Protoporfiria erytropoetyczna

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Skocz do: nawigacji, wyszukiwania
Wzór strukturalny protoporfiryny IX

Protoporfiria erytropoetyczna (łac. protoporphyria erythropoietica, ang. erythropoietic protoporphyria, EPP) – wrodzone zaburzenie metabolizmu hemu (porfiria) spowodowane w większości przypadków niedoborem enzymu ferrochelatazy i podwyższonymi poziomami protoporfiryn w tkankach. Jest stosunkowo łagodną postacią porifrii, jednak wiąże się z nasilonymi dolegliwościami bólowymi. Zagrażającym życiu powikłaniem jest ostra niewydolność wątroby. Chorobę opisał Ian Allingham Magnus ze współpracownikami z londyńskiego St John's Institute of Dermatology w 1961 roku[1].

Etiologia i patogeneza[edytuj | edytuj kod]

Mikroskopowy obraz zmian w skórze w przebiegu EPP[2]

W większości przypadków (95%) EPP spowodowana jest częściowym niedoborem ostatniego enzymu szlaku biosyntezy hemu, ferrochelatazy (EC 4.99.1.1), spowodowanego mutacją w kodującym białko enzymu genie FECH (OMIM#177000) w locus 18q21.3. Aktywność enzymu obniżona jest do 10–20%[3][4]. W około połowie przypadków schorzenie występuje sporadycznie (nieodziedziczone), a w drugiej połowie przypadków rodzinnie[5]. Wydaje się, że dziedziczenie schorzenia jest autosomalne dominujące, a ekspresja modulowana przez obecność hipomorfizmu drugiego allelu IVS3-48C[6]. Wg stanu na 2009 rok, w Human Gene Mutation Database znajdują się 34 mutacje typu missens lub nonsens, a także mutacje miejsca splicingowego, małe delecje i insercje powiązane z fenotypem protoporfirii erytropoetycznej[7].

Opisano też dziedziczenie autosomalne recesywne, ze zmutowanymi obydwoma allelami FECH[8].

U około 2% pacjentów, objawy EPP pojawiają się wskutek mutacji z nabyciem funkcji (ang. gain-of-function) w genie specyficznej dla komórek erytroidalnych syntazy aminolewulinianu-2 (EC 2.3.1.37), ALAS2 w locus Xp11.21, i dziedziczą się w sposób sprzężony z chromosomem X (OMIM#300752)[9].

Objawy EPP wynikają z gromadzenia nadmiernych ilości protoporfiryn w tkankach. Cząsteczka protoporfiryny absorbuje promieniowanie świetlne w zakresie fal 320–595 nm; dostarczona energia powoduje przejście cząsteczki tlenu w stan tripletowy. Konsekwencją tego jest powstanie reaktywnych form tlenu, działających niszcząco na tkanki[10]. Cząsteczka protoporfiryny jest hydrofobna (lipofilna), stąd kumuluje się w błonach biologicznych i powoduje ich uszkodzenie w mechanizmie peroksydacji lipidów błonowych. Protoporfiryny wykazują też słabiej poznane działanie toksyczne niezależne od fototoksyczności. Trafiając w dużych stężeniach do dróg żółciowych tworzą złogi, zmniejszają zdolność wątroby do produkcji żółci, powodują włóknienie i marskość wątroby. W hepatocytach obserwuje się charakterystyczne dwójłomne kryształy o kształcie krzyży maltańskich. Kanaliki żółciowe są niekiedy poszerzone i mogą zawierać amorficzne złogi w swoim świetle[11].

Epidemiologia[edytuj | edytuj kod]

Choroba występuje na całym świecie, częstość szacuje się na 1:75 000 w Holandii[5] do 1:200 000 w Walii[12]. Kobiety i mężczyźni chorują równie często[13].

Pierwsze objawy zwykle pojawiają się w niemowlęctwie po ekspozycji na światło słoneczne. Rzadko choroba objawia się u dorosłych (opisano przypadki pacjentów z pierwszymi objawami w wieku 33 lat[14], 62 lat[15] i 69 lat[16]). Większość przypadków o późnym początku wiąże się ze współistnieniem nowotworów hematologicznych[2], chociaż opisano przypadki EPP nie przebiegającej z nowotworem.

Objawy i przebieg[edytuj | edytuj kod]

Przewlekłe zmiany skórne w przebiegu EPP[2]
Ostra reakcja nadwrażliwości na światło u pacjenta z EPP[2]

EPP charakteryzuje się objawami skórnymi, z natychmiastową nadwrażliwością na światło przebiegającą z rumieniem i obrzękiem, niekiedy z wybroczynami krwotocznymi, połączonymi z dolegliwościami bólowymi (kłucie, pieczenie, mrowienie); z reguły nie powstają pęcherzyki ani pęcherze. Najczęściej zmiany występują na twarzy i dłoniach, ale każda odsłonięta powierzchnia skóry może być zmieniona chorobowo. Nasilenie i czas trwania objawów zależy od czasu ekspozycji na światło słoneczne. Mogą powstać przewlekłe zmiany skórne, pogrubienie skóry, hiperkeratoza (zwykle na twarzy i grzbietach dłoni). Opisywano zmiany paznokci (fotoonycholiza)[17][18]. Nie stwierdza się innych przewlekłych zmian skórnych, spotykanych w innych porfiriach: prosaków, hiperpigmentacji, hypertrichosis. Opisywano sezonowy rogowiec dłoni u pacjentów z autosomalną recesywną postacią EPP[8].

Protporfiryna jest lipofilna i jest wydalana do żółci, zwiększając ryzyko kamicy (około 20% pacjentów ma kamicę)[2].

Może się rozwinąć przewlekła choroba wątroby (1–4% chorych) i ostra niewydolność tego narządu często o piorunującym przebiegu. Choroba wątroby przebiega z hepatomegalią i nadciśnieniem wrotnym.

U pacjentów ze schyłkową niewydolnością wątroby w przebiegu EPP opisano niezwykły zespół neurologiczny, na który składają się postępująca polineuropatia, dysfagia i niewydolność oddechowa[19]. Przedstawiono też przypadek powikłań ocznych EPP[20].

U 20–60% pacjentów stwierdza się niedokrwistość mikrocytową i obniżony poziom hemoglobiny przy prawidłowych poziomach żelaza[21].

Korelacje genotyp-fenotyp[edytuj | edytuj kod]

Jak dotąd nie stwierdzono żadnej korelacji między stopniem wrażliwości skóry na światło a rodzajem mutacji, podejrzewa się jedynie, że mutacja P334L może objawiać się łagodniej. Nie stwierdzono też związku między rodzajem mutacji a stężeniami protoporfiryn w osoczu.

W przeglądzie danych wykazano, że wśród 112 chorych z mutacją FECH, wszyscy pacjenci którzy mieli mutacje miejsca splicingowego, nonsens lub przesunięcia ramki odczytu było dotkniętych powikłaniami wątrobowymi, których nie miał żaden z 20 pacjentów z mutacją typu missens[22].

Rozpoznanie[edytuj | edytuj kod]

Algorytm diagnostyczny w EPP[2]

Rozpoznanie opiera się na stwierdzeniu podwyższonych poziomów protoporfiryny w osoczu i erytrocytach, i stwierdzeniu szczytu natężenia fluorescencji w zakresie długości fali 634 nm. Prawidłowy poziom wolnej protoporfiryny w osoczu (FEP) wynosi 60 μg/dl, u objawowych chorych może sięgać 1000 μg/dl[23]. W dalszej diagnostyce wskazane są testy badające aktywność ferrochelatazy, testy genetyczne (mutacje FECH, obecność allelu IVS3-48C, mutacji ALAS2).

U niewielkiej grupy pacjentów bez mutacji FECH, aktywność enzymu jest prawidłowa przy bardzo wysokich wartościach protoporfiryn, z czego 40% stanowi cynko-protoporfiryna.

Diagnostyka różnicowa[edytuj | edytuj kod]

W diagnostyce różnicowej należy uwzględnić[2]:

Postępowanie[edytuj | edytuj kod]

Postępowanie polega na unikaniu ekspozycji skóry na światło słoneczne (także przez szyby okienne), obniżeniu poziomów protoporfiryny, i zapobieganiu progresji ewentualnej choroby wątroby w kierunku niewydolności wątroby.

Na powstałe na skórze zmiany można stosować zimne mokre okłady. Stosowane miejscowo glikokortykosterydy zwykle są mało skuteczne. Proponowane dawki beta-karotenu to 90–120 mg/d u dzieci i 180–300 mg/d u dorosłych. Można stosować suplementację witaminami C i E oraz cysteiną (500 mg dwa razy dziennie).

Bardzo istotne jest regularne monitorowanie funkcji wątroby. Niewydolność wątroby u pacjentów z EPP jest wskazaniem do jej przeszczepienia, jednak często rozwija się również niewydolność allograftu, skutkująca koniecznością retransplantacji. Wskaźniki przeżyć 5-letnich po przeszczepie określa się jako dobre[24].

W najcięższych przypadkach EPP przebiegających z niewydolnością wątroby stosowano z dobrymi efektami sekwencyjne przeszczepienie wątroby i szpiku kostnego[25][26].

W zapobieganiu fototoksyczności protoporfiryny stosowano beta-karoten, N-acetylocysteinę, cysteinę i dihydroksyaceton (hennę). Wg stanu na 2009 roku, przeprowadzono 25 badań klinicznych z tymi związkami, z czego pięć było badaniami z randomizacją; cztery z tych pięciu badań nie wykazały korzyści z leczenia wymienionymi substancjami[27].

Australijska firma farmaceutyczna Clinuvel Pharmaceuticals Limited rozpoczęła w 2007 roku badania kliniczne III fazy nad stosowaniem u chorych z EPP analogu melanotropinyafamelanotydu (CUV1647)[28]. Pierwsze wyniki, opublikowane w 2009, określane są jako obiecujące, ale wymagające potwierdzenia w badaniach z większymi grupami chorych[29][30]. W 2012 roku po zakończonych badaniach II i III fazy lek SCENESSE® (afamelanotide) otrzymał status leku sierocego.

W 2009 ukazała się praca, której autorzy sugerują korzystne działanie warfaryny na nadwrażliwość skóry na słońce u pacjentów z EPP[31].

W przyszłości opcją leczniczą będzie być może terapia genowa[32].

Sytuacje szczególne[edytuj | edytuj kod]

EPP nie wiąże się z większym ryzykiem dla ciężarnej czy płodu podczas ciąży. Zmiany skórne są nawet mniej nasilone, w związku z niższymi poziomami protoporfiryny w osoczu[33].

Rokowanie[edytuj | edytuj kod]

EPP jest chorobą nieuleczalną, objawy towarzyszą chorym przez całe życie. Rokowanie zależy od stopnia uszkodzenia wątroby. Nadwrażliwość na światło w znacznym stopniu wpływa na jakość życia pacjentów[13].

Przypisy

  1. IA Magnus, A Jarrett, TA Prankerd, C Rimington. Erythropoietic protoporphyria. A new porphyria syndrome with solar urticaria due to protoporphyrinaemia. „Lancet”. 2 (7200), s. 448-51, Aug 1961. PMID 13765301. 
  2. 2,0 2,1 2,2 2,3 2,4 2,5 2,6 M Lecha, H Puy, JC Deybach. Erythropoietic protoporphyria. „Orphanet J Rare Dis”. 4, s. 19, 2009. doi:10.1186/1750-1172-4-19. PMID 19744342. 
  3. HL Bonkowsky, JR Bloomer, PS Ebert, MJ Mahoney. Heme synthetase deficiency in human protoporphyria. Demonstration of the defect in liver and cultured skin fibroblasts. „J Clin Invest”. 56 (5), s. 1139-48, Nov 1975. doi:10.1172/JCI108189. PMID 1184741. 
  4. JR Bloomer. Characterization of deficient heme synthase activity in protoporphyria with cultured skin fibroblasts. „J Clin Invest”. 65 (2), s. 321-8, Feb 1980. doi:10.1172/JCI109675. PMID 7356682. 
  5. 5,0 5,1 LN Went, EC Klasen. Genetic aspects of erythropoietic protoporphyria. „Ann Hum Genet”. 48 (Pt 2), s. 105-17, May 1984. PMID 6742776. 
  6. L Gouya, C Martin-Schmitt, AM Robreau, F Austerlitz i inni. Contribution of a common single-nucleotide polymorphism to the genetic predisposition for erythropoietic protoporphyria. „Am J Hum Genet”. 78 (1), s. 2-14, Jan 2006. doi:10.1086/498620. PMID 16385445. 
  7. HGMD®. [dostęp 2009-09-28]. (wymaga logowania)
  8. 8,0 8,1 SA Holme, SD Whatley, AG Roberts, AV Anstey i inni. Seasonal palmar keratoderma in erythropoietic protoporphyria indicates autosomal recessive inheritance. „J Invest Dermatol”. 129 (3), s. 599-605, Mar 2009. doi:10.1038/jid.2008.272. PMID 18787536. 
  9. SD Whatley, S Ducamp, L Gouya, B Grandchamp i inni. C-terminal deletions in the ALAS2 gene lead to gain of function and cause X-linked dominant protoporphyria without anemia or iron overload. „Am J Hum Genet”. 83 (3), s. 408-14, Sep 2008. doi:10.1016/j.ajhg.2008.08.003. PMID 18760763. 
  10. HW Lim. Pathophysiology of cutaneous lesions in porphyrias. „Semin Hematol”. 26 (2), s. 114-9, Apr 1989. PMID 2658087.  Cytat za: Lecha, 2009
  11. Thunell S, Harper P, Brun A: Porphyrins, porphyrin metabolism and porphyrias. IV. Pathophysiology of erythyropoietic protoporphyria--diagnosis, care and monitoring of the patient. Scand J Clin Lab Invest 2000, 60:581-604. Cytat za: Lecha, 2009
  12. GH Elder, SG Smith, SJ Smyth. Laboratory investigation of the porphyrias.. „Ann Clin Biochem”. 27 ( Pt 5), s. 395-412, Sep 1990. PMID 2281921.  Cytat za: Lacha, 2009
  13. 13,0 13,1 SA Holme, AV Anstey, AY Finlay, GH Elder i inni. Erythropoietic protoporphyria in the U.K.: clinical features and effect on quality of life. „Br J Dermatol”. 155 (3), s. 574-81, Sep 2006. doi:10.1111/j.1365-2133.2006.07472.x. PMID 16911284. 
  14. CA Henderson, S Jones, G Elder, A Ilchyshyn. Erythropoietic protoporphyria presenting in an adult. „J R Soc Med”. 88 (8), s. 476P-477P, Aug 1995. PMID 7562835. 
  15. JD Fallon, JC Kvedar, RJ Margolis, MA Pathak. Erythropoietic protoporphyria presenting in adulthood. „Arch Dermatol”. 125 (9), s. 1286-7, Sep 1989. PMID 2774610. 
  16. GM Murphy, JL Hawk, IA Magnus. Late-onset erythropoietic protoporphyria with unusual cutaneous features. „Arch Dermatol”. 121 (10), s. 1309-12, Oct 1985. PMID 4037826. 
  17. RA Marsden, RP Dawber. Erythropoietic protoporphyria with onycholysis. „Proc R Soc Med”. 70 (8), s. 572-4, Aug 1977. PMID 918073. 
  18. R Baran, L Juhlin. Photoonycholysis. „Photodermatol Photoimmunol Photomed”. 18 (4), s. 202-7, Aug 2002. PMID 12390677. 
  19. SA Muley, HA Midani, JM Rank, R Carithers i inni. Neuropathy in erythropoietic protoporphyrias. „Neurology”. 51 (1), s. 262-5, Jul 1998. PMID 9674816. 
  20. H Tsuboi, K Yonemoto, K Katsuoka. Erythropoietic protoporphyria with eye complications. „J Dermatol”. 34 (11), s. 790-4, Nov 2007. doi:10.1111/j.1346-8138.2007.00386.x. PMID 17973823. 
  21. SA Holme, M Worwood, AV Anstey, GH Elder i inni. Erythropoiesis and iron metabolism in dominant erythropoietic protoporphyria. „Blood”. 110 (12), s. 4108-10, Dec 2007. doi:10.1182/blood-2007-04-088120. PMID 17804693. 
  22. EI Minder, L Gouya, X Schneider-Yin, JC Deybach. A genotype-phenotype correlation between null-allele mutations in the ferrochelatase gene and liver complication in patients with erythropoietic protoporphyria. „Cell Mol Biol (Noisy-le-grand)”. 48 (1), s. 91-6, Feb 2002. PMID 11929053. 
  23. PROTOPORPHYRIA, ERYTHROPOIETIC w bazie Online Mendelian Inheritance in Man (ang.)
  24. BM McGuire, HL Bonkovsky, RL Carithers, RT Chung i inni. Liver transplantation for erythropoietic protoporphyria liver disease. „Liver Transpl”. 11 (12), s. 1590-6, Dec 2005. doi:10.1002/lt.20620. PMID 16315313. 
  25. Metselaar HJ: Long-term results of liver transpantation for protoporphyria. Proceedings Porphyrins and Porphyrias. Rotterdam 2007, 50. Abstract S07-2 Cytat za: Lecha, 2009
  26. EB Rand, N Bunin, W Cochran, E Ruchelli i inni. Sequential liver and bone marrow transplantation for treatment of erythropoietic protoporphyria. „Pediatrics”. 118 (6), s. e1896-9, Dec 2006. doi:10.1542/peds.2006-0833. PMID 17074841. 
  27. EI Minder, X Schneider-Yin, J Steurer, LM Bachmann. A systematic review of treatment options for dermal photosensitivity in erythropoietic protoporphyria. „Cell Mol Biol”. 55 (1), s. 84-97, 2009. PMID 19268006. 
  28. epitan
  29. J Harms, S Lautenschlager, CE Minder, EI Minder. An alpha-melanocyte-stimulating hormone analogue in erythropoietic protoporphyria. „N Engl J Med”. 360 (3), s. 306-7, Jan 2009. doi:10.1056/NEJMc0805682. PMID 19144952. 
  30. JH Harms, S Lautenschlager, CE Minder, EI Minder. Mitigating Photosensitivity of Erythropoietic Protoporphyria Patients by an Agonistic Analog of alpha-Melanocyte Stimulating Hormone. „Photochem Photobiol”, Jul 2009. doi:10.1111/j.1751-1097.2009.00595.x. PMID 19656325. 
  31. I Winship, G Ross, A Nicoll, C Hogan i inni. Antioxidant effect of warfarin therapy: a possible symptomatic treatment for erythropoietic protoporphyria. „Arch Dermatol”. 145 (8), s. 960-1, Aug 2009. doi:10.1001/archdermatol.2009.165. PMID 19687444. 
  32. DJ Todd. Erythropoietic protoporphyria. „Br J Dermatol”. 131 (6), s. 751-66, Dec 1994. PMID 7857832. 
  33. MB Poh-Fitzpatrick. Human protoporphyria: reduced cutaneous photosensitivity and lower erythrocyte porphyrin levels during pregnancy. „J Am Acad Dermatol”. 36 (1), s. 40-3, Jan 1997. PMID 8996259. 

Bibliografia[edytuj | edytuj kod]

Linki zewnętrzne[edytuj | edytuj kod]

Star of life.svg Zapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.