Pazopanib: Różnice pomiędzy wersjami
Nowy artykuł |
(Brak różnic)
|
Wersja z 11:30, 20 sie 2016
| |||||||||||||||
| Ogólne informacje | |||||||||||||||
| Masa molowa |
437,517 g/mol | ||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Identyfikacja | |||||||||||||||
| Numer CAS | |||||||||||||||
| PubChem |
{{{nazwa}}}, [w:] PubChem, United States National Library of Medicine, CID: (ang.). | ||||||||||||||
| DrugBank | |||||||||||||||
| |||||||||||||||
| Klasyfikacja medyczna | |||||||||||||||
| ATC | |||||||||||||||
| Stosowanie w ciąży |
kategoria D | ||||||||||||||
| |||||||||||||||
| |||||||||||||||
Pazopanib (łac. pazopanibum) – celowany lek przeciwnowotworowy hamujący wiele kinaz tyrozynowych stosowany w leczeniu przerzutowego raka nerki i niektórych zaawansowanych mięsaków tkanek miękkich.
Mechanizm działania
Pazopanib jest inhibitorem kinaz tyrozynowych o aktywności skierowanej przeciw receptorom czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3), płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR-α i β)[1], czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR) i receptora czynnika komórek macierzystych (c-KIT)[2]. In vivo pazopanib hamuje indukowaną przez VEGF fosforylację VEGFR-2[3]. W wyniku zablokowania kilku szlaków metabolicznych pazopanib hamuje angiogenezę guza i zdolność do wytwarzania przerzutów[4][5].
Wskazania
Rak nerkokomórkowy
Pazopanib jest stosowany w leczeniu pierwszego rzutu u chorych z zaawansowanym rakiem nerki oraz u chorych leczonych wcześniej cytokinami[6][7]. W zaleceniach NCCN pazopanib, obok sunitynibu, bewacyzumabu z interferonem α i temsyrolimusu, może być stosowany w pierwszej linii leczenia zaawansowanego raka nerki[8].
W badaniu VEG105192 na 435 chorych nie leczonych wcześniej lub otrzymujących cytokiny porównano skuteczność pazopanibu z placebo. Zaobserwowano znaczne wydłużenie przeżycia wolnego od progresji (PFS), którego mediana u chorych leczonych pazopanibem wynosiła 9,2 miesiąca, a otrzymujących placebo 4,2 miesiąca. Odsetek odpowiedzi obiektywnych wynosił dla pazopanibu 30%, a dla placebo 3%. Nie stwierdzono statystycznie istotnego wydłużenia przeżycia leczonych pazopanibem (22,9 miesięcy dla pazopanibu 20,5 miesięcy dla placebo)[9][10]. W badaniu COMPARZ u 1110 z rakiem jasnokomórkowym nerki porównano skuteczność pazopanibu oraz sunitynibu, stwierdzono w nim podobną skuteczność obu leków. Mediana przeżycia wolnego od progresji choroby u chorych leczonych pazopanibem wynosiła 8,4 miesiąca, a u chorych leczonych sunitynibem 9,5 miesiąca, mediana przeżycia całkowitego było podobna w obu grupach (28,3 miesiąca dla sunitynibu i 29,1 dla pazopanibu)[11][12]. W badaniu PISCES porównano wpływ pazopanibu i sunitynibu na jakość życia, w tym badaniu chorzy preferowali pazopanib[13].
Istnieją ograniczone dane odnośnie stosowania pazopanibu w ramach kolejnych linii leczenia[12]. W badaniu na 44 chorych po wcześniejszym leczeniu sunitynibem lub bewacyzumabem podano pozapanib w ramach kolejnej linii leczenia, zaobserwowano 20% odsetek odpowiedzi[14][12]. W innym badaniu na 88 chorych, którzy otrzymali wcześniej inhibitor kinazy tyrozynowej lub inhibitor kinazy mTOR podano pazopanib w ramach kolejnej linii leczenia, zaobserwowano 25% odsetek odpowiedzi[15][12].
Nie ma dowodów na korzyści ze stosowania pazopanibu w leczeniu adiuwantowym lub neoadiuwantowym raka nerki[16].
Skojarzenie inhibitorów kinaz tyrozynowych i inhibitorów kinazy mTOR nie poprawia skuteczności leczenia, a nasila jego toksyczność[12].
Mięsaki tkanek miękkich
Pazopanib jest stosowany w niektórych typach mięsaków tkanek miękkich w stadium zaawansowanym po wcześniejszej chemioterapii w stadium uogólnionym lub po progresji w ciągu 12 miesięcy od leczenia adiuwantowego lub neoadiuwantowego[6][7]. W zaleceniach NCCN pazopanib może być stosowany w zaawansowanych mięsakach tkanek miękkich z wyłączeniem tłuszczakomięsaków (nowotworów tkanki tłuszczowej, adipocytic tumors)[17].
W badaniu II fazy oceniono skuteczność leku w czterech grupach badanych: chorych na tłuszczakomięsaki, mięśniakomięsaki gładkokomórkowe, mięsaki maziówkowe oraz chorych na inne typy mięsaków tkanek miękkich. Odsetek przeżyć wolnych po 12 tygodniach w grupie chorych na mięsaki maziówkowe wynosił 49%, mięśniakomięsaki gładkokomórkowe wynosił 44% oraz 39% u chorych z grupy z pozostałymi mięsakami tkanek miękkich. W grupie chorych na tłuszkomięsaki ze względu na słabą skuteczność (PFS po 12 tygodniach osiągnęło jedynie 20%) badanie zakończono wcześniej[18].
W randomizowanym badaniu III fazy PALETTE na 369 chorych z zaawansowanym mięsakiem tkanek miękkich porównano leczenie pazopanibem w dawce 800 mg z placebo. Do badania włączono chorych po wcześniejszym leczeniu chemioterapią z zastosowaniem antracyklin po maksymalnie czterech liniach leczenia systemowego z większością typów histologicznych mięsaków tkanek miękkich, ale z badania wykluczono tłuszczakomięsaki, chrzęstniakomięsaki, embrionalne mięsaki prążkowanokomórkowe, kostniakomięsaki, mięsaki Ewinga, prymitywne guzy neuroektodermalne, nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego, włókniakomięsaki guzowate skóry, zapalne guzy miofibroblastyczne, międzybłoniaki oraz mieszane guzy mezodermalne trzonu macicy[19]. Wykazano, że pazopanib znacząco wydłużał czas wolny od progresji choroby (PFS), którego mediana u chorych leczonych tym lekiem wynosiła 4,6 miesiąca, a u chorych otrzymujących placebo wynosiło 1,6 miesiąca. Różnica przeżycia całkowitego (OS) nie była istotna statystycznie (12,5 miesiąca dla pazopanibu, 10,7 miesiąca dla placebo)[19][20]. Leczenie było stosunkowo dobrze tolerowane[21]. Odsetek odpowiedzi na pazopanib jest niewielki, wynosi on 6%, a więc głównym efektem terapeutycznym leku jest stabilizacja choroby[19][21]. Problemem jest stosowanie leku u chorych z nasilonymi objawami choroby, u których korzystniejsze od korzyści w przeżyciu całkowitym może być osiągnięcie wyższego odsetka odpowiedzi i lepszą poprawę jakości życia[22]. U niewielkiego odsetka leczonych lekiem odbserwuje się długotrwałe odpowiedzi (PFS powyżej 2 lat)[23].
Przeciwwskazania
Pazopanib jest przeciwwskazany w przypadku nadwrażliwości na lek lub substancję pomocniczą preparatu[6].
Dawkowanie
Pazopanib w leczeniu zaawansowanego raka nerki lub mięsaka tkanek miękkich podaje się w jednorazowej dawce 800 mg na dobę. Lek przyjmuje się na czczo, przynajmniej godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku[6].
Prawdopodobnie zaburzenia funkcji nerek nie wpływają na farmakokinetykę leku, dla chorych z klirensem kreatyniny powyżej 30 ml/min nie ma potrzeby dostosowywania dawki, u chorych z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min konieczne jest zachowanie ostrożności podczas stosowania[6]. U chorych z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniami funkcji wątroby konieczne jest zachowanie ostrożności podczas stosowania leku. Nie zaleca się stosowania leku u chorych z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. W przypadku łagodnych zaburzeń funkcji wątroby (ALT <1,5 górnej granicy normy lub stężenie bilirubiny >35% wartości górnej granicy normy) zaleca się stosowanie pazopanibu w dawce 800 mg na dobę. W przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby (stężenia bilirubiny 1,5–3 wartości górnej granicy normy) zaleca się zmniejszenie dawki do 200 mg raz na dobę[6].
Leku nie podaje się chorym poniżej 2 roku życia, ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa związanego ze wzrostem i dojrzewaniem. Również dla grupy chorych pomiędzy 2. a 18. rokiem życia nie ustalono bezpieczeństwa stosowania leku[6].
Działania niepożądane
Do działań niepożądanych leku należą[6][7]:
- bardzo często (1:10) – ból głowy, zmniejszenie łaknienia, uczucie zmęczenia, zaburzenia smaku, nadciśnienie tętnicze, nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, zmiana koloru włosów, zespół ręka-stopa, łysienie, wysypka, zwiększenie aktywności animotransferaz (ALT i AST).
- często (1:100 – 1:10) – ból nowotworowy, odwodnienie, leukopenia, neutropenia, małopłytkowość, osłabienie, uderzenia gorąca, dreszcze, nadmierna potliwość, zmniejszenie masy ciała, bezsenność, zawroty głowy, obwodowa neuropatia czuciowa, parestezje, niewyraźne widzenie, niedokrwienie mięśnia sercowego, ból w klatce piersiowej, powikłania zakrzepowo-zatorowe, krwawienie z nosa, duszność, krwioplucie, chrypka, dyspepsja, wzdęcie, zapalenie błon śluzowych, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie w jamie ustnej, suchość jamy ustnej, hepatotoksyczność, podwyższone stężenie bilirubiny, zwiększenie aktywności lipazy, amylazy i γ-glutamylotransferazy, zwiększenie stężenia kreatyniny, mocznika, białkomocz, obrzęki, hipofosfatemia, niedoczynność tarczycy, hipopigmentacja skóry, rumień, świąd, suchość skóry, złuszczanie skóry, zmiany paznokci, reakcje nadwrażliwości na światło, bóle i kurcze mięśniowe.
- niezbyt często (1:1000 – 1:100) – zakażenia z neutropenią lub bez neutropenii, niedoczulica, przemijający udar niedokrwienny, udar mózgu, senność, bradykardia, zawał mięśnia sercowego, przełom nadciśnieniowy, wydłużenie odstępu QT w EKG, wyciek wodnisty z nosa, odma opłucnowa, krwotok, krwotok z przewodu pokarmowego, wymioty krwawe, krwawienie z odbytu lub odbytnicy, obecność świeżej krwi w kale, stolec smolisty, krwotok z żylaków odbytu, krwotok z przełyku, krwotok zaotrzewnowy, krwotok z płuc, krwotok z dróg moczowych, obfite krwawienia miesięczne, krwotok z pochwy lub macicy, perforacja jelita krętego, perforacja jelita grubego, przetoka jelitowo-skórna, zapalenie trzustki, niewydolność wątroby, żółtaczka, polekowe uszkodzenie wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferaz, zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, hipomagnezemia, uogólniony świąd, wysypka, rumień podeszwowy, odbarwienia rzęs, ból mięśniowo-szkieletowy.
Farmakokinetyka
Po podaniu doustnym leku maksymalne stężenie pazopanibu jest osiągane po około 3,5 godziny. We krwi lek jest związany w 99% z białkami osocza. Lek jest metabolizowany przede wszystkim za pomocą izoenzymu CYP3A4, a w znacznie mniejszym stopniu za pomocą CYP1A2 i CYP2C8. Jednak aktywność leku zależy od ekspozycji na formę niezmienioną. Średni okres półtrwania wynosi 30,9 godzin. Pazopanib jest eliminowany głównie z kałem, a jedynie 4% podanej dawki jest usuwane z moczem[6].
Interakcje
Ze względu na ryzyko zwiększenia ekspozycji na pazopanib konieczne jest unikanie jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4, glikoproteiny P lub białka oporności raka piersi (BCRP). Z powodu inhibicji przez pazopanib transferazy urydyno-difosforano-glukuronozylowej 1A1 (UGT1A1) konieczne jest zachowanie ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu z jej substratami[6].
- ↑ P. Heudel, P. Cassier, O. Derbel, A. Dufresne i inni. Pazopanib for the treatment of soft-tissue sarcoma. „Clin Pharmacol”. 4, s. 65-70, 2012. DOI: 10.2147/CPAA.S33195. PMID: 23204874.
- ↑ BA. Wilky, CF. Meyer, JC. Trent. Pazopanib in sarcomas: expanding the PALETTE. „Curr Opin Oncol”. 25 (4), s. 373-8, Jul 2013. DOI: 10.1097/CCO.0b013e3283622d3a. PMID: 23666473.
- ↑ R. Kumar, VB. Knick, SK. Rudolph, JH. Johnson i inni. Pharmacokinetic-pharmacodynamic correlation from mouse to human with pazopanib, a multikinase angiogenesis inhibitor with potent antitumor and antiangiogenic activity. „Mol Cancer Ther”. 6 (7), s. 2012-21, Jul 2007. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-07-0193. PMID: 17620431.
- ↑ P. Schöffski. Pazopanib in the treatment of soft tissue sarcoma. „Expert Rev Anticancer Ther”. 12 (6), s. 711-23, Jun 2012. DOI: 10.1586/era.12.41. PMID: 22716487.
- ↑ KH. Yoo, HS. Kim, SJ. Lee, SH. Park i inni. Efficacy of pazopanib monotherapy in patients who had been heavily pretreated for metastatic soft tissue sarcoma: a retrospective case series. „BMC Cancer”. 15, s. 154, 2015. DOI: 10.1186/s12885-015-1160-x. PMID: 25885855.
- ↑ a b c d e f g h i j Votrient 200 mg – Charakterystyka Produktu Leczniczego. [dostęp 2016-07-23].
- ↑ a b c mp.pl: Pazopanib. [dostęp 2016-07-23].
- ↑ Robert J. Motzer, Eric Jonasch, Neeraj Agarwal, Clair Beard i inni. Kidney Cancer, Version 3.2016. „J Natl Compr Canc Netw”, s. 27-28, 2016.
- ↑ CN. Sternberg, ID. Davis, J. Mardiak, C. Szczylik i inni. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. „J Clin Oncol”. 28 (6), s. 1061-8, Feb 2010. DOI: 10.1200/JCO.2009.23.9764. PMID: 20100962.
- ↑ D. Cella, JL. Beaumont. Pazopanib in the treatment of advanced renal cell carcinoma. „Ther Adv Urol”. 8 (1), s. 61-9, Feb 2016. DOI: 10.1177/1756287215614236. PMID: 26834841.
- ↑ RJ. Motzer, TE. Hutson, D. Cella, J. Reeves i inni. Pazopanib versus sunitinib in metastatic renal-cell carcinoma.. „N Engl J Med”. 369 (8), s. 722-31, Aug 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1303989. PMID: 23964934.
- ↑ a b c d e S. Gupta, PE. Spiess. The prospects of pazopanib in advanced renal cell carcinoma. „Ther Adv Urol”. 5 (5), s. 223-32, Oct 2013. DOI: 10.1177/1756287213495099. PMID: 24082917.
- ↑ B. Escudier, C. Porta, P. Bono, T. Powles i inni. Randomized, controlled, double-blind, cross-over trial assessing treatment preference for pazopanib versus sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma: PISCES Study. „J Clin Oncol”. 32 (14), s. 1412-8, May 2014. DOI: 10.1200/JCO.2013.50.8267. PMID: 24687826.
- ↑ J Reeves, D Spigel, D Daniel, E Friedman i inni. Pazopanib in patients with metastatic renal cell carcinoma previously treated with sunitinib or bevacizumab: A Sarah Cannon Research Institute phase II trial. „J Clin Oncol”, 2011.
- ↑ M Matrana, B Atkinson, P Corn, E Jonasch i inni. Metastatic renal cell carcinoma treated with pazopanib after progression on other targeted agents: A single-institution experience. „J Clin Oncol”, 2011.
- ↑ T. Brotelle, JO. Bay. Pazopanib for treatment of renal cell carcinoma and soft tissue sarcomas. „Bull Cancer”. 101 (6), s. 641-6, Jun 2014. DOI: 10.1684/bdc.2014.1981. PMID: 24977453.
- ↑ M. von Mehren, RL. Randall, RS. Benjamin, S. Boles i inni. Soft Tissue Sarcoma, Version 2.2016, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. „J Natl Compr Canc Netw”, s. 62, 2016. PMID: 27283169.
- ↑ S. Sleijfer, I. Ray-Coquard, Z. Papai, A. Le Cesne i inni. Pazopanib, a multikinase angiogenesis inhibitor, in patients with relapsed or refractory advanced soft tissue sarcoma: a phase II study from the European organisation for research and treatment of cancer-soft tissue and bone sarcoma group (EORTC study 62043). „J Clin Oncol”. 27 (19), s. 3126-32, Jul 2009. DOI: 10.1200/JCO.2008.21.3223. PMID: 19451427.
- ↑ a b c WT. van der Graaf, JY. Blay, SP. Chawla, DW. Kim i inni. Pazopanib for metastatic soft-tissue sarcoma (PALETTE): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. „Lancet”. 379 (9829), s. 1879-86, May 2012. DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60651-5. PMID: 22595799.
- ↑ DT. Nguyen, S. Shayahi. Pazopanib: approval for soft-tissue sarcoma. „J Adv Pract Oncol”. 4 (1), s. 53-7, Jan 2013. PMID: 25031981.
- ↑ a b Ewelina Jagiełło-Wieczorek, Tomasz Świtaj, Beata Jagielska, Sławomir Falkowski i inni. Pazopanib jako nowa opcja terapeutyczna w leczeniu zaawansowanych mięsaków tkanek miękkich. „Onkologia w Praktyce Klinicznej”, 2014.
- ↑ AM. Sedef, F. Köse, Ö. Doğan, T. Ergün i inni. Targeted treatment with pazopanib in metastatic soft tissue sarcoma: Nearly complete response in two cases. „Mol Clin Oncol”. 3 (2), s. 400-402, Mar 2015. DOI: 10.3892/mco.2014.456. PMID: 25798275.
- ↑ B. Kasper, S. Sleijfer, S. Litière, S. Marreaud i inni. Long-term responders and survivors on pazopanib for advanced soft tissue sarcomas: subanalysis of two European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) clinical trials 62043 and 62072. „Ann Oncol”. 25 (3), s. 719-24, Mar 2014. DOI: 10.1093/annonc/mdt586. PMID: 24504442.
