ośrodki badawcze intensywnie dążą do jej opracowania. Ponieważ SARS-CoV-2 używa tego samego receptora, ACE2, jak SARS, możliwe jest wykorzystanie wcześniejszych badań nad SARS.

Istnieją trzy osobne strategie badań nad szczepionkami:

• Szczepionka inaktywowana, zawierająca inaktywowane lub martwe wirusy - ma na celu wywołanie szybkiej odpowiedzi immunologicznej organizmu ludzkiego na nową infekcję COVID-19.
• Szczepionka podjednostkowa, zawierająca fragmenty wirusa, ma na celu uwrażliwienie układu odpornościowego na określone podjednostki wirusa. W przypadku wirusa SARS-CoV-2, badania skupiają się na glikoproteinie S, która łączy się z receptorem ACE2.
• Szczepionka oparta na kwasach nukleinowych RNA lub DNA, zawierająca zsyntetyzowany odcinek mRNA wirusa, który koduje białko na które reaguje układ immunologiczny.

Szczepionki opracowane według dowolnej z powyższych strategii wymagają jednak rzetelnych badań klinicznych pod kątem bezpieczeństwa i skuteczności. Może to potrwać nawet 18 miesięcy.

Zobacz też: Badania nad szczepionką SARS-CoV-2 (ang.).

Leki przeciwwirusowe

Niektóre istniejące środki przeciwwirusowe, które są stosowane na przykład przeciwko MERS-CoV i HIV, mogą być skuteczne przy zakażeniu SARS-CoV-2. Należą do nich inhibitory proteazy, takie jak indynawir, sakwinawir, remdesiwir, lopinawir / rytonawir i interferon beta. Narodowa Komisja Zdrowia ChRL zaleca łączenie inhibitorów proteazy HIV lopinawiru i rytonawiru oraz rybawiriny z wziewnym interferonem alfa. Badania z wykorzystaniem komórek Vero E6 wykazały, że w porównaniu z wirusem SARS nowy wirus SARS-CoV-2 wykazuje znacznie większą wrażliwość na terapię interferonami typu I, co skutkuje ograniczeniem jego replikacji. W Stanach Zjednoczonych zastosowano, zaliczany do klasy analogów nukleotydów, lek remdesiwir, który został opracowany w leczeniu choroby wirusowej Ebola. Potwierdzono skuteczność remdesiwiru in vitro. Obecnie w Stanach Zjednoczonych, Chinach i Włoszech trwa 3 faza badań klinicznych, sprawdzających skuteczność tego leku – publikacja wyników spodziewana jest do końca kwietnia 2020 roku. Według doniesień mediów, pierwszy pacjent w Hiszpanii zarażony wirusem SARS-CoV-2 po terapii lopinawirem / rytonawirem powrócił do pełni zdrowia. Należy zauważyć, że istnieją wyniki badań na 199 pacjentach w Chinach, które nie wykazały zadowalającej skuteczności lopinawiru/rytonawiru, jednak autorzy podkreślili krytyczny stan większości badanych pacjentów i fakt późnego wdrożenia leczenia. Jak podała Polska Agencja Prasowa 13 marca 2020 roku, polscy pacjenci hospitalizowani w Wojewódzkim Szpitalu Specjalistycznym im. J. Gromkowskiego we Wrocławiu będą mieli możliwość leczenia lekami na HIV i malarię. Ze względu na eksperymentalny charakter leczenia, prof. Krzysztof Simon, ordynator szpitala, poinformował, że uzyskał zgodę komisji bioetycznej, a leki będą podawane za zgodą pacjenta.

Chińskie Centrum Kontroli i Prewencji Chorób testuje istniejące metody leczenia zapalenia płuc pod kątem skuteczności w leczeniu zapalenia płuc związanego z SARS-CoV-2. Oprócz remdesiwiru aktualnie przeprowadzane są w Chinach testy fawipirawiru i chlorochiny (leku stosowanego przeciwko malarii) z udziałem ludzi. Badania kliniczne remdesiwiru odbywają się w Chinach i innych krajach. Fawipirawir – lek przeciwko wirusowi grypy – jest testowany na 70 pacjentach w Shenzhen, a 16 lutego 2020 roku został dopuszczony w Chinach na 5 lat pod nową nazwą Favilavir jako eksperymentalny lek przeciw COVID-19 i natychmiast wdrożony do produkcji. Chlorochina została przetestowana na ponad 100 pacjentach w szpitalach w Pekinie oraz w prowincji Guangdong i znajduje się od 20 lutego 2020 roku wraz z umifenowirem (nazwa handlowa Arbidol) – dopuszczonym w Rosji i Chinach lekiem przeciwgrypowym – na liście leków zalecanych. W eksperymencie klinicznym 27 lutego 2020 roku została potwierdzona skuteczność chlorochiny. Pierwsze wyniki zostały opublikowane w czasopiśmie BioScienceTrends, gdzie uznano leczenie chlorochiną jako "bardziej skuteczne" niż leczenie z użyciem placebo. Od 13 marca 2020 roku decyzją Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych lek z cholorochiną został dopuszczony do leczenia wspomagającego w leczeniu wirusa w Polsce. Produkuje go polska firma Adamed pod nazwą Arechin.

W badaniu 138 pacjentów w Chinach zastosowanie środka przeciwwirusowego oseltamiwir nie wykazało znaczących efektów leczniczych.

Zobacz też: Badania istniejących leków w kontekście choroby COVID-19 (ang.).

Zapobieganie burzy cytokin

Burza cytokin, zagrażająca życiu reakcja immunologiczna, może być powikłaniem choroby COVID-19, wywoływanej przez SARS-CoV-2.

Istnieją dowody, że hydroksycholorochina posiada właściwości hamujące burzę cytokin.

Narodowa Komisja Zdrowia ChRL na podstawie badań na małych grupach osób włączyła tocilizumab do wytycznych w zakresie leczenia pacjentów. Lek ten jest przeciwciałem monoklonalnym przeciw IL-6. Aktualnie znajduje się w 2 fazie badań klinicznych we Włoszech po wykazaniu pozytywnych efektów u osób z ciężkim przebiegiem choroby. W Stanach Zjednoczonych lek funkcjonuje pod nazwą Actemra i został dopuszczony przez FDA do leczenia innych chorób.

Terapia przeciwciałami

Obiecującą potencjalną terapią ostrych przypadków jest leczenie specjalnie przygotowanym osoczem (plazmą), zawierającym przeciwciała zwalczające CoV-2 pozyskane od osób, które pokonały infekcję wywołaną tym gatunkiem koronawirusa. Skuteczność tego rodzaju immunizacji została ogłoszona przez chiński koncern National Biotec Group.

Inne

Inhibitory TMPRSS2

Grupa niemieckich naukowców pod przewodnictwem Christiana Drostena przedstawiła w publikacji, że enzym TMPRSS2 (seryna 2), wymagany do rozmnażania wirusa, może być skutecznie hamowany za pomocą leku stosowanego w leczeniu przewlekłego zapalenia trzustki. Lek Camostat jest dopuszczony w Japonii i może zostać poddany bezpośrednio eksperymentom klinicznym.

Proteina Ly6e

Interesujące pod kątem potencjalnego leczenia SARS-CoV-2 są odkrycia naukowców pod przewodnictwem Johna Schogginsa z University of Texas Southwestern, które następnie zostały podjęte i kontynuowane przez grupę naukowców pod przewodnictwem Stephanie Pfaender ze Szwajcarii. Grupa Johna Schogginsa odkryła, że ludzkie białko Ly6e zwiększa wirulencję (wnikanie i mnożenie) niektórych wirusów osłonkowych RNA, takich jak HIV-1, wirusa Gorączki Zachodniego Nilu, wirusa dengi czy wirusa Zika. Paradoksalnie, podczas testów na myszach naukowcy zauważyli, że po usunięciu genu Ly6e zwierzęta stały się niezwykle podatne na infekcje różnego rodzaju koronawirusami, co sugerowało odwrotny wpływ białka Ly6e na ten rodzaj wirusów. Potwierdziły to badania grupy Stephanie Phaender, która wykazała in vitro oraz in vivo na myszach, że Ly6e silnie powstrzymuje infekcje wywołane różnymi typami koronawirusów, takimi jak HCoV-229E, MERS-CoV, SARS-CoV czy SARS-CoV-2, jednocześnie wywołując odwrotny efekt (tj. sprzyjając infekcji) podczas badania wirusów grypy typu A, flawiwirusów i HIV-1. W szczególności Ly6e powstrzymywała mediowaną przez glikoproteinę S fuzję osłonki wirusa z komórkami gospodarza. Wykazano również, że Ly6e bezpośrednio chroni limfocyty B i komórki dendrytyczne przed infekcją CoV u myszy. Podejście terapeutyczne naśladujące mechanizm działania Ly6e może zapewnić pierwszą linię obrony przed infekcjami koronawirusowymi.

Inhibitory proteazy M^pro

Podstawą do poszukiwania leku przeciw wirusowi SARS-CoV-2 są badania grupy naukowców, w skład której wchodzi Marcin Drąg z Politechniki Wrocławskiej. Badacze, opierając się na doświadczeniach z wirusem SARS, zidentyfikowali enzym M^pro (lub 3CL^pro, czyli główną proteazę), który jest kluczowy w procesie cięcia białek wirusa i jego replikacji. Autorzy sugerują, że zahamowanie tego enzymu jest kluczową formą terapii przeciwwirusowej. Podobne stanowisko zajął zespół naukowców z Chin, którzy w późniejszej publikacji potwierdzają znaczenie proteazy M^pro w leczeniu. Obydwie grupy badaczy podkreślają, że ponieważ proteaza ta nie występuje w organizmie człowieka, potencjalny lek będący jej inhibitorem cechowałby się brakiem skutków ubocznych i małą toksycznością dla człowieka. Jak poinformowały media, badacze z Politechniki Śląskiej, University of Alberta z Kanady i Politechniki w Turynie utworzyły międzynarodowy zespół Tunnelling Group, badający enzym M^pro i potencjalne leki.

Procedura triażu i leczenia pacjentów w Wuhan

W centrum medycznej segregacji w Wuhan schemat diagnostyki i leczenia pacjentów z podejrzeniem zakażenia zakłada stosowanie przeciwwirusowego umifenowiru i antybiotykoterapię linezolidem, nemonoksacyną lub fluorochinolonami. Leczenie antybiotykami jest uzasadnione oczekiwaniem wtórnego zakażenia bakteryjnego tkanki płucnej uszkodzonej przez infekcję wirusową. Autorzy podkreślają znaczenie rozpoczęcia terapii przed potwierdzeniem diagnozy za pomoca testu RT-PCR, na podstawie wyników badań przedmiotowych, laboratoryjnych i diagnostycznych. Pacjenci bez obniżonej liczby limfocytow we krwi, bez wirusowego zapalenia płuc, bez duszności i bez zmniejszenia saturacji krwi tlenem poniżej 93% powinni zostać wypisani do opieki domowej bez badania RT-PCR. Dla tych pacjentów przeznaczona jest doustna azytromycyna lub amoksycylina. Pacjenci z zapaleniem płuc o innej niż CoV-2 patogenezie powinni być leczeni systematycznie i, jeśli to możliwe, w warunkach ambulatoryjnych. Kobiety w ciąży i osoby powyżej 65 roku życia powinny być traktowane podczas leczenia hospitalizacyjnego jako grupy szczególnego ryzyka. Autorzy badania uzasadniają swoje podejście przeciążeniem systemu opieki zdrowotnej w Wuhan. Leczenie jak największej liczby pacjentów w domach wiąże się z ryzykiem, ale jest konieczne w celu równoczesnego leczenia wielu przypadków krytycznych.

Profilaktyka

Zalecenia profilaktyczne:

• Często myć ręce, ciepłą wodą i mydłem, szczególnie przed jedzeniem, po wydmuchaniu nosa, kaszlu lub kichaniu, przez co najmniej 30 sekund, i po wydmuchaniu nosa, kaszlu lub kichaniu szczególnie po kontakcie z osobami chorującymi lub ich otoczeniem. Kran zakręcić przez chusteczkę. Gdy mydło i woda nie są łatwo dostępne, należy dezynfekować ręce z co najmniej 60% objętościowym alkoholem.
• Unikać dotykania nosa, oczu, lub ust nieumytymi rękami.
• Unikać bliskiego kontaktu z chorymi wykazującymi choroby układu oddechowego.
• Wystarczająco długo gotować mięso, ryby i owoce morza.
• Zabezpieczać się w czasie kontaktu ze zwierzętami hodowlanymi oraz zwierzętami dzikimi.
• Zasłaniać nos i usta chusteczką higieniczną podczas kichania lub kasłania.
• W placówkach opieki zdrowotnej należy wzmocnić standardowe praktyki zapobiegania i kontroli zakażeń w szpitalach, zwłaszcza na oddziałach ratunkowych.

Noszenie masek chirurgicznych przez osoby zdrowe jest skuteczne tylko wtedy, gdy są stosowane w połączeniu z częstym myciem dłoni płynami do dezynfekcji rąk na bazie alkoholu lub mydłem i wodą. Środkiem prewencyjnym pozostaje kwarantanna osób zakażonych wirusem, mająca na celu ograniczenia rozprzestrzeniania się wirusa.

Policjanci na lotnisku Wuhan-Tianhe z założonymi maseczkami ochronnymi

Pojawienie się wirusa zwróciło uwagę na wirusy odzwierzęce. Przeniesieniu się wirusa sprzyjają takie obecne w Chinach czynniki, jak wzrost liczebności populacji, wylesianie, urbanizacja, zmiana klimatu, aspekty związane z produkcją żywności i trzymaniem zwierząt, a w końcu mutacja. Po poprzednich epidemiach zoonoz wirusowych rząd Chin podjął działania przeciwdziałające powtórzeniu się sytuacji. Li i współpracownicy zwracają uwagę na ograniczony charakter dotychczas podjętych działań mających zapobiec przenoszeniu się chorób wirusowych z innych gatunków zwierząt na człowieka.

Epidemiologia

Ze względu na dużą epidemiologię nowego wirusa 11 marca 2020 roku Światowa Organizacja Zdrowia sklasyfikowała rozprzestrzenianie się wirusa SARS-CoV-2 jako pandemię.

Dezinformacja

Według szeregu źródeł od stycznia 2020 prowadzona jest operacja dezinformacyjna wykorzystująca koronawirus SARS-CoV-2. Prowadzona jest w internecie na platformach społecznościowych oraz przez prokremlowskie media. W założeniach jest identyczna do operacji dezinformacyjnej z l.80 XX wieku prowadzonej przez ZSRR (KGB) – Operation INFEKTION – w której m.in. przedstawiano ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) jako rzekomą „amerykańską broń biologiczną” (zob. „operation infektion” w dezinformacja: historia).

3 marca 2020 potwierdzono, że „system szybkiego ostrzegania i monitorowania poważnych przypadków dezinformacji” Unii Europejskiej został zastosowany celem przeciwdziałania dezinformacji wykorzystującej koronawirus SARS-CoV-2, chorobę COVID-19 i szerzenie się zakażeń wirusem SARS-CoV-2. Wiceprzewodnicząca Komisji Europejskiej Věra Jourová poinformowała, że narzędzie to zostało użyte do wymiany wiedzy między państwami członkowskimi UE, a także partnerami G7 na temat dezinformacji „pochodzącej ze źródeł zewnętrznych”. Dzień wcześniej doszło do spotkania w którym uczestniczyli przedstawiciele m.in. Google, Facebook, Twitter i Microsoft, aby omówić sposoby ograniczenia przepływu dezinformacji online dotyczącej koronawirusa. Według oświadczenia Jourovej: „Wszyscy uczestnicy spotkania potwierdzili, że wykryli różne rodzaje dezinformacji lub fake news w Internecie i podjęli szereg działań w celu ich rozwiązania. Przykłady dezinformacji obejmują fałszywe środki zaradcze, które mają rzekomo na celu zaradzenie zagrożeniu i mogą stanowić zagrożenie dla zdrowia (np. picie wybielacza w celu zabicia wirusa lub wkładanie octu do nozdrzy, aby uniknąć zarażenia) lub mistyfikację na temat pochodzenia wirusa oraz sposobu i prędkości, z jaką się rozprzestrzenia”.

9 marca 2020 brytyjski rząd utworzył jednostkę ds. przeciwdziałania dezinformacji, z uwagi na działalność grupy państw „wykorzystujących kryzys koronawirusa”. Eksperci mają m.in. współpracować z firmami prowadzącymi media społecznościowe w celu ochrony Wielkiej Brytanii przed fałszywymi informacjami. Brytyjska narodowa służba zdrowia (NHS) współpracuje m.in. z Twitterem w celu zawieszania fałszywych kont. Niektóre z tych kont np. udają profile szpitali i usiłują wprowadzać niedokładne informacje na temat liczby przypadków zakażeń.

Według szefa sztabu obrony Kanady [[{{{1}}}|gen. Jonathana Vance]]{{Link-interwiki}} Brakujące pola: 1 oraz Q. Nieznane pola: "tam", "pl" oraz "lang". występują oznaki internetowych działań dezinformacyjnych zmierzających do zasiania paniki z powodu COVID-19. Będą również podejmowane wysiłki ze strony państwowych i niepaństwowych aktorów (przestrzeni informacyjnej), aby dyskredytować kroki państw podejmowane w związku z zakażeniami wirusem SARS-CoV-2.

Zobacz też

• pandemia wirusa SARS-CoV-2
• pandemia wirusa SARS-CoV-2 w Polsce
• wirus SARS - koronawirus odpowiedzialny za pandemię z lat 2002-2003

Linki zewnętrzne

• Coronavirus COVID-19 Global Cases by Johns Hopkins CSSE
• Ministerstwo Zdrowia: Koronawirus – co musisz wiedzieć?

Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.