Oporność na antybiotyki

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Skocz do: nawigacja, szukaj
Schemat pokazujący zasadę selekcji bakterii. Przed czynnikiem selekcyjnym istniały już bakterie oporne na antybiotyk, ale były one w zdecydowanej mniejszości. Po zastosowaniu antybiotyku przeżyły wyłącznie drobnoustroje oporne. W kolejnych pokoleniach bakterie będą już niewrażliwe na antybiotyk

Oporność na antybiotyki – cecha części szczepów bakteryjnych, która umożliwia im przeciwstawianie się wpływowi antybiotyku. W zależności od pochodzenia, dzieli się ją na pierwotną (naturalna struktura bakterii uniemożliwiająca działanie leku) lub nabytą – na skutek nabycia genów oporności od innych bakterii lub spontanicznych mutacji. Częsta oporność wśród bakterii wiąże się z nieracjonalną antybiotykoterapią oraz zbyt dużym zużyciem tych leków w przemyśle spożywczym.

Występowanie oporności na dany antybiotyk nie jest jednoznaczne z możliwością przeżycia drobnoustroju w obecności tego antybiotyku. Oporność może się objawiać również niewielkim wzrostem wytrzymałości mikroorganizmu, tak, że do jego zabicia wystarczy zwiększenie stężenia leku, a nie będzie konieczna jego zamiana.

Definicja oporności na antybiotyki[edytuj | edytuj kod]

Oporność na antybiotyki można rozpatrywać w różnych aspektach:

  • Oporność mikrobiologiczna — posiadanie jakiegokolwiek mechanizmu przeciwstawiającego się działaniu leku, który pozwala mikroorganizmowi przeżyć w wyższych stężeniach leku niż w przypadku tych samych lub pokrewnych mikroorganizmów pozbawionych tego mechanizmu.
  • Oporność farmakologiczna — zdolność mikroorganizmu do przeżycia w stężeniach leku wyższych niż osiągalne w organizmie pacjenta podczas leczenia. Czasem wyróżnia się kategorię średniej wrażliwości, czyli zdolności mikroorganizmu do przeżycia w takich stężeniach leku, które są wyższe niż osiągalne typowo, ale mogą być przekroczone w niektórych przypadkach (np. po podaniu zwiększonej dawki lub w niektórych miejscach w organizmie, jak np. w układzie moczowym).
  • Oporność kliniczna — brak skuteczności leczniczej danego leku pomimo braku oporności farmakologicznej (a nawet mikrobiologicznej) u danego mikroorganizmu. Może ona wynikać np. z osobniczej zdolności pacjenta do rozkładu leku w większym stopniu niż przeciętna w populacji, stosowania innych leków, które niekorzystnie wpływają na działanie antybiotyku itd.

Oporność naturalna[edytuj | edytuj kod]

Oporność naturalna (zwana także pierwotną) to oporność determinowana przez zaprogramowaną genetycznie strukturę bakterii. Może być ona związana z brakiem receptora dla antybiotyku, ze zbyt niskiego powinowactwa, ze względu na nieprzepuszczalną ścianę komórkową czy z powodu wytwarzaniu enzymów. Wiele szczepów gronkowca wytwarza penicylinazy i jest to niezależne od stosowanych antybiotyków; oporność istniała przed wprowadzeniem penicyliny.

Enzymy rozkładające lub inaktywujące antybiotyki[edytuj | edytuj kod]

β-laktamazy[edytuj | edytuj kod]

 Osobny artykuł: Beta-laktamazy.

Jest to jeden z najczęstszych mechanizmów oporności na antybiotyki. Wydzielanie tych enzymów jest charakterystyczne zwłaszcza dla bakterii Gram (−) i jest to spowodowane budową tych drobnoustrojów – β-laktamazy są wydzielane u nich do przestrzeni periplazmatycznej, a nie na zewnątrz komórki, jak u bakterii Gram-dodatnich. Każda bakteria Gram (−) odpowiada więc za siebie, natomiast bakterie Gram (+) bronią wspólnie, co jest skuteczne dopiero przy ilości. Jest to przyczyną efektu inokulum, który polega na zniknięciu efektu terapeutycznego przy przekroczeniu określonej populacji bakteryjnej – stężenie β-laktamaz wystarcza do rozłożenia całego antybiotyku.

Metodą przeciwdziałania temu mechanizmowi jest podawanie wraz z antybiotykami inhibitorów β-laktamaz, tj. związków, które same nie wykazują aktywności antybakteryjnej, jednak łączą się one nieodwracalnie z enzymem rozkładającym antybiotyk. Wykazują aktywność zwłaszcza wobec penicylinaz.

Penicylinazy[edytuj | edytuj kod]

 Osobny artykuł: Penicylinaza.

Penicylinazy to enzymy o wąskim spektrum działania – inaktywacja dotyczy wyłącznie antybiotyków z grupy penicylin, w których rozrywane jest wiązanie amidowe. Są one kodowane na plazmidach (Staphylococcus aureus) lub na chromosomach (Moraxella).

Cefalosporynazy[edytuj | edytuj kod]

Cefalosporynazy są to enzymy wytwarzane przez wszystkie bakterie z rodziny Enterobacteriaceae z wyjątkiem rodzaju Salmonella, i kodowane przez chromosomalny gen AmpC. Możliwa jest (1) konstytutywna ekspresja genu, w którym bakteria ciągle wytwarza enzym, lub (2) ekspresja indukcyjna polegająca na wytwarzaniu cefalosporynaz wyłącznie w obecności induktora, przy czym nie każdy β-laktam jest induktorem. Ilość enzymu wytwarzanego przy ekspresji konstytutywnej jest zbyt mała aby miało to znaczenie kliniczne. Istnieją również (3) mutanty z derepresowanym genem AmpC, które produkują ogromne ilości cefalosporynaz niezależnie od obecności induktora. Tego typu szczepy stanowią dużo poważniejszy problem kliniczny — są one oporne na penicyliny (oprócz temocyliny i mecylinamu), aztreonam i cefalosporyny (oprócz IV i V generacji); β-laktamazy te nie są hamowane przez stosowane w lecznictwie inhibitory β-laktamaz.

Beta-laktamazy grupy drugiej[edytuj | edytuj kod]

β-laktamazy grupy drugiej stanowią bardzo niejednorodną klasa enzymów. Trzy główne podgrupy to β-laktamazy szerokim (TEM, SHV), β-laktamazy o rozszerzonym spektrum działania – ESβL (extended spectrum β-lactamases), będące mutantami enzymów klasycznych (o szerokim spektrum) oraz β-laktamazy KPC (EESβL) o skrajnie rozszerzonym spektrum działania ('extremely extended spectrum β-lactamases'). Klasy te są hamowane przez inhibitory β-laktamaz w różnym stopniu. Lista pozostałych β-laktamaz dostępna jest tutaj.

Wobec bakterii wytwarzających klasyczne β-laktamazy aktywność zachowują (z β-laktamów): penicyliny z inhibitorem, cefalosporyny (poza pierwszą generacją), monobaktamy, karbapenemy.

Bakterie wytwarzające enzymy o rozszerzonym spektrum działania są oporne na penicyliny (oprócz temocyliny i mecylinamu), cefalosporyny (oprócz cefamycyn; III generacja cefalosporyn doustnych jest częściowo oporna na działanie tych enzymów, ale w stopniu niewystarczającym do zastosowania w lecznictwie; na działanie części tych enzymów są także oporne cefalosporyny IV i V generacji — w Polsce jednak dominują enzymy CTX-M z tej grupy, które są aktywne wobec tych antybiotyków) i aztreonam. Aktywne pozostają karbapenemy, cefamycyny (są jednak enzymy z tej grupy zdolne do ich rozkładu) i penicyliny lub cefalosporyny z inhibitorami β-laktamaz (są jednak enzymy z tej grupy niehamowane przez inhibitory).

β-laktamazy KPC stanowią poważny problem w niektórych ośrodkach, ponieważ rozkładają wszystkie β-laktamy dostępne w lecznictwie, a ich hamowanie przez inhibitory jest niewystarczające, aby połączenia penicylin lub cefalosporyn z nimi były skuteczne tutaj.

Metalo-β-laktamazy[edytuj | edytuj kod]

 Osobny artykuł: Metalo-beta-laktamazy.

Metalo-β-laktamazy są to enzymy o szerokim spektrum substratowym, zawierające kation cynku, Zn2+, w centrum aktywnym. Nie są hamowane przez inhibitory β-laktamaz, hamuje je kwas merkaptopropionowy i EDTA (substancje te są jednak toksyczne. Z β-laktamów na działanie tych enzymów niewrażliwy jest aztreonam.

Modyfikacja antybiotyku aminoglikozydowego[edytuj | edytuj kod]

Ten mechanizm oporności wiąże się z enzymami modyfikującymi cząsteczki leków.

Zmiana miejsca docelowego działania antybiotyku[edytuj | edytuj kod]

Jest to oporność polegająca na modyfikacji miejsca docelowego, na który działa antybiotyk. Przykłady:

Modyfikacja białek PBP (oporność na beta-laktamy)[edytuj | edytuj kod]

Ten typ oporności polega na modyfikacji starych lub syntezę nowych białek PBP.

  • Oporność gronkowców na metycylinęMRSA, MRCNS. Za wytwarzanie zmienionych PBP (PBP-2a i PBP2’) odpowiedzialny jest gen mecA. Oporność dotyczy wszystkich beta-laktamów.
  • Oporność Enterococcus faecium – zmiana PBP-5
  • Oporność Haemophilus influenzae na penicyliny oraz cefalosporyny I i II generacji. Ponieważ oporność nie wiąże się z wytwarzaniem enzymu rozkładającego antybiotyk, dodanie inhibitorów nie polepsza aktywności. Szczepy te określane są jako BLNARβ-lactamase negative, ampicilin resistant (beta-laktamazo ujemne, ampicylinooporne)
  • Oporność Streptococcus pneumoniae na beta-laktamy. Zależnie od stopnia oporności wyróżnia się:
    • PSSP – pneumokoki wrażliwe na penicylinę (penicillin susceptible Streptococcus pneumoniae)
    • PISP – pneumokoki średnio wrażliwe na penicylinę (penicillin intermediate resistant Streptococcus pneumoniae)
    • PRSP – pneumokoki oporne na penicylinę (penicillin resistant Streptococcus pneumoniae)

MLSB[edytuj | edytuj kod]

Metylacja dużej podjednostki rybosomu: oporność krzyżowa MLSB (makrolidy – linkozamidy – streptograminy B) wobec antybiotyków działających na to samo miejsce. Oporność warunkuje gen ermB.

Bakterie z tym mechanizmem są oporne na wszystkie makrolidy (oprócz ketolidów, które mogą być aktywne wobec niektórych bakterii z tym mechanizmem) i linkozamidy. W przypadku streptogramin stosowane są połączenia streptogramin A i B (np. chinuprystyna - dalfoprystyna) — działają one wobec tych bakterii, ale słabiej niż wobec szczepów bez tego mechanizmu, co w połączeniu z niekorzystnymi właściwościami farmakologicznymi tych antybiotyków uniemożliwia ich stosowanie.

Oporność na glikopeptydy[edytuj | edytuj kod]

Glikopeptydy łączą się standardowo z końcówką D-Ala-D-Ala ściany komórkowej. Oporność może polegać na:

  • Modyfikacji tego fragmentów – geny od vanA do vanG. Oporność tego typu występuje u enterokoków ze szczepów VRE.
  • Nadprodukcji końcówki D-Ala-D-Ala w innych miejscach komórki. Antybiotyk łączy się zarówno z końcówkami zarówno w ścianie komórkowej, jak i w innych miejscach. Do osiągnięcia sukcesu terapeutycznego potrzebne jest wyższe stężenie leku. Ten typ oporności występuje u stafylokoków (szczepy VISA i VRSA).

Oporność może dotyczyć wankomycyny albo teikoplaniny. Bardziej złożona sytuacja dotyczy nowych glikopeptydów (orytawancyna, dalbawancyna, telawancyna), które są obecnie w próbach klinicznych.

Szczepy VISA są oporne na wankomycynynę i teikoplaninę, a wrażliwe na orytawancynę, dalbawancynę i telawancynę.

Szczepy VRSA są oporne na wankomycynynę, teikoplaninę i orytawancynę, a wrażliwe na dalbawancynę i telawancynę.

Szczepy VRE są oporne na wankomycynę, a mogą być w zależności od rodzaju mechanizmu i szczepu bakterii wrażliwe lub oporne na (kolejność oznacza coraz większe prawdopodobieństwo wrażliwości): teikoplaninę, dalbawancynę, telawancynę i orytawancynę.

Modyfikacja gyrazy albo topoizomerazy – oporność na chinolony[edytuj | edytuj kod]

Gyraza DNA i topoizomeraza IV, enzymy biorące udział w procesie replikacji są celem chinolonów oraz ich nowszych pochodnych – fluorochinolonów. Punktowe mutacje w genach kodujących te enzymy (gyrA, gyrB, parC, nalA, grlA) powodują powstawanie białek o zmniejszonym powinowactwie do antybiotyku. Zauważono różnice w działaniu leku u bakterii Gram (+) i Gram (−). Ponieważ u tych pierwszych łączy się on zazwyczaj z topoizomerazą, mutacje gyrazy nie powodują całkowitej oporności (i vice versa). Uważa się, że do całkowitej utraty wrażliwości na tę grupę leków potrzebnych jest kilka niezależnych od siebie mutacji.

Mutacje warunkujące ten typ oporności powstają spontanicznie i nie są przekazywane horyzontalnie innym bakteriom, opisano już jednak plazmidy u Shigella dysenteriae[1][2]. Prawdopodobnie sama grupa leków działa bardzo mutagennie, między innymi poprzez indukcję odpowiedzi SOS.

Częstość pojawiania się szczepów opornych jest proporcjonalna do częstości stosowania leku, przy czym przy chinolonach pojawiają się one znacznie szybciej, dlatego grupa ta jest wycofywana z praktyki klinicznej.

Inne modyfikacje punktów uchwytu[edytuj | edytuj kod]

Inne mechanizmy oporności[edytuj | edytuj kod]

Aktywne usuwanie leku z komórki[edytuj | edytuj kod]

Zaburzony transport do wnętrza komórki[edytuj | edytuj kod]

Przykładowo, aminoglikozydy są transportowane do wnętrza komórki przenośnikiem zależnym od tlenu, dlatego ta grupa antybiotyków nie działa na beztlenowce. Ten typ oporności warunkuje także oporność na tetracykliny.

Zmiana przepuszczalności ściany komórkowej[edytuj | edytuj kod]

Przykładem jest nabyta oporność na beta-laktamy u Pseudomonas aeruginosa ze względu na utratę kanałów D2.

Inne[edytuj | edytuj kod]

  • Wytwarzanie innego enzymu katalizującego blokowaną przez lek reakcję

Przyczyny oporności bakterii[edytuj | edytuj kod]

Jedną z głównych przyczyn selekcji szczepów opornych jest zbyt częste stosowanie antybiotyków. Powinny być przepisywane w ostateczności, gdy nie poskutkowały leki nie będące antybiotykami, zamiast w pierwszej kolejności, chyba że przypadek jest poważny.

W wielu krajach (np. USA) legalne jest też stosowanie niewielkich dawek antybiotyków podczas hodowli dla podniesienia masy trzody chlewnej. Dawki te są zbyt małe, aby zabić wszystkie bakterie, więc stymulują wyrobienie przez bakterie antybiotykooporności[3]. Jedynie szczepy, które wykształciły odpowiednie mechanizmy, są w stanie przeżyć w zmienionym środowisku. Przyczyną oporności bakterii względem antybiotyków może być również częste stosowanie środków dezynfekcyjnych.

Przypisy

  1. JH. Tran, GA. Jacoby. Mechanism of plasmid-mediated quinolone resistance. „Proc Natl Acad Sci U S A”. 99 (8), s. 5638-5642, 2002. doi:10.1073/pnas.082092899. PMID 11943863. 
  2. JE. Ambler, YJ. Drabu, PH. Blakemore, RJ. Pinney. Mutator plasmid in a nalidixic acid-resistant strain of Shigella dysenteriae type 1. „J Antimicrob Chemother”. 31 (6), s. 831-839, 1993. doi:10.1093/jac/31.6.831. PMID 8360123. 
  3. Nie tylko świński problem. „Świat Nauki”. nr 5 (237), s. 22, 2011. ISSN 0867-6380. 

Bibliografia[edytuj | edytuj kod]

  • Antybiotykoterapia praktyczna. Danuta Dzierżanowska. ISBN 978-83-7522-013-1. Wydanie IV. Strony 38–68
  • Lekooporność i antybiotykoterapia zakażeń. Artur Drzewiecki. [w] Zakażenia szpitalne. Podręcznik dla zespołów kontroli zakażeń. Piotr B. Heczko, Jadwiga Wójkowska-Mach [Red.]. ISBN 978-83-200-3474-5. Wyd. I, PZWL, Warszawa 2009. Strony 125–160.

Star of life.svg Zapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.