Epidemiologia kliniczna

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii

Epidemiologia kliniczna – część epidemiologii[a], w której są wykorzystywne wiarygodne wyniki badań klinicznych, takich jak wyniki RCT (źródła danych dla EBM – „medycyny opartej na faktach”), wyniki obserwacji i efekty różnorodnych działań, podejmowanych w obszarze zdrowia publicznego[1][2]. Bywa definiowana jako nauka obejmująca badania oraz kontrolę rozmieszczenia i wyznaczników chorób[3]. Łączy wiedzę umożliwiającą rozwiązywanie problemów występujących[4][5][6][7]:

Zakres epidemiologii klinicznej zmienia się wraz z rozwojem nauki w dużym multidyscyplinarnym obszarze. Doskonalenie transferu wiedzy między poszczególnymi dyscyplinami nauki i praktyką lekarską jest celem badań translacyjnych (translational research; T1, T2, T3 – pola transferu)[4][5][6][8].
A: Jednym z efektów rozwoju mikrobiologii jest postęp badań składu ludzkiego mikrobiomu i jego korzystnych lub niekorzystnych zmian w czasie stosowania leków (np. działanie acyklowiru i amoksycyliny)[9][10][11].
B: Kliniczne badania (RCT) wpływu kortykosteroidów na rozwój płuc wcześniaków wykonano w latach 80. XX wieku w siedmiu ośrodkach. Dane określające skuteczność były różne (zob. też Cochrane Collaboration).
Jedną z przyczyn występowania analogicznie rozproszonych wyników klinicznych ocen skuteczności leczenia może być zróżnicowanie mikrobioty pacjentów (np. noworodków).
C: Pojęcie epidemia bywa rozumiane jako badania dotyczące chorób zakaźnych (np. denga w 2012 roku).
Współczesna epidemiologia nie ogranicza się do nich[12]. Analizuje występowanie i rozmieszczenie różnych stanów lub zdarzeń mających wpływ na zdrowie w określonej populacji (badania przeglądowe, obserwacyjne i eksperymentalne). Wartości pozytywnych i negatywnych mierników stanu zdrowia umożliwiają racjonalne kontrolowanie zdrowotnych problemów tej populacji (opieka zdrowotna).

Efektywność działań na każdym z wymienionych obszarów jest zależna od sprawności transferu wiedzy między obszarami. Od chwili pojawienia się w latach 30. XX w. pojęcia „epidemiologia kliniczna” znacznie wzrosły zasoby tej wiedzy i możliwości analizowania danych, ich gromadzenia i przekazywania (zob. EBM, Cochrane Collaboration). Obok epidemiologii i badań klinicznych rozwija się „medycyna translacyjna” („badania translacyjne”), ułatwiająca osiągnięcie celu wyrażonego np. w tytule artykułu: Clinical and Translational Science: From Bench-Bedside to Global Village (od związku „stół laboratoryjny-łóżko chorego” do globalnej wioski)[5][13][14].

Rys historyczny[edytuj | edytuj kod]

Liderzy w walce z polio, uhonorowani podczas otwarcia Polio Hall of Fame
(2 stycznia 1958)
Od lewej: John R. Paul, Thomas Francis Jr., Albert Sabin, Joseph L. Melnick, Isabel Morgan, Howard A. Howe, David Bodian, Jonas Salk, Eleanor Roosevelt i Basil O'Connor

Określenia „clinical epidemiology” użył po raz pierwszy amerykański wirusolog John R. Paul (1893–1971), związany w latach 1928–1961 ze School of Medicine w Uniwersytecie Yale[15], najlepiej znany z badań epidemiologicznych epidemii polio (w tym skuteczności i bezpieczeństwa szczepionek; zob. też John Franklin Enders, Thomas Huckle Weller i Frederick Chapman Robbins i in.[16]. W maju 1938 roku wygłosił President's Address na trzydziestym dorocznym spotkaniu American Society for Clinical Investigation (ASCI) w Atlantic City[b][17]. Wystąpienie poświęcił propozycji nazwania obszaru działalności członków stowarzyszenia „epidemiologią kliniczną” (ang. clinical epidemiology)[18].

John Paul stwierdził, że minęły czasy, w których medycyna zawdzięczała swój rozwój wielkim łowcom mikrobów (zob. drobnoustroje, do których zaliczano wówczas wirusy). Używając określenia „łowcy mikrobów” odwołał się do dorobku zasłużonych dla mikrobiologii lekarzy i naukowców z XVIII i XIX wieku – bohaterów reportaży zebranych i opublikowanych w 1926 roku w popularnej książce Paula de Kruifa pt. Microbe Hunters (Anton van Leeuwenhoek, Lazzaro Spallanzani, Louis Pasteur, Robert Koch, Emil von Behring i inni)[19][20]. Nowy prezes ASCI ostrzegł, że pojawił się niebezpieczny kult nowych narzędzi naukowych, podczas gdy najnowsze metody diagnostyki laboratoryjnej nie gwarantują wyjaśnienia rzeczywistych przyczyn choroby (etiologia często pozostaje niepewna)[17][18].

Kilka lat później redaktorzy czasopisma ASCI (Journal of Clinical Investigation) potwierdzili, że kult najnowszych technik diagnostycznych trzeba ograniczyć, a zwrócić większą uwagę na zależność zdrowia człowieka od czynników emocjonalnych, społecznych i ekonomicznych (zob. historia pojęcia „zdrowie”). Uznano konieczność powiązania tradycyjnego leczenia w warunkach klinicznych z epidemiologią[18].

„Epidemiologia kliniczna” – jej zakres i nazwa – nie została zaakceptowana powszechne. Jednym z krytyków był John M. Last, profesor epidemiologii w University of Ottawa, autor m.in. A Dictionary of Epidemiology[21]. W swoim artykule pt. What is „Clinical Epidemiology”? (1980) stwierdził, że nazwa jest oksymoronem i ostrzegał przed bezkrytycznym popularyzowaniem nowych koncepcji wśród młodzieży akademickiej[22].

Na liście osób, które wniosły istotny wkład w rozwój epidemiologii klinicznej znajdują się m.in.:

  • David L. Sackett – założyciel i kierownik pierwszego wydziału epidemiologii klinicznej w McMaster University (Kanada)[23][24] i jego współpracownicy i współautorzy licznych publikacji (m.in. R. Brian Haynes, Gordon H. Guyatt, Peter Tugwell i inni[25]
  • Alvan Feinstein – klinicysta internista, epidemiolog i nauczyciel akademicki, założyciel i redaktor Journal of Clinical Epidemiology, „the father of clinical epidemiology, 1925-2001”[26][27][28][29], autor m.in. cenionego podręcznika Clinical Epidemiology: The Architecture of Clinical Research (1985)[30]
  • Robert H. Fletcher (internista, onkolog[31][32] i Suzanne W. Fletcher (internistka, lider w przesiewowych i profilaktycznych badaniach raka piersi)[33][34], autorzy wielokrotnie wznawianej i tłumaczonej na inne języki książki Clinical Epidemiology: The Essentials[c][35].

W czasie ok. 70 lat od chwili pojawienia się pojęcia „epidemiologia kliniczna” w medycynie zaszły rewolucyjne zmiany. Opracowano wiarygodne metody określania skuteczności leczenia – generowania wiarygodnych dowodów, ich szybkiej krytycznej oceny oraz metod przechowywania i udostępniania. Powstała możliwość rozwoju medycyny opartej na dowodach i ich syntezie[36][25]. W końcu XX wieku rozpoczęto badania w dziedzinie metagenomiki, co doprowadziło do rozpoczęcia realizacji programu Human Microbiome Project (2007–2006, tzw. drugi Human Genome Project), skierowanego na poznanie bioty człowieka, jej zmian i znaczenia dla zachowania zdrowia[37] (np. mikrobiom układu oddechowego[38], mikrobiom jelit[39]).

Miarą wpółczesnej popularności epidemiologii klinicznej jako specjalności lekarskiej jest np. liczba odpowiedzi na zapytanie Clinical epidemiologist w Google Scholar. Na liście czołowe miejsca zajmują naukowcy, których artykuły były cytowane 3,5–4,5 tysiąca razy[40].

Podstawowe problemy[edytuj | edytuj kod]

Epidemiologia ułatwia praktyczną działalność pracowników placówek ochrony zdrowia (lekarze, pielęgniarki, fizjoterapeuci i in.) umożliwiając podejmowanie decyzji klinicznych na podstawach naukowych, z wykorzystaniem danych z baz epidemiologicznych. Epidemiolodzy kliniczni poszukują w nich odpowiedzi pytania skupione wokół kilku głównych zagadnień, wśród których są próby uściślenia pojęć: norma i nieprawidłowości, dokładność testów diagnostycznych, naturalna historia choroby i prognozowanie dalszego przebiegu, skuteczność leczenia, profilaktyka w praktyce klinicznej[1].

Definicje normy i nieprawidłowości[edytuj | edytuj kod]

Rzetelną interpretację wyników badań umożliwiają testy statystyczne

Wszystkie decyzje o przebiegu postępowania klinicznego są poprzedzane kontrolą obserwowanych u chorego objawów i reakcji oraz, w razie potrzeby, wykonaniem odpowiednich testów diagnostycznych. Duża różnica między wynikami testów uzyskiwanymi dla osób zdrowych i chorych występuje rzadko. W przypadkach wątpliwości niezbędne jest odwołanie się do biostatystyki. Przeważnie rozkłady wyników zgromadzonych dla wielu osób metodami diagnostyki laboratoryjnej w dużym stopniu pokrywają się. Jeżeli zbliżone są wyznaczniki zdrowia często otrzymuje dla wszystkich jeden rozkład normalny (zob. centralne twierdzenie graniczne). W takich sytuacjach bywają stosowane trzy kryteria. Na chorobę wskazuje obserwacja, że wynik testu[1]:

  1. nie mieści się w arbitralnie wyznaczonym przedziale (np. odległość od wartości średniej)
  2. jest położony po stronie „choroba” względem wartości arbitralnie wskazanej jako granica między wynikami osób zdrowych i chorych (przykład: porównanie rozkładów stężenia cholesterolu wśród osób z chorobą wieńcową serca i bez tej choroby, zob. też czułość i swoistość testów)
  3. dowodzi skuteczności podawanego leku

Opieranie się na arbitralnie wybranych granicach normy bywa niewskazane. W polemikach epidemiologów często jest przywoływany artykuł z 1985 roku pt. Sick individuals and sick populations (chore osoby i chore populacje). Jego autor, Geoffrey Rose przytacza m.in. przykład wyraźnie różniących kształtem i położeniem wykresów rozkładu skurczowego ciśnienia krwi u mężczyzn w średnim wieku w populacjach kenijskich koczowników i urzędników w Londynie[41].

Testy diagnostyczne[edytuj | edytuj kod]

Diagnostyka medyczna w 1920 roku (przykład)

Prawidłowe testowanie diagnostyczne prowadzone w praktyce klinicznej jest procesem naukowym, zmierzającym do potwierdzenia lub odrzucenia przypuszczeń dotyczących wstępnego rozpoznania opartego np. na rodzaju narażenia lub objawach klinicznych. Tak rozumiana diagnoza nie zawsze pozwala jednoznacznie przyjąć lub odrzucić hipotezę klinicysty. Oceny wartości testu diagnostycznego obejmują wartość różnych wykonanych badań laboratoryjnych – mikrobiologicznych, biochemicznych, fizjologicznych, anatomicznych i in. Oceniana jest również wartość diagnostyczna subiektywnych i obiektywnych objawów choroby.

Odpowiedzi testów statystycznych mogą być (zob. tablica pomyłek)[1][42]:

  • prawdziwe (prawdziwie dodatnia lub prawdziwie ujemna)
  • fałszywe (fałszywie dodatnia lub fałszywie ujemna)

Udział prawdziwie dodatnich wyników wśród wszystkich wyników dodatnich (PPV od ang. positive predictive value) jest miarą wartości predykcyjnej testu. Wysoka precyzja testu zależy od jego charakterystyki oraz od chorobowości (częstość występowania stanu dodatniego w populacji). Analogicznie udział prawdziwie ujemnych wyników wśród wszystkich ujemnych (NPV od ang. negative predictive value) wyraża prawdopodobieństwo, że prawdziwy jest wynik ujemny[1][42].

Naturalna historia choroby i prognozowanie dalszego przebiegu[edytuj | edytuj kod]

Naturalna historia choroby (ang. natural history of disease) to jej przebieg (dzieje) bez interwencji zewnętrznych. Wyróżnia się okresy[43]:

  1. utajenia (dla chorób zakaźnych – okres wylęgania) – od zadziałania czynnika chorobotwórczego do wystąpienia objawów.
  2. zwiastunów (objawy prodromalne) – od pojawienia się pierwszych objawów do pełnego rozwoju objawów klinicznych (może kończyć się wyzdrowieniem, gdy mechanizmy obronne ustroju są bardzo silne)
  3. jawny – występowanie podstawowych objawów klinicznych choroby (podmiotowe i przedmiotowe, ogólne i miejscowe); przebieg choroby może być ostry, podostry lub przewlekły, zależnie od reakcji organizmu pacjenta na bodziec patologiczny
  4. zejście choroby – np. powrót do zdrowia, spontaniczna regresja lub przejście postaci ostrej w przewlekłą, remisja i nawroty, wyzdrowienie z upośledzeniem sprawności (zob. definicje niepełnosprawności), śmierć

Lekarze-epidemiolodzy gromadzą dane o przebiegu chorób wielu ludzi, należących do różnych populacji (np. losowo wytypowani przedstawiciele kohort). Dostęp do wiarygodnych baz takich danych ułatwia lekarzom-klinicystom prognozowanie dalszego przebiegu choroby swojego pacjenta oraz oszacowanie prawdopodobieństwa, że wybrana terapia jest najbardziej efektywna i skuteczna w danej sytuacji[1]. Prognozy dalszego przebiegu choroby zwykle obejmują też pytania o przeżywalność (statystyki informują np. że około 70% pacjentów przeżywa pierwszy rok po ostrym zawale mięśnia sercowego, a najwięcej zgonów następuje bezpośrednio po zawale)[1].

Efektywność leczenia[edytuj | edytuj kod]

Kliniczne badania eksperymentalne i obserwacje efektywności i skuteczności leczenia są podstawą medycyny opartej na dowodach naukowych (EBM, Evidence Based Medicine). Poszukiwane są odpowiedzi na pytania o efektywność leczenia (efektywność praktyczna, ang. effectiveness), skuteczność (efektywność kliniczna, ang. efficacy) i wydajność lub efektywność ekonomiczną (ang. efficiency). Odpowiedzi najbardziej wiarygodne uzyskuje się w wyniku randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych (RCT)[44][45]. Deklaracja CONSORT i inne podobne inicjatywy zmierzają do zachowania wysokiej jakości raportów z tych badań.

Profilaktyka w praktyce klinicznej[edytuj | edytuj kod]

Potrzeba profilaktyki zdrowotnej wynika zarówno z bezpośredniego kontaktu lekarza z pacjentem jak z badań epidemiologicznych w społecznościach lokalnych i w skali globalnej (zob. definicja zdrowia publicznego)[1].

Dotyczy to profilaktyki:

Jeden z efektów wczesnej profilaktyki – nikotynizm wśród mieszkańców krajów OECD (zob. oddziaływanie czynnego palenia na zdrowie)
  • wczesnej – utrwalanie wzorców zdrowego stylu życia
  • pierwszorzędowej – zapobieganie chorobom (kontrolowanie czynników ryzyka)
  • wtórnej – zapobieganie konsekwencjom (wczesne wykrywanie i leczenie)
  • trzeciorzędowej – zahamowanie postępu choroby, ograniczenie powikłań

Korzyści płynące ze współpracy klinicystów i epidemiologów ilustrują przykłady wdrożenia programów w dziedzinie pediatrii i noenatologii, np.[1]:

Wpływ na zdrowie publiczne wywierają również pulmonolodzy, wyjaśniający pacjentom–palaczom mechanizm szkodliwego oddziaływania dymu tytoniowego i lekarze-klinicyści innych specjalności.

Specjalistyczne wydawnictwa[edytuj | edytuj kod]

Problematyce epidemiologii klinicznej są poświęcone takie czasopisma medyczne, jak:

  • Journal of Clinical Epidemiology (od 1988)[46]
  • Clinical and Translational Science (od 2008)[47]
  • Clinical Epidemiology (od 2009)[48]
  • American Journal of Translational Research (od 2009; czasopismo Central Society for Clinical and Translational Research)[49]
  • Clinical Epidemiology and Global Health (od 2013)[50]

W wydanym przez Przegląd Epidemiologiczny Słowniczku terminów epidemiologicznych hasła „epidemiologia kliniczna” nie zamieszczono[d][43], jednak pojęcie jest stosowane w polskim piśmiennictwie. Jest m.in. tytułem książki wydanej przez PZWL w 1997 roku[2] lub tytułem rozdziału w książce Podstawy epidemiologii (wyd. Instytut Medycyny Pracy, 1996 i 2002)[1][51].

Uwagi[edytuj | edytuj kod]

  1. ↑ Epidemiologia była w minionych dziesięcioleciach różnie definiowana. Początkowo obejmowała głównie badania epidemii chorób zakaźnych. Współcześnie zajmuje się występowaniem i rozmieszczeniem różnych stanów lub zdarzeń mających wpływ na zdrowie w określonej populacji. Wyniki badań umożliwiają racjonalną organizację opieki zdowotnej[12].
  2. ↑ W czasie pierwszego spotkania American Society for Clinical Investigation, które odbyło się w sierpniu 1909 roku, przemówienie inaugurujące nt. The Science of Clinical Medicine: What It Ought to Be and the Men to Uphold It wygłosił inicjator powstania stowarzyszenia i jego pierwszy przewodniczący, S.J. Meltzer[18][52]. Podkreślił m.in. że badania kliniczne nie powinny już opierać się na anatomii patologicznej, która dominowała w poprzednim pokoleniu, lecz na doskonalącej się fizjologii. Głos zabrał również Haven Emerson (Health Commissioner of New York City), który wygłosił referat wstępny nt. Ciśnienie krwi w gruźlicy (Emerson, H. 1911, Blood pressure in tuberculosis, Arch. Intern. Med. 4:441–467). Dotyczył nowej metody badań grużlicy – choroby znanej od starożytności, a budzącej wielkie zainteresowanie po sformułowaniu diagnostycznych postulatów Roberta Kocha (1882) oraz po skonstruowaniu sfigmomanometru (sfigmomanometr w użyciu. Scipione Riva-Rocci 1896)[18].
  3. ↑ zobacz też: Grant S. Fletcher, Clinical Epidemiology[54]
  4. ↑ Zdefiniowano pojęcie epidemiologia analityczna (ang. analytical epidemiology)[53]:

    Badania epidemiologiczne służące sprawdzaniu zależności pomiędzy narażeniem, a jego efektem w tym związków przyczynowych i czynników ryzyka. W epidemiologii analitycznej stosowane są grupy porównawcze: grupa kontrolna dostarczająca danych wyjściowych lub oczekiwanych oraz badana, której dane mogą być odnoszone do grupy kontrolnej w sposób ilościowy w celu sprawdzania hipotez na temat związków między narażeniem, a efektem[43].

    Wymieniono również epidemiologię opisową (ang. descriptive epidemiology), epidemiologię stosowaną (ang. applied epidemiology) i epidemiologię terenową (ang. field epidemiology)

Przypisy[edytuj | edytuj kod]

  1. ↑ a b c d e f g h i j 8. Epidemiologia kliniczna. W: R. Bonita, R. Beaglehole, Tord Kjellström; tłum. Wojciech Hanke, Zygmunt Starzyński, Irena Szadkowska-Stańczyk, Neonila Szeszenia-Dąbrowska (red.), Urszula Wilczyńska): Podstawy epidemiologii. Podręcznik dla słuchaczy studiów przed- i podyplomowych oraz słuchaczy Szkoły Zdrowia Publicznego. Łódź: Instytut Medycyny Pracy im. prof. dra med. Jerzego Nofera w Łodzi, 1996, s. 133–144. ISBN 83-86052-71-6. (oryg. ang. Basic Epidemiology, zob. recenzje i inne wydania)
  2. ↑ a b Zbigniew J. Brzeziński, Katarzyna Szamotulska: Epidemiologia kliniczna. Warszawa: PZWL, 1997. ISBN 83-200-3009-9.
  3. ↑ J.M. Stephenson, A. Babiker. Overview of study design in clinical epidemiology. „Sexually Transmitted Infections (STI)”, s. 244–247, 2000. British Association of Sexual Health and HIV. BMJ Group. ISSN 1368-4973. (ang.). 
  4. ↑ a b Otwarcie Centrum Medycyny Translacyjnej GUMed. [w:] www GUM [on-line]. Gdański Uniwersytet Medyczny, 9 maja 2019. [dostęp 2020-09-20].
  5. ↑ a b c Bernard C.K. Choi, Anita W.P. Pak, Multidisciplinarity, interdisciplinarity, and transdisciplinarity in health research, services, education and policy: 3. Discipline, inter-discipline distance, and selection of discipline, „Clin Invest Med”, 2008, DOI: 10.25011/cim.v31i1.3140.
  6. ↑ a b Doris McGartland Rubio, PhD, Ellie E. Schoenbaum, MD, Linda S. Lee, PhD, David E. Schteingart, MD, Paul R. Marantz, MD, MPH, Karl E. Anderson, MD, Lauren Dewey Platt, PhD, Adriana Baez, PhD, and Karin Esposito, MD, PhD. Defining Translational Research: Implications for Training. „Acad Med.”. 85 (3), s. 470–475, 2010 Mar. DOI: 10.1097/ACM.0b013e3181ccd618. ISSN 1040-2446. (ang.). 
  7. ↑ Clinical Epidemiologist. [w:] CareersinPublicHealth.net [on-line]. Public Health Foundation. [dostęp 2020-09-07]. (ang.).
  8. ↑ Katarzyna Mleczko (Politechnika Śląska). Modele transferu zasobów wiedzy w organizacji szpitalnej. „Systems Supporting Production Engineering; 2. Wspomaganie Zarządzania Systemami Produkcyjnymi”. 2 (2), 2012. Biblioteka Nauki w Interdyscyplinarnym Centrum Modelowania Matematycznego i Komputerowego Uniwersytetu Warszawskiego. 
  9. ↑ Gino Corsini, translation: Paulina Segovia: Bacterias, Por qué me enferman? ang. Bacterias. Por qué me enferman?. Providencia, Chile: Universidad Autónoma de Chile, Centro de Comunicación de las Ciencias (Science Communication Center), 2018-06-30, 2019 translation, s. 59. ISBN 978-956-8454-58-6.
  10. ↑ Jack Gilbert, Martin J. Blaser,4 J. Gregory Caporaso, Janet Jansson, Susan V. Lynch, Rob Knight. Current understanding of the human microbiome. „Nature Medicine”. 24 (4), s. 392–400, 2018 Apr 10. Nature Publishing Group. DOI: 10.1038/nm.4517. ISSN 1078-8956. (ang.). 
  11. ↑ F.Baquero, C.Nombela. The microbiome as a human organ. „Clinical Microbiology and Infection”. 18, Suppl. 4, s. 2-4, July 2012. DOI: 10.1111/j.1469-0691.2012.03916.x. (ang.). 
  12. ↑ a b Mathilde Frérot, Annick Lefebvre, Simon Aho, Patrick Callier, Karine Astruc Ludwig Serge Aho Glélé, Paul H. Mason, Editor. What is epidemiology? Changing definitions of epidemiology 1978-2017. „PLoS One.”. 12 (13 e0208442.), 2018 online 2018 Dec 10. DOI: 10.1371/journal.pone.0208442. (ang.). 
  13. ↑ Steven H. Wolf, MD, MPH. The Meaning of Translational Research and Why It Matters. „JAMA”. 299 (2), s. 211-213, 2008 January 9. American Medical Association. ISSN 0098-7484. (ang.). 
  14. ↑ Scott A. Waldman. Clinical and Translational Science: From Bench‐Bedside to Global Village. „Clin Transl Sci”. 3 (5), s. 254–257, 2010 Oct. DOI: 10.1111/j.1752-8062.2010.00227.x. ISSN 1752-8054. (ang.). 
  15. ↑ John Rodman Paul Papers (MS 1333). [w:] Manuscripts and Archives [on-line]. Yale University Library. [dostęp 2020-09-08]. (ang.).
  16. ↑ Dr. John Paul, Polio Researcher, Dies May 7, 1971. „The New York Times”, s. 44, May 7, 1971. The New York Times Company. (ang.). 
  17. ↑ a b John R. Paul. PRESIDENT'S ADDRESS CLINICAL EPIDEMIOLOGY. „Journal of Clinical Investigation (J Clin Invest)”. 17 (5), s. 539-541, September 1, 1938. American Society for Clinical Investigation. DOI: 10.1172/JCI100978. ISSN 0021-9738. (ang.). 
  18. ↑ a b c d e Joel D. Howell. A history of the American Society for Clinical Investigation. „Journal of Clinical Investigation”. 119 (4), s. 682–697, April 1, 2009 (2002). The American Society for Clinical Investigation. DOI: 10.1172/JCI39091. ISSN 0021-9738. (ang.). 
  19. ↑ Paul de Kruif, F. Gonzalez-Crussi (Introduction): Microbe Hunters. Marine Books (2002), Edition: 3, Paperback, 372 pages, 2002, s. 372. ISBN 978-0-15-602777-9.
  20. ↑ Microbe Hunters Summary. [w:] SuperSummary [on-line]. [dostęp 2020-09-14]. (ang.).
  21. ↑ red. John M. Last Professor of Epidemiology University of Ottawa (Emeritus): A Dictionary of Epidemiology (4 wydanie). Oxford University Press, USA, 2000, 2000, s. 224. ISBN 0-19-977434-X.
  22. ↑ John M. Last. What is "Clinical Epidemiology?. „Journal of Public Health Policy”, s. 159-163. Springer. ISSN 0197-5897. (ang.). 
  23. ↑ D.L. Sackett. Clinical epidemiology. „American Journal of Epidemiology”. 89 (2), 1969 Feb. Oxford University Press for the Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health. DOI: 10.1093/oxfordjournals.aje.a120921. ISSN 0002-9262. OCLC 125-128. (ang.). 
  24. ↑ Allen F. Shaughnessy. Clinical Epidemiology: A Basic Science for Clinical Medicine. „The BMJ”. 7623 (335), s. 777, 2007 Oct 13. DOI: 10.1136/bmj.39349.461678.43. ISSN 0959-8138. (ang.). 
  25. ↑ a b David L.Sackett; Tribute to alvan r. feinstein. Clinical epidemiology: what, who, and whither. „Journal of Clinical Epidemiology”. 55 (12), s. 1161-1166, December 2002. Elsevier. DOI: 10.1016/S0895-4356(02)00521-8. ISSN 0895-4356. (ang.).  From the Kilgore S. Trout Research & Education Centre at Irish Lake
  26. ↑ J A Knottnerus, Netherlands School of Primary Care Research, University of Maastricht, Netherlands. Alvan R Feinstein. „J Epidemiol Community Health, THE JECH GALLERY”. 56, s. 322, 2002. ISSN 0366-0842. (ang.). 
  27. ↑ W.O. Spitzer. OBITUARY The teacher’s teacher: a personal tribute to Alvan R Feinstein. „J Epidemiol Community Health”. 56, s. 328–329, 2002. ISSN 0143-005X. (ang.). 
  28. ↑ Alfredo Morabia. The controversial controversy of a passionate controversialist. „J Clin Epidemiol”. 55 (12), s. 1207-1213, 2002 Dec. DOI: 10.1016/s0895-4356(02)00526-7. ISSN 0895-4356. (ang.). 
  29. ↑ R.H. Fletcher. Alvan Feinstein, the father of clinical epidemiology, 1925-2001. „J Clin Epidemiol”. 54 (12), s. 1188-1190, 2001 Dec. DOI: 10.1016/s0895-4356(01)00504-2. ISSN 0895-4356. (ang.). 
  30. ↑ Alvan R. Feinstein: Clinical Epidemiology: The Architecture of Clinical Research. Uniwersytet Kalifornijski: W.B. Saunders Company, 1985; W formie cyfrowej 19 Lis 2007, s. 812. ISBN 0-7216-1308-X.
  31. ↑ Robert H. Fletcher, M.D.. [w:] Harvard College > Harvard Catalyst Profiles [on-line]. President and Fellows of Harvard College. [dostęp 2020-09-24]. (Harvard Catalyst – Harvard University’s Clinical and Translational Science Center)
  32. ↑ Robert Fletcher. [w:] Harvard Medical School Harvard, Department of Population Medicine [on-line]. Harvard Pilgrim Health Care Institute. [dostęp 2020-09-24]. (ang.).
  33. ↑ Suzanne W. Fletcher, M.D.. [w:] Harvard College > Harvard Catalyst Profiles [on-line]. President and Fellows of Harvard College. [dostęp 2020-09-24]. (Harvard Catalyst – Harvard University’s Clinical and Translational Science Center)
  34. ↑ Suzanne Fletcher. [w:] Harvard Medical School Harvard, Department of Population Medicine [on-line]. Harvard Pilgrim Health Care Institute. [dostęp 2020-09-24]. (ang.).
  35. ↑ Robert H. Fletcher, Suzanne W. Fletcher: Clinical Epidemiology: The Essentials. [w:] inf. o książce w Google Książki [on-line]. 1982, 1988, 1995, 2005. s. 252. [dostęp 2020-09-24]. (ang.).; Popularny cytat: Appearances to the mind are of four kinds. Things either are what they appear to be ; or they neither are, nor appear to be ; or they are, and do not appear to be ; or they are not, and yet appear to be. Rightly to aim in all these cases is the wise man's task.
  36. ↑ David Sackett, Brian Haynes: David L. Sackett: Interview in 2014-2015 (red. B. Haynes). s. 68.
  37. ↑ Wioleta Małgorzata Tylman, Izabela Magdalena Rzeszutko, Grażyna Dąbrowska. Mikrobiom człowieka i jego znaczenie dla prawidłowego funkcjonowania organizmu. „Edukacja biologiczna i środowiskowa”, s. 26-31, 30.09.2016. Instytut Badań Edukacyjnych. ISSN 1643-8779. 
  38. ↑ Górecka D, Nowiński A, Augustynowicz-Kopeć E. Mikrobiom układu oddechowego; Microbiome of the lung. „Pneumonologia i Alergologia Polska”. 82 (6), s. 481–485, 2014. DOI: 10.5603/PiAP.2014.0063. ISSN 0867-7077. 
  39. ↑ Olszewska J, Jagusztyn-Krynicka E (2012). Human Microbiome Project – Mikroflora jelit oraz jej wpływ na fizjologię i zdrowie człowieka, Postępy Mikrobiologii, 51(4): 243-256
  40. ↑ "clinical epidemiologist" Profiles. [w:] Google Scholar [on-line]. Google Inc.. [dostęp 2020-09-25]. (ang.).
  41. ↑ Geoffrey Rose. Sick individuals and sick populations. „International Journal of Epidemiology”. 30 (3), s. 427–432, June 2001. International Epidemiological Association. DOI: 10.1093/ije/30.3.427. ISSN 0300-5771. (ang.).  International Journal of Epidemiology 1985;14:32–38)
  42. ↑ a b Douglas G. Altman, J. Martin Bland, Statistics Notes: Diagnostic tests 2: predictive values, „British Medical Journal”, 309 (6947), 1994, s. 102, DOI: 10.1136/bmj.309.6947.102, ISSN 0959-8138, PMID: 8038641.
  43. ↑ a b c red. Andrzej Zieliński: Niezbędnik; Słowniczek terminów epidemiologicznych. [w:] Przegląd Epidemiologiczny [on-line]. PZH. [dostęp 2020-09-09].
  44. ↑ Archie L. Cochrane: Effectiveness & Efficiency: Random Reflections on Health Services. The Nuffield Provintial Hospitals Trust, 1972, s. 92.
  45. ↑ Archie L. Cochrane: Effectiveness & Efficiency: Random Reflections on Health Services. Taylor & Francis, 1999, s. 103. ISBN 1-85315-394-X.
  46. ↑ Home Page. „Journal of Clinical Epidemiology”, 1988-. Pergamon Press, Elsevier. ISSN 0895-4356. (ang.). 
  47. ↑ Aims and Scope. „Clinical and Translational Science (CTS)”. American Society for Clinical Pharmacology and Therapeutics. DOI: 10.1111/cts.12855. ISSN 1752-8062. (ang.). 
  48. ↑ Home Page. „Clinical Epidemiology”, 2009– (Embase, from 2010). Dove Press Ltd (Dove Medical Press). ISSN 1179-1349. (ang.). 
  49. ↑ Abut this journal. „American Journal of Translational Research”. e-Century Publishing Corporation. ISSN 1943-8141. (ang.). 
  50. ↑ Home Page. „Clinical Epidemiology and Global Health”. Official Journal of the Indian Clinical Epidemiology Network. Elsevier. ISSN 2213-3984. (ang.). 
  51. ↑ Showing all editions for 'Podstawy epidemiologii'. [w:] WorldCat [on-line]. [dostęp 2020-09-11].
  52. ↑ William H. Howell. Biographical Memoir Samuel James Meltzer 1851-1920. „Biographical Memoirs of the National Academy of Sciences”. XXI (Ninth Memoir), s. 1-23. National Academy of Science. ISSN 0077-2933. (ang.). 
  53. ↑ Basic Strategies for Analytical Epidemiology Studies. [w:] Special Measures of Disease Frequency [on-line]. Boston University School of Public Health. [dostęp 2020-09-10]. (ang.).
  54. ↑ Grant S. Fletcher: Clinical Epidemiology. Lippincott Williams & Wilkins, 2020 (6, poprawione), s. 288. ISBN 1-9751-4098-2.
Źródło: „https://pl.wikipedia.org/w/index.php?title=Epidemiologia_kliniczna&oldid=73152922”