Chłoniak Hodgkina

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
(Przekierowano z Ziarnica złośliwa)
Skocz do: nawigacja, szukaj
Chłoniak Hodgkina
lymphogranulomatosis maligna
Preparat histologiczny bioptatu węzła chłonnego zajętego przez ziarnicę złośliwą
Preparat histologiczny bioptatu węzła chłonnego zajętego przez ziarnicę złośliwą
ICD-10 C81
Ziarnica złośliwa (choroba Hodgkina)
C81.0 Przewaga limfocytów
C81.1 Stwardnienie guzkowe
C81.2 Mieszanokomórkowa
C81.3 Zanik limfocytów
C81.7 Inna postać ziarnicy złośliwej
C81.9 Ziarnica złośliwa, nieokreślona

Chłoniak Hodgkina, choroba Hodgkina, ziarnica złośliwa, limfogranulomatoza (ang. Hodgkin's lymphoma, HL; Hodgkin's disease, HD) – jest to choroba nowotworowa układu chłonnego cechująca się obecnością olbrzymich komórek Reed-Sternberga o wielopłatowym jądrze i jednojądrzastych komórek Hodgkina, które indukują nienowotworową proliferacje i naciek innych limfocytów, monocytów, histiocytów i makrofagów[1][2].

Głównym objawem choroby jest niebolesne powiększenie węzłów chłonnych oraz objawy ogólne[3]. Najczęściej są zajęte węzły szyjne, śródpiersiowe i pachowe[4][5]. Choroba wykazuje tendencję do szerzenia się przez ciągłość zajmując kolejne grupy węzłów chłonnych, a następnie szerzy się także drogą krwionośną zajmując narządy pozalimfatyczne[6]. Obserwuje się dwa szczyty zapadalności, pierwszy z nich przypada około 15–35. roku życia i chorzy z tej grupy wiekowej stanowią większość chorych[7][8], drugi szczyt pojawia się około 55. roku życia[8][7]. W przebiegu choroby może dojść do zajęcia śledziony, a rzadziej wątroby i szpiku kostnego[5]. W celu rozpoznania chłoniaka Hodgkina konieczne jest badanie histopatologiczne całego węzła chłonnego lub innej nacieczonej tkanki, a badania obrazowe służą do oceny zaawansowania choroby[9]. Leczenie chłoniaka Hodgkina jest oparte o chemioterapię i radioterapię, przy czym intensywność terapii jest dostosowywana do wyjściowego zaawansowania chłoniaka[10]. Rokowanie w chłoniaku Hodgkina jest dobre i choroba cechuje się wysokim odsetkiem całkowitych wyleczeń[11][12].

Objawy[edytuj]

Schemat prezentujący grupy węzłów chłonnych u człowieka. W chłoniaku Hodgkina najczęściej ulegają powiększeniu węzły szyjne, śródpiersia i pachowe

Podstawowym objawem choroby jest powiększenie węzłów chłonnych (limfadenopatia) oraz objawy ogólne[3]. U ponad 95% stwierdza się powiększenie węzłów chłonnych. Zajęte węzły są bezbolesne, twarde, mogą osiągać różną wielkość od ledwo badalnych do dużych powodujących ucisk na sąsiednie struktury[13], skóra nad powiększonymi węzłami chłonnymi nie jest zmieniona[14], a powiększenie węzłów bez leczenia nigdy nie ulega całkowitemu wycofaniu[4][3]. Chłoniak Hodgkina może zajmować węzły chłonne w dowolnej lokalizacji[3], jednak najczęściej są zajęte węzły chłonne powyżej przepony, przede wszystkim szyjne i śródpiersiowe (60–80% przypadków), następnie pachowe (20–40% przypadków), a rzadziej węzły podprzeponowe (10–20% przypadków) – węzły pachwinowe i zaotrzewnowe[4][5]. Zajęcie węzłów szyjnych i podobojczykowych po stronie lewej wiąże się z większym prawdopodobieństwem (50%) zajęcia węzłów podprzeponowych, z kolei zajęciu węzłów po stronie prawej tylko w 7% przypadków towarzyszy zajęcie węzłów podprzeponowych[4].

W 30% przypadków chłoniaka Hodgkina stwierdza się zajęcie śledziony, które może prowadzić do splenomegalii[4][13][15]. Izolowane powiększenie śledziony jest rzadkie[14]. U części chorych stwierdza się zmiany ziarnicze w wątrobie i hepatomegalię, niemal zawsze towarzyszą one zajęciu śledziony[14]. Rzadkie jest zajęcie pierścienia Waldeyera, węzłów krezkowych i tylnego śródpiersia oraz naciek szpiku kostnego[5]. Zajęcie szpiku zwykle jest ogniskowe i występuje przy zaawansowanej chorobie[14][16].

Powiększenie węzłów chłonnych różnych grup powoduje wtórne objawy związane z uciskiem na sąsiednie struktury anatomiczne. Powiększenie węzłów chłonnych w obrębie śródpiersia może być przyczyną duszności, kaszlu i zespołu żyły głównej górnej. Z kolei powiększenie węzłów chłonnych w przestrzeni zaotrzewnowej może powodować ból lub dyskomfort brzucha, wzdęcie, zaparcie, trudności w oddawaniu moczu i niedrożność jelit[4][14].

U 30% chorych rozpoznaje się nieswoiste objawy ogólne choroby[4], które mogą wyprzedzać powiększenie węzłów chłonnych[14]. Może występować utrata masy ciała o 10% w ciągu 6 miesięcy, gorączka utrzymująca się przez co najmniej 2 tygodnie bez współistniejącego zakażenia oraz nocne poty[4]. Utrata masy ciała, gorączka i nocne poty są zaliczane do tzw. objawów B, mających niekorzystne znaczenie rokownicze[5]. Rzadko występuje gorączka Pela-Ebsteina, w której dochodzi do cyklicznych wzrostów i spadku temperatury co kilka tygodni[17]. Gorączka w chłoniaku Hodgkina może stanowić poważny problem diagnostyczny jako jedna z przyczyn tzw. gorączki o nieznanej przyczynie (FUO)[17]. Stwierdzana jest u 25% chorych już w momencie rozpoznania i u 50% chorych w zaawansowanej chorobie[14]. W przebiegu choroby może występować znaczne osłabienie mogące uniemożliwiające wykonywanie pracy i codziennych czynności[4]. W chłoniaku Hodgkina u 20% chorych może występować uporczywy świąd, który czasem może wyprzedzać rozpoznanie choroby[14]. U niektórych chorych występuje ból węzłów chłonnych po spożyciu alkoholu[5][17].

Lokalizacja pozawęzłowa jest rzadka, najczęściej dochodzi do zajęcia wątroby, szpiku kostnego, kości i płuc[18]. Możliwe jest powstanie wysięku do płucnej lub osierdzia[13], ilość płynu zwykle jest niewielka i wysięk towarzyszy dużym zmianom węzłowym w śródpiersiu[14]. Bardzo rzadko (0,25% przypadków) lokalizacja pozawęzłowa jest pierwszą manifestacją choroby[19][20][21].

Epidemiologia[edytuj]

Chłoniak Hodgkina stanowi około 1% przypadków nowotworów złośliwych i około 30% przypadków chłoniaków u ludzi[22]. W grupie wiekowej 15–29 lat stanowi trzeci pod względem częstości nowotwór złośliwy i szósty u dzieci poniżej 15. roku życia[8].

Istnieje znaczne zróżnicowanie zapadalności na chłoniaka Hodgkina pod względem wieku, płci, pochodzenia rasowego i statusu socjoekonomicznego[22][23]. Chłoniak Hodgkina stanowi jeden z najczęstszych nowotworów złośliwych u młodych dorosłych[7]. Zapadalność na chłoniaka Hodgkina w krajach rozwiniętych od kilku dekad nie ulega zmianie[16][24]. W krajach rozwiniętych współczynnik zapadalności wynosi około 2–3 przypadki rocznie na 100 000[25][26], w Europie zapadalność na tą chorobę szacuje się na 2,3 zachorowania rocznie na 100 000[27]. Śmiertelność jest stosunkowo niska ze względu na możliwość skutecznego leczenia choroby[8]. W Polsce w 2010 roku zapadalność na chłoniaka Hodgkina wynosiła 1,8 przypadku na 100 000, zanotowano ponad 700 zachorowań chłoniaka Hodgkina i około 200 zgonów z powodu tej choroby[28].

W krajach rozwiniętych istnieją dwa szczyty zapadalności na chorobę. Pierwszy występuje około 15–35. roku życia i chorzy z tej grupy wiekowej stanowią większość chorych[7][8]. Drugi szczyt występuje około 55. roku życia[8][7]. Jednak w krajach rozwijających się największa zapadalność przypada na wiek dziecięcy[7][25][26]. Ponadto w tej grupie wiekowej na świecie obserwuje się wzrost zapadalności[8]. Częściej chorują mężczyźni niż kobiety[16][23][26]. Pod względem rasowym najwyższą zapadalność stwierdza się u osób rasy kaukaskiej, niższą u Afroamerykanów i Latynosów i najniższą u osób pochodzenia azjatyckiego[23][22]. U młodych dorosłych obserwuje się podobną zapadalność u mężczyzn i kobiet, ale po 50. roku życia stwierdza się niemal dwukrotną przewagę mężczyzn nad kobietami[29].

U dzieci większe ryzyko zachorowania występuje u osób w gorszej sytuacji socjoekonomicznej oraz u osób w rodzinach wielodzietnych, z kolei u młodych dorosłych obserwuje się odwrotną sytuację i większe prawdopodobieństwo zachorowania u osób w lepszej sytuacji socjoekonomicznej[30].

Klasyfikacja[edytuj]

Węzeł pachowy z naciekiem chłoniaka Hodgkina
Komórki Reed-Sterberga w porównaniu do prawidłowego limfocytu
Komórki Reed-Sterberga (CD30+)
Chłoniak Hodgkina – postać mieszana
Chłoniak Hodgkina nieklasyczny – guzkowy z przewagą limfocytów

Chłoniaka Hodgkina klasyfikuje się według podziału WHO z 1997 roku[31]:

  1. klasyczny chłoniak Hodgkina (ang. classic Hodgkin's lymphoma, cHL)
    • stwardnienie guzkowe (ang. nodular sclerosis Hodgkin's lymphoma, NSHL)
    • postać mieszana (ang. mixed cellularity Hodgkin's lymphoma, MCHL)
    • z zanikiem limfocytów (ang. lymphocyte depleted Hodgkin's lymphoma, LDHL)
    • bogaty w limfocyty (ang. lymphocyte rich classic Hodgkin's lymphoma, LRCHL)
  2. nieklasyczny chłoniak Hodgkina – guzkowy z przewagą limfocytów (ang. nodular lymphocyte-predominant Hodgkin's lymphoma, NLPHL)

W 95% przypadków rozpoznaje się postać klasyczną chłoniaka Hodgkina, a w pozostałych 5% postać nieklasyczną[9]. Stwardnienie guzkowe jest rozpoznawane u 60–80% chorych na chłoniaka Hodgkina, u 15–20% stwierdza się postać mieszanokomórkową, postać bogatą w limfocyty w 5% przypadków rozpoznań choroby, postać uboga w limfocyty występuje u poniżej 1% chorych na chłoniaka Hodgkina[9].

Rozpoznanie klasycznej postaci chłoniaka Hodgkina jest stawiane na podstawie stwierdzenia komórek Reed-Sternberga lub ich wariantów (komórek Hodgkina) w typowym środowisku nacieku komórek nienowotworowych. Komórki Reed-Sternberga są dużymi komórkami z wieloma jądrami komórkowymi lub pojedynczym dwupłatowym jądrem, w obu wariantach występuje duże wyraźne jąderko[32][33]. Komórki Reed-Sterberga wykazują immunofenotyp CD15+ i CD30+[34]. Bywają obecne apoptyczne komórki Hodgkina zawierające zdegenerowane jądro i skurczoną eozynofilną cytoplazmę[33][35]. W chłoniaku Hodgkina występuje polimorficzny naciek komórek bez cech atypii, dominują małe, okrągłe limfocyty, ale również stwierdza się histiocyty, eozynofile, komórki plazmatyczne i neutrofile[33]. W postaci nieklasycznej zamiast komórek Reed-Sternberga występują komórki L&H (popcorn cells), które wykazują odmienny immunofenotyp niż klasyczne komórki Reed-Sternberga: CD15-, CD30-, CD20+, CD45+[36].

Stwardnienie guzkowe[edytuj]

Jest najczęstszą postacią klasycznego chłoniaka Hodgkina, jest stwierdzana u 60–80% chorych z tą chorobą[9][37]. Zwykle dotyczy młodych dorosłych i nastolatków, ale może pojawić się w każdym wieku[38].

Mikroskopowo nowotwór cechuje się częściowym wzorem guzkowym z obecnością włóknistych pasm oddzielających poszczególne guzki. Pasma włókniste wywodzą się z zagęszczeń torebki węzła dzielące zrąb węzła na mniejsze guzki[39][34]. Charakterystyczna jest obecność lakularnych komórek Reed-Sternberga z wielopłatowym jądrem, małym jąderkiem i obfitą ilością bladej cytoplazmy[34]. Po wypreparowaniu węzła w formalinie obfita cytoplazma komórek lakularnych obkurcza się pozostawiając dookoła jasną, wolną przestrzeń – lakunę. Komórki lakularne zazwyczaj wykazują ekspresję CD30 i CD15 oraz brak antygenów limfocytów B i T[32]. Zwłóknienie kolagenowe może być obfite lub słabo zaznaczone. W tle występują nacieki chłoniakowe z limfocytów, histiocytów, komórek plazmatycznych, eozynofilów i czasem również neutrofilów[34][32].

British National Lymphoma Investigation (BNLI) w oparciu o liczbę komórek Reed-Sternberga i stopień ich atypii dzieli stwardnienie guzkowe pod względem złośliwości. Stopień 1 jest stwierdzany w 75–85% przypadków stwardnienia guzkowego, a stopień 2 w 15–25% przypadków. Stopień 2 jest związany z gorszą odpowiedzią na leczenie i wyższym odsetkiem nawrotu[39][34].

Postać mieszana[edytuj]

Jest to druga co do częstości występowania postać chłoniaka Hodgkina i najczęstsza postać u chorych po 50. roku życia, przeważnie występuje u mężczyzn[32]. Stanowi około 15–25% wszystkich przypadków choroby[9][39]. W porównaniu do stwardnienia guzkowego i postaci z przewagą limfocytów postać mieszana często jest związana z zaawansowaną chorobą i obecnością objawów ogólnych[32].

Mikroskopowo postać cechuje się obecnością bardzo licznych komórek Reed-Sternberga przemieszanych z naciekami złożonych z małych limfocytów, histiocytów, eozynofilów i komórek plazmatycznych. Naciek zwykle jest rozproszony, może być nieco guzkowy, nie występują pasma zwłóknienia. Komórki Reed-Sternberga są duże, z dwupłatowym, podwójnym jądrem komórkowym albo wieloma jądrami komórkowymi, z dużym eozynofilnym jąderkiem[40]. Komórki lakularne są rzadkie[41].

Bogaty w limfocyty[edytuj]

Postać jest stwierdzana u około 5% chorych na chłoniaka Hodgkina[9][39]. Mikroskopowo podtyp charakteryzuje się obecnością obfitych nacieków składających się głównie z niewielkich limfocytów B[41] z niewielką ilością lub bez eozynofilów i zawierające klasycznie morfologicznie oraz immunofenotypowo komórki Reed-Sternberga. Często stwierdza się obecność dużych niewyraźnych guzków[42]. Podtyp bogaty w limfocyty przypomina podtyp guzkowy z przewagą limfocytów (postać nieklasyczną)[39].

Z zanikiem limfocytów[edytuj]

Postać jest stwierdzana u poniżej 1% przypadków chłoniaka Hodgkina[9]. Podtyp najczęściej występuje u osób starszych oraz u zakażonych HIV. Mikroskopowo typowo tworzy rozproszone i często ubogokomórkowe nacieki, występują rozproszone ogniska zwłóknienia i martwicy[40].

Guzkowy z przewagą limfocytów (nieklasyczny chłoniak Hodgkina)[edytuj]

Komórki L&H – popcorn cell (na górze zdjęcia) i komórka Reed-Sterberga (na dole)

Postać nieklasyczna jest rozpoznawana u około 5% chorych na chłoniaka Hodgkina[34]. Klinicznie postać najczęściej dotyczy osób młodych, głównie mężczyzn (75% przypadków), pojawia się głównie w węzłach obwodowych bez zajęcia śródpiersia, zwykle jest rozpoznawany we wczesnych stadiach i przebiega powoli bez cech klinicznej progresji[31][34].

Mikroskopowo podtyp typowo cechuje się przynajmniej częściowo guzkowym wzorcem wzrostu, ale w małej części przypadków występuje rozlany wzorzec wzrostu[43][37]. Występują obfite nacieki z licznych drobnych limfocytów i histiocytów[37][32]. Nie występują nacieki z neutrofili i eozynofili obserwowane w klasycznych podtypach chłoniaka Hodgkina[36]. Typowa jest obecność wariantu komórek Reed-Sternberga – komórek L&H (lymphocytic and histiocytic), zwanymi również popcorn cells z wielopłatowym delikatnym jądrem przypominającym prażoną kukurydzę[36][32][43]. Obecnie preferuje się nazwę komórki PR zamiast L&H[44]. Czasem atypowe komórki mogą przypominać klasyczne komórki Reed-Sternberga, jednak wówczas immunofenotypowanie wyklucza postać bogatą w limfocyty klasycznego chłoniaka Hodgkina[36]. W postaci nieklasycznej komórki nowotworowe cechują się fenotypem CD20+, CD45+, CD15- i okazjonalnie CD30+, podczas gdy postać klasyczna charakteryzuje się CD15+, CD30+, CD20+/-, CD45-[36]. Możliwa jest transformacja postaci guzkowej z przewagą limfocytów w chłoniaka rozlanego z dużych komórek B (DLBCL)[37].

Historia naturalna[edytuj]

Masywne zajęcie węzłów chłonnych przytchawiczych, wnęki płuca i podostrogowych, zajęcie kręgów
Nacieki chłoniaka Hodgkina w śledzionie

W większości przypadków choroba rozpoczyna się jako bezobjawowe powiększenie węzłów chłonnych[45], choć u części chorych objawy ogólne mogą wyprzedzać powiększenie węzłów chłonnych[14]. Początkowo zajęta jest pojedyncza grupa węzłów chłonnych[4][46]. Najczęściej chłoniak Hodgkina zajmuje węzły powyżej przepony, przede wszystkim węzły śródpiersiowe i szyjne[47]. Choroba początkowo szerzy się przez ciągłość na sąsiednie grupy węzłów chłonnych. W późniejszym etapie choroby, podobnie jak w guzach litych, dochodzi do rozsiewu drogą krwiopochodną i pojawienia się zmian w odległych strukturach limfatycznych i narządach pozalimfatycznych[4][46]. Zajęcie śledziony jest obserwowane w 30–40% przypadków chłoniaka Hodgkina[15]. W przeciwieństwie do chłoniaków nieziarniczych rzadko występuje pierwotne zajęcie struktur pozalimfatycznych, częściej obserwuje się ich wtórne zajęcie[48]. Zajęcie struktur pozalimfatycznych jest obserwowane w 15–30% przypadków chłoniaka Hodgkina, w 15% jest to inwazja sąsiednich tkanek i narządów, a w 5–10% jest to szerzenie się drogą krwiopochodną[15][49]. Najczęściej dochodzi do zajęcia wątroby, szpiku kostnego, kości i płuc[18] (śledziona w chłoniaku Hodgkina jest uznawana za narząd limfatyczny[15]). W miarę postępu nieleczonej choroby powoli dochodzi do zajęcia kolejnych grup węzłów chłonnych oraz kolejnych narządów, w tym wątroby, śledziony i szpiku kostnego. Chorzy w zaawansowanym stadium doświadczają objawów ogólnych, rozwija się kacheksja i zwiększa się ryzyko powikłań infekcyjnych[47].

Patogeneza[edytuj]

Proces nowotworzenia chłoniaka Hodgkina nie jest w pełni poznany. Kluczowa w patogenezie jest utrata fenotypu limfocytów B. Nie jest jasne czy utrata fenotypu limfocytów B jest związana z pochodzeniem od nieprawidłowych komórek centrów rozmnażania czy też jest to nieuniknione następstwo transformacji nowotworowej tych komórek warunkujące powstanie komórek Reed-Sternberga. W chłoniaku Hodgkina stwierdza się powtarzalne zaburzenia molekularne obejmujące deregulację szlaku NF-kB oraz JAK-STAT[50].

Cechy morfologiczne chłoniaka Hodgkina[edytuj]

W chłoniaku Hodgkina w zajętym węźle chłonnym komórki Reed-Sternberga stanowią jedynie 0,1% do 1% całej populacji komórek, pozostałą część stanowią nienowotworowe limfocyty, histiocyty, eozynofile, komórki plazmatyczne, fibroblasty i inne komórki[51]. Pochodzenie komórek nowotworowych w chłoniaku Hodgkina przez wiele lat pozostawało niejasne. Obecnie wiadomo, że komórki Reed-Sternberga i komórki LP pochodzą od limfocytów B. Stwierdzono powtarzalne rearanżacje genów łańcucha ciężkiego lub lekkiego immunoglobulin, co potwierdza klonalny charakter choroby i pochodzenie komórek z limfocytów linii B[52]. Analiza genów o wysokiej częstości mutacji somatycznych wskazuje na pochodzenie z ośrodków rozmnażania (germinal center, GC) lub późniejszych etapów[53]. W komórkach LP pomiędzy klonami obserwuje się zróżnicowanie genu domeny zmiennej przeciwciała, co sugeruje zachodzenie hipermutacji, z kolei komórki Reed-Sternberga wykazują indentyczną somatyczną hipermutację w związku z pochodzeniem z bardziej zaawansowanego etapu różnicowania limfocytów B[52]. Typowo w komórkach Reed-Sternberga nie stwierdza się markerów liniowych limfocytów B – CD20, CD19, CD79 i powierzchniowych immunoglobulin, a także czynników transkrypcyjnych OCT2, BOB1 i PU1 w związku z ich regulacją w dół[52].

Utrata fenotypu dojrzałego limfocytu B[edytuj]

Komórki Reed-Sternberga pomimo pochodzenia z dojrzałych limfocytów B charakteryzuje zahamowanie wielu genów typowych dla tych komórek, co skutkuje między innymi utratą typowego dla tych komórek immunofenotypu[50][54]. Mimo utraty wielu typowych cech limfocytów B komórki Reed-Sternberga zachowują ekspresję CD40, CD80, CD86, CD54, CD58 oraz MHC klasy II, które umożliwiają prezentację antygenu i interakcji z limfocytem Th[54][55]. Ponadto komórki Reed-Sternberga często są otoczone przez limfocyty Th CD4+. Sugeruje to, że taka interakcja jest istotna dla przetrwania komórek nowotworowych[54].

Komórki Reed-Sternberga poprzez regulację w dół wielu czynników transkrypcyjnych typowych dla limfocytów B, w tym OCT2, PU.1, BOB1 i EBF1 oraz poprzez zmiany epigenetyczne wpływają na wiele typowych genów[50][55]. Poprzez białka IBF1 i ID2 dochodzi do inhibicji białka E2A[55], który jest istotny w regulacji ekspresji specyficznych genów dla limfocytów B[56]. W komórkach Reed-Sternberga obserwuje się jednoczesną ekspresję wielu genów grupy polycomb, których jednoczesnej koekspresji nie obserwuje się w prawidłowych limfocytach B[50]. W komórkach Reed-Sternberga stwierdza się aktywność NOTCH 1, który promuje rozwój limfocytów T i blokuje ekspresję genów limfocytów B we wspólnej komórce progenitorowej[55]. Do aktywacji NOTCH 1 dochodzi w następstwie oddziaływania JAG1 (Jagged-1), który ulega ekspresji w komórkach mikrośrodowiska, wysokiej aktywności koaktywatora NOTCH 1 – MAML2 oraz regulacji w dół inhibitora NOTCH 1 – DELTEX1[55].

Możliwe jest, że silna presja proapoptyczna działająca wobec komórek B ośrodków rozmnażania (GC B cell, GBC) posiadających niską lub brak ekspresji BCR wpływa na selekcję limfocytów B nieposiadających cech limfocytów B, ostatecznie umożliwiając im ucieczkę od apoptozy[50][57].

Zakażenie EBV[edytuj]

Pączkowanie EBV w zakażonym limfocycie B

Wirus EBV jest związany z patogenezą chłoniaka Hodgkina. Osoby z wywiadem mononukleozy zakaźnej mają czterokrotnie zwiększone ryzyko zachorowania na chłoniaka Hodgkina[58]. W około 40% przypadków tego chłoniaka stwierdza się latentną infekcję wirusa[59].

Wirus wpływa na blokowanie apoptozy indukowanej brakiem funkcjonalnego receptora BCR, a niektóre badania wskazują, że wirus jest zdolny do stymulowania przemiany zakażonego limfocytu B w kierunku komórek pamięci. Kluczowe w tej przemianie są dwa białka wirusowe: LMP1 i LMP2A. LMP1 wykazuje zdolność do zastąpienia sygnałów antyapoptycznych i wpływających na różnicowanie dostarczanych przez aktywowany receptor CD40. LMP1 może wpływać na zwiększenie zdolności do przeżycia komórki poprzez wpływ na czynnik NF-κB, szlak JAK/STAT i szlak PI3K/AKT. LMP2A naśladuje sygnał z BCR, co pozwala na przeżycie komórek, pomimo braku funkcji tego genu. Ponadto prawdopodobnie wpływa na szlak RAS/PI3K/AKT zwiększając zdolność do przeżycia zainfekowanych komórek[60].

Nie znana jest rola utraty BCR w patogenezie chłoniaka Hodgkina związanego z zakażeniem EBV. Prawdopodobnie jest to związane z cyklem replikacyjnym wirusa w limfocytach B, w którym do powstania nowych zdolnych do zakażania wirionów uwalnianych dochodzi wraz z lizą zakażanej komórki, a obok których współwystępują formy zakażenia latentnego. Przełączenie z formy latentnej do replikacji może zachodzić na dwóch drogach: poprzez pobudzenie BCR powodującej różnicowanie się w komórki plazmatyczne oraz poprzez dwa wirusowe białka błonowe[60]. W procesie indukowanym przez wirusa LMP2A może częściowo zastąpić sygnał z BCR i indukować przejście do fazy replikacyjnej[61][62][60], a białko LMP1 blokuje różnicowanie się komórki w kierunku plazmocytu[63][64][60]. Faktycznie zakończenie cyklu replikacyjnego wirusa jest niezgodne z linią patogenezy nowotworu, ponieważ prowadzi do lizy komórki. Utrata funkcjonalnego BCR jednocześnie prowadzi do utraty możliwości wprowadzenia komórki w cykl replikacyjny zależny od BCR[60]. LMP2A może indukować replikację wirusa na drodze niezależnej od BCR, to jednak w sytuacji braku funkcjonalnego BCR i zależnych od nich aktywnych białek, wirus za pośrednictwem LMP2A nie posiada zdolności do aktywacji białka EGR1 niezbędnego do indukcji lizy[65][60].

Szlak NF-kB[edytuj]

Szlaki transdukcji sygnału w komórce. Zaznaczony szlak NF-kB

NF-kB jest czynnikiem transkrypcyjnym wpływającym na wiele genów odpowiedzialnych za odpowiedź zapalną, immunologiczną, apoptozę i proliferację komórki[66]. Komórki Reed-Sternberga wykazują konstytutywną aktywacją szlaku NF-kB, który fizjologicznie jest aktywowany wyłącznie w aktywowanych limfocytach[59]. Zaobserwowano, że eksperymentalne zniesienie aktywności czynnika transkrypcyjnego prowadzi do masowej apoptozy badanych linii komórkowych poprzez regulację w dół silnie antyapoptycznych i proproliferacyjnych genów[58].

Do stałej aktywności szlaku prowadzi konstytutywna aktywność CD30 i CD40, RANK (Receptor Activator of Nuclear Factor κB), oraz białka wirusa EBV: LMP1 czy LMP2A[58], jednak prawdopodobnie nie są one wystarczające do konstytutywnej aktywności szlaku NF-kB, ponieważ w komórkach Reed-Sternberga stwierdzono dodatkowe zmiany cytogenetyczne wpływające na ten szlak[59]. W 40–50% przypadków klasycznego chłoniaka Hodgkina stwierdza się amplifikację genu REL kodującego jeden z czynników szlaku NF-kB[67][68][59]. Inaktywująca mutacja genu NFKBIA kodującego białka IκBα, którego funkcją jest inaktywacja NF-kB, jest stwierdzana w 15–20% przypadków chłoniaka Hodgkina[59][69][66]. W 30–40% przypadków chłoniaka Hodgkina obserwuje się inaktywację TNFAIP3[59][70]. TNFAIP3 jest genem supresorowym kodujący białko o tej samej nazwie, które poprzez wpływ na kinazy IκB hamuje szlak NF-kB. Ponadto stwierdzono odwrotną korelację pomiędzy zakażeniem wirusem Epstein-Barra (EBV) a mutacją TNFAIP3, co wskazuje na alternatywną drogę aktywacji NF-kB przez inaktywację TNFAIP3 w komórkach niezakażonych wirusem EBV w stosunku do komórek zakażonych EBV bez mutacji TNFAIP3[70][59]. Stanowi to potwierdzenie roli EBV w aktywacji szlaku NF-kB przez inaktywację genu supresorowego TNFAIP3[59].

Szlak JAK-STAT i AP-1[edytuj]

Szlak JAK-STAT jest szlakiem sygnalizacyjnym odpowiedzi wpływającym na proliferacje, zdolności do przeżycia komórki oraz odpowiedzi immunologicznej[71][72]. Zaobserwowano konstytutywną aktywację szlaku JAK-STAT niezależną od aktywacji JAK2 przez IL-6[58]. W 20% przypadków klasycznego chłoniaka Hodgkina stwierdza się amplifikację genu JAK2[50]. Ponadto ulegający amplifikacji region 9p24 zawierający gen JAK2 zawiera gen kodujący ligand receptora programowanej śmierci PD-L1 oraz PD-L2, które mogą wpływać na immunosupresję w mikrośrodowisku chłoniaka[50]. Z kolei główny inhibitor SOCS1 szlaku STAT jest inaktywowany w 40% przypadków[50][73].

Rola mikrośrodowiska nowotworu[edytuj]

Komórki Reed-Sternberga w otoczeniu z nacieku

Mikrośrodowisko otaczające komórki Reed-Sternberga jest kluczowym elementem decydującym o inicjacji i progresji procesu nowotworzenia[50]. Komórki Reed-Sternberga poprzez wytwarzanie szeregu cytokin oraz chemokin wpływają na swoje otoczenie, co przekłada się na skład komórek nacieku i obrazu histopatologicznego choroby[74]. Prawdopodobnie wzajemne oddziaływanie pomiędzy komórkami Reed-Sternberga a komórkami mikrośrodowiska jest kluczowe dla przeżycia tych komórek[50]. W obrębie nacieku większość naciekających komórek stanowią limfocyty CD4+, przy czym dominuje fenotyp limfocytów Th2 i limfocytów T regulatorowych[74]. Komórki Reed-Sternberga wydzielają chemokiny CCL17, CCL5 i CCL22 przyciągające limfocyty Th2 i T regulatorowe wykazujące ekspresje CCR4[74]. Z kolei limfocyty Th2 wykazując ekspresje CD40L stymulują komórki Reed-Sternberga cechujące się obecnością receptora CD40[52]. Pobudzenie receptora CD40 wpływa na aktywacje czynnika transkrypcyjnego NF-κB[50]. Limfocyty T regulatorowe CD4+CD25+FoxP3+ hamują odpowiedź przeciwnowotworową ze strony limfocytów T cytotoksycznych i komórek NK[52]. Reed-Sternberga poprzez ekspresje PD1, ligandu CD95, IL-10, TGF-β i galektyny hamują odpowiedź przy udziale limfocytów T cytotoksycznych[50]. Komórki Reed-Sternberga poprzez wydzielanie IL-5, IL-9, CCL5, CCL11 i CCL28 przyciągają eozynofile, które wydzielają TGF-β i wykazują obecność ligandu CD30. Również komórki tuczne będące składnikiem nacieku wykazują ekspresje ligandu CD30[52].

Rozpoznanie[edytuj]

Rozpoznanie chłoniaka Hodgkina jest stawiane na podstawie badania histopatologicznego całego węzła chłonnego lub innej nacieczonej tkanki[9]. Konieczne jest rozpoznanie komórek Reed-Sternberga lub komórek Hodgkina w typowym otoczeniu komórek nienowotworowych[75][76]. Badania obrazowe, poprzez ocenę lokalizacji pozawęzłowych niedostępnych w badaniu fizykalnym, służą do oceny zaawansowania choroby[9].

Badania laboratoryjne[edytuj]

W diagnostyce chłoniaka Hodgkina zaleca się wykonanie morfologii krwi obwodowej z rozmazem, ocenę OB, CRP, biochemiczną ocenę wydolności nerek i wątroby, proteinogram, ocenę aktywności LDH, stężenia β2mikroglobuliny oraz badania wirusologiczne w kierunku zakażenia HBV, HCV i HIV[77].

U części chorych stwierdza się niedokrwistość zwykle w mechanizmie niedokrwistości chorób przewlekłych, rzadziej autoimmunohemolityczną[4]. W rozmazie często jest stwierdzana limfopenia, granulocytoza, eozynofilia i nadpłytkowość[4][78]. Możliwa jest trombocytopenia związana z nacieczenia szpiku, hipersplenizmu lub wynikająca z autoimmunizacji[4]. OB zwykle jest podwyższone u chorych w zaawansowanym stadium choroby[79], jego wartość ma znaczenie rokownicze we wczesnych stadiach choroby[9].

Podwyższona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AST) i aminotransferazy alaninowej (ALT), gamma-glutamylotranspeptydazy (GGTP) oraz podwyższone stężenie bilirubiny sugeruje naciek wątroby, choć możliwe jest występowanie takich nieprawidłowości bez zajęcia wątroby[80]. Aktywność dehydrogenazy mleczanowej i fosfatazy alkalicznej bywa podwyższona, szczególnie w zaawansowanej chorobie[80][79]. U połowy chorych rozpoznaje się hipergammaglobulinemię, u części hipoalbuminemię i zwiększenie stężenia β2mikroglobuliny w surowicy[79].

Biopsja węzła chłonnego[edytuj]

Badanie cytologiczne materiału uzyskanego drogą biopsji aspiracyjnej. Widoczne komórki Reed-Sternberga. Badanie cytologiczne nie pozwala określić typu histopatologicznego chłoniaka Hodgkina.

Chirurgiczna biopsja całego węzła chłonnego lub innej nacieczonej tkanki jest konieczna do postawienia rozpoznania histopatologicznego i określenia typu histopatologicznego choroby[4][27]. Biopsja aspiracyjna lub cienkoigłowa jest niewystarczająca, ponieważ nie dostarcza wystarczającej informacji o architekturze zmiany, co jest istotne dla ustalenia podtypu histopatologicznego[81][75][82]. W miarę możliwości pobierany jest największy nieprawidłowy węzeł chłonny[83][13]. W sytuacji, w której ze względu na lokalizację zmiany biopsja całego węzła chłonnego nie jest możliwa, może być wystarczające pobranie jedynie jego niewielkiego fragmentu[83]. W niektórych sytuacjach możliwe jest wykonanie jedynie biopsji gruboigłowej, zaleca się wówczas pobranie wielu bioptatów[81][83].

Biopsja szpiku kostnego[edytuj]

Biopsja apiracyjna szpiku kostnego i trepanobiopsja z talerza kości biodrowej jest rutynowo wykonywana w ramach oceny zaawansowania chłoniaka Hodgkina[79]. Biopsja szpiku pobranego z mostka jest niemiarodajna[4]. U większości chorych w momencie rozpoznania nie występuje zajęcie szpiku kostnego[84], co jednak dotyczy około 5–8% chorych[4][16]. Zajęcie szpiku na wczesnym etapie choroby jest bardzo rzadkie i zwykle towarzyszy chorobie zaawansowanej[16].

W nienacieczonym szpiku kostnym występuje reaktywna granulocytoza, eozynofilia i plazmocytoza, a komórki Reed-Sternberga nie mogą być obecne[84].

W przypadku nacieczenia szpiku występują charakterystyczne obszary nagromadzenia limfocytów i histiocytów, często z obszarami włóknienia retikulinowego. W obszarze nacieku występuje znaczna liczba komórek plazmatycznych, limfocytów, eozynofilii, histiocytów i znaczna liczba atypowych komórek o dużym jądrze komórkowym i eozynofilnych jąderkach. Atypowe komórki są trudne do identyfikacji w szpiku kostnym i badanie immunohistochemiczne jest pomocne w rozpoznaniu choroby[84]. Obecność diagnostycznych komórek Reed-Sternberga jest rzadka[84][85]. Szpik zwykle jest nacieczony ogniskowo, co podkreśla znaczenie wykonania odpowiedniej trepanobiopsji[85].

W przypadku zajęcia szpiku w nieklasycznym chłoniaku Hodgkina stwierdza się guzkowe skupiska małych limfocytów z pojedynczymi dużymi komórkami atypowymi[86].

Badanie histopatologiczne[edytuj]

Komórki Reed-Sternberga otoczone naciekiem

Podstawą rozpoznania chłoniaka Hodgkina jest ocena w badaniu histopatologicznym węzła chłonnego lub innej zajętej tkanki[9]. Konieczne jest rozpoznanie komórek Reed-Sternberga lub komórek Hodgkina w typowym otoczeniu komórek nienowotworowych[75][76].

Badanie immunofenotypu[edytuj]

Klasyczne i lakularne komórki Reed-Sternberga w 98% przypadków wykazują ekspresję CD30, w 75–80% przypadków ekspresję CD15. Pomimo pochodzenia komórek Reed-Sternberga od dojrzałych limfocytów B nie stwierdza ekspresji markerów tej linii, ale w 20–30% rozpoznaje się ekspresję CD20 i CD79a. Rzadziej stwierdza się markery linii limfocytów T (CD3, CD4 i CD8). Komórki Reed-Sternberga nie powinny wykazywać ekspresji CD45 i EMA. Charakterystyczna jest nieobecność reakcji dla czynników transkrypcyjnych Oct2 i BOB i pozytywna reakcja dla BSAP/PAX-5[39]. 40% komórek Reed-Sternberga wykazuje obecność białka jądrowego BCL6[87].

W nieklasycznym chłoniaku Hodgkina (guzkowy z przewagą limfocytów) stwierdza się ekspresję antygenów CD45, CD20, CD79a, CD22 i EMA, nieobecne są antygeny CD30 i CD15. Stwierdza się obecność BCL6 oraz pozytywną reakcję dla czynników transkrypcyjnych Oct2 i BOB[39][87].

Badania obrazowe[edytuj]

Tomografia komputerowa szyi. Kolorem czerwonym zaznaczono powiększone węzły chłonne

Badania obrazowe w chłoniaku Hodgkina pomagają ocenić zajęcia grup węzłów chłonnych i lokalizacji pozawęzłowych niedostępnych w badaniu fizykalnym[9]. Ocena zajęcia różnych grup węzłowych i lokalizacji pozawęzłowych pozwala na ocenę stopnia zaawansowania[88]. Podstawowym badaniem w ocenie zaawansowania chłoniaka Hodgkina jest tomografia komputerowa klatki piersiowej z lub bez oceny szyi, jamy brzusznej i miednicy[9]. U chorych z dużymi zmianami w śródpiersiu zaleca się wykonanie RTG klatki piersiowej[89]. Rezonans magnetyczny (MRI) znajduje zastosowanie głównie do oceny zmian w obrębie tkanek miękkich i zajęcia ośrodkowego układu nerwowego[9]. Również pozytonowa tomografia emisyjna (PET) może być użyta w celu oceny zaawansowania choroby, badanie wykazuje dużą czułość w wykrywaniu zajęcia szpiku i u chorych z nowo rozpoznaną chorobą badanych metodą PET nie jest konieczna biopsja szpiku[89].

Ocena zaawansowania[edytuj]

Rozpoznanie choroby musi być uzupełnione oceną zaawansowania klinicznego choroby (SC). Właściwa ocena wyjściowego stopnia zaawansowania jest bardzo ważna dla ustalenia optymalnej metody leczenia i oceny jej skuteczności. W ocenie zaawansowania konieczne jest przeprowadzenie badania lekarskiego, podstawowych badań laboratoryjnych i badań obrazowych[90]. Zaawansowanie choroby jest oceniane w klasyfikacji Ann Arbor z modyfikacją z Cotswolds. Po uwzględnieniu czynników ryzyka złego rokowania ustala się przynależność choroby do jednej z trzech grup rokowniczych: postaci wczesnej chłoniaka Hodgkina, postaci pośredniej (postać wczesna z czynnikami ryzyka) i postaci zaawansowanej[27].

Klasyfikacja Ann Arbor z modyfikacją z Cotswolds[edytuj]

Klasyfikacja z Ann Arbor z modyfikacją z Cotswolds[91][92][31]
Stopień Charakterystyka
I zajęcie 1 grupy węzłów chłonnych, narządu limfatycznego (śledziona, grasica, pierścień Waldeyera) lub ograniczone zajęcie jednego narządu pozalimfatycznego (IE)
II zajęcie ≥2 grup węzłów chłonnych po tej samej stronie przepony lub jednoogniskowe zajęcie przez ciągłość pojedynczego narządu pozalimfatycznego i ≥1 grupy węzłów chłonnych po tej samej stronie przepony (IIE)
III zajęcie węzłów chłonnych po obu stronach przepony z lub bez towarzyszącym jednoogniskowym zajęciem narządu pozalimfatycznego (IIIE) lub zajęciem śledziony (IIIS) lub jednoogniskowym zajęciem narządu pozalimfatycznego i śledziony (IIISE)
IV rozlane lub uogólnione zajęcie narządu pozalimfatycznego z lub bez zajęcia grup węzłowych
Oznaczenia dodatkowe:
A – bez objawów ogólnych choroby
B – obecność objawów ogólnych choroby: niewyjaśniona utrata masy ciała o ≥10% w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niewyjaśniona gorączka (temperatura ≥38 °C) przez ostatnie 2 tygodnie, zlewne poty nocne
E – izolowane zajęcie pojedynczego narządu pozalimfatycznego lub zajęcie narządu pozalimfatycznego przez ciągłość z zajętych węzłów chłonnych, za wyjątkiem zajęcia wątroby lub szpiku kostnego
X – duże zmiany węzłowe w śródpiersiu, w tym guz w śródpiersiu zajmujący powyżej 1/3 szerokości klatki piersiowej mierzony na poziomie Th5–Th6 w RTG lub TK lub masa węzłowa w innej lokalizacji o największym wymiarze ≥10 cm
Zajęcie lokalizacji anatomicznych: S+ – śledziona, H+ – wątroba, N+ – węzły chłonne zaotrzewnowe, L+ – płuca, P+ – opłucna, O+ – kości, D+ – skóra
Stadia chłoniaka Hodgkina według klasyfikacji z Ann Arbor
Stopień I
Stopień II
Stopień III
Stopień IV


Grupy rokownicze[edytuj]

Grupy prognostyczne chorych na chłoniaka Hodgkina[93]
Grupa chorych GHSG[a] EORTC[b]/GELA[c]
Postać wczesna o korzystnym rokowaniu CS I–II bez czynników ryzyka CS I–II bez czynników ryzyka
Postać wczesna o niekorzystnym rokowaniu
(grupa pośredniego rokowania)
CS I–IIA z ≥1 czynnikiem ryzyka:
  1. duża masa w śródpiersiu,
  2. lokalizacja pozawęzłowa,
  3. podwyższone OB,
  4. zajęcie ≥3 grup węzłowych,

CS IIB z ≥1 czynnikiem ryzyka:

  1. podwyższone OB
  2. zajęcie ≥3 grup węzłowych
CS I–II z ≥1 czynnikiem ryzyka:
  1. duża masa w śródpiersiu,
  2. wiek ≥50 lat,
  3. podwyższone OB,
  4. zajęcie ≥4 grup węzłowych.
Postać zaawansowana CS I–IIB z ≥1 czynnikiem ryzyka:
  1. duża masa w śródpiersiu,
  2. lokalizacja pozawęzłowa.

CS III–IV

CS III–IV

U chorych w stadium zaawansowanym bywa stosowany Międzynarodowy Wskaźnik Prognostyczny (IPS) obejmujący 7 czynników ryzyka[93][94][95]:

  • płeć męska,
  • wiek ≥45 lat,
  • IV stopień zaawansowania klinicznego,
  • stężenie Hb <10,5 g/dl,
  • liczba leukocytów ≥15 000/μl,
  • liczba limfocytów <600/μl lub <8%,
  • stężenie albuminy w osoczu <4,0 g/dl.

Do korzystnej grupy rokowniczej kwalifikuje się chorych z obecnością 0–3 czynników niekorzystnego ryzyka, do niekorzystnej grupy rokowniczej kwalifikuje się chorych z obecnością 4–7 czynników niekorzystnego ryzyka[94]. Praktyczne znaczenie klasyfikacji IPS jest ograniczone[93].

Istnieją badania przemawiające za prognostycznym znaczeniem PET-TK po 2 cyklu leczenia[96].

Leczenie[edytuj]

Leczenie chłoniaka Hodgkina jest oparte o chemioterapię
Aparat do radioterapii

Leczenie chłoniaka Hodgkina jest oparte o chemioterapię i radioterapię. Intensywność leczenia jest dostosowywana do wyjściowego stadium zaawansowania choroby[10]. U chorych z chłoniakiem Hodgkina w postaci wczesnej bez czynników ryzyka podaje się 2 cykle programu ABVD składającego się z doksorubicyny (adriamycyna), bleomycyny, winblastyny i dakarbazyny, a następnie uzupełniającą (adiuwantowej) radioterapię zajętej okolicy (ISRT) o dawce 20 Gy[97]. U chorych w postaci wczesnej z czynnikami ryzyka (stadium pośrednim) podaje się 4 cykle schematu ABVD i następnie chorych poddaje się radioterapii zajętej okolicy (ISRT) o dawce 30 Gy[10][98]. W stadium zaawansowanym standardowo podaje się 6 do 8 cykli programu ABVD w zależności od uzyskanej odpowiedzi na leczenie ocenionej w PET po 4 cyklach leczenia[96][99]. U młodych mężczyzn przed leczeniem proponuje się mrożenie nasienia w celu ewentualnego późniejszego wykorzystania w leczeniu niepłodności[10].

Leczenie choroby wczesnej u chorych z korzystnym rokowaniem[edytuj]

W leczeniu wczesnego chłoniaka Hodgkina w stadium IA lub IIA bez czynników niekorzystnego rokowania leczenie polega na chemioterapii za pomocą 2 cykli programu ABVD (doksorubicyna, bleomycyna, winblastyna i dakarbazyna) i następnie uzupełniającej (adiuwantowej) radioterapii zajętej okolicy (ISRT) o dawce 20 Gy[97][10][98]. Samodzielna radioterapia nie jest zalecana poza postacią guzkową z przewagą limfocytów (postać nieklasyczna) w stadium IA bez czynników ryzyka[100].

W kilku badaniach oceniono skuteczność samodzielnej radioterapii w porównaniu z skojarzonym leczeniem za pomocą chemioterapii i radioterapii. W badaniu SWOG/CALGB stwierdzono, że chorzy otrzymujący wyłącznie radioterapię mają wyższy odsetek nawrotów niż chorzy otrzymujący chemioterapię za pomocą doksorubicyny i winblastyny z radioterapią[101][102]. W badaniu HD7 na 627 chorych wykazano, że chorzy otrzymujący chemioterapię za pomocą ABVD i radioterapię wykazują wyższy odsetek siedmioletniego czasu wolnego od niepowodzenia leczenia (FFTF) niż chorzy otrzymujący wyłącznie radioterapię[103][102].

Oceniono skuteczność dodania radioterapii do chemioterapii. W dwóch metaanalizach nie stwierdzono korzyści w przeżyciu całkowitym chorych w efekcie dodania radioterapii do chemioterapii, choć stwierdzono poprawę kontroli choroby[104][105][106]. W badaniu CCG na 501 chorych z chłoniakiem Hodgkina wykazano, że chorzy otrzymujący radioterapię po chemioterapii osiągają wyższy odsetek trzyletniego przeżycia wolnego od zdarzeń wynoszącego odpowiednio 93% u chorych otrzymujących radioterapię i 85% u chorych nie otrzymujących jej[107]. W badaniu Laskar i współpracowników chorych po chemioterapii za pomocą sześciu cykli ABVD losowo przydzielono do dalszej radioterapii lub byli wyłącznie obserwowani. Również w tym badaniu stwierdzono wyższy odsetek ośmioletniego przeżycia wolnego od zdarzeń wynoszącego odpowiednio 88% i 76% i znacząco wyższy odsetek ośmioletniego przeżycia całkowitego w grupie leczonych radioterapią po chemioterapii wynoszący odpowiednio 89% dla samodzielnej chemioterapii i 100% dla połączenia chemioterapii i radioterapii[108]. W badaniu Memorial Sloan-Kettering Cancer Center na 152 chorych z chłoniakiem Hodgkina w stadium IA–IIA, IB–IIB i IIIA, których losowo przydzielono do leczenia za pomocą sześciu cykli ABVD lub za pomocą sześciu cykli ABCD w połączeniu z radioterapią. Stwierdzono, że chorzy leczeni połączeniem chemioterapii i radioterapii po 60 miesiącach osiągnęli wyższy odsetek przeżycia całkowitego (OS) i czas wolny od progresji choroby (FFP) niż leczeni wyłącznie chemioterapią[109]. Na efekty badania wpływ miało włączenie chorych w stadium III i chorych z objawami ogólnymi[106].

Z kolei w badaniu HD10 na 1370 chorych z chłoniakiem Hodgkina porównano skuteczność leczenia o zredukowanej liczbie cykli i dawce radioterapii u chorych we wczesnej chorobie o bardzo dobrym rokowaniu. Chorych losowo przydzielono do leczenia za pomocą 4 cykli ABVD z radioterapią zajętej okolicy o dawce 30 Gy lub 20 Gy albo za pomocą 2 cykli ABVD z radioterapią zajętej okolicy o dawce 30 Gy lub 20 Gy. Nie wykazano różnic pomiędzy grupami leczonych 2 lub 4 cyklami ABVD w odsetku pięcioletniego przeżycia całkowitego (OS), czasu wolnego od niepowodzenia leczenia (ang. freedom from treatment failure, FFTF). Podobnie nie zaobserwowano różnic przeżycia całkowitego (OS) i przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) i czasu wolnego od niepowodzenia leczenia (FFTF) pomiędzy grupami chorych otrzymujących radioterapię w dawce 20 Gy lub 30 Gy[110]. Wyniki te potwierdzają skuteczność leczenia chorych z wczesną chorobą bez czynników ryzyka za pomocą 2 cykli ABVD z radioterapią o dawce 20 Gy[111]. W badaniu EORTC H9F oceniono skuteczność dawki radioterapii u chorych, którzy otrzymali 6 cykli EBVP i osiągnęli całkowitą remisję. Część chorych otrzymała radioterapię w dawce 36 Gy lub 20 Gy, a część nie otrzymała radioterapii po chemioterapii. Odsetek czteroletniego przeżycia wolnego od zdarzeń (EFS) wynosił odpowiednio 88%, 85% i 69%, nie zaobserwowano istotnej różnicy przeżycia całkowitego (OS)[102].

4 cykle ABCD są standardowym programem leczniczym chłoniaka Hodgkina ze względu na niższą toksyczność gonadalną i mniejszy potencjał do powstawania wtórnych nowotworów[112]. Wyniki badania GHSD HD11 wskazują, że programy ABVD I BEACOPP nie różnią się istotnie pod względem wyników leczenia, jednak program ABVD jest mniej toksyczny[100][113].

Leczenie choroby w stadium pośrednim[edytuj]

Do grupy chorych z wczesną postacią chłoniaka Hodgkina o niekorzystnym rokowaniu (stadium pośrednie) zalicza się chorych w stadium I i IIA (bez objawów ogólnych) i obecnością co najmniej jednego czynnika ryzyka obejmujących obecność dużej masy węzłowej w śródpiersiu, występowania lokalizacji pozawęzłowej chłoniaka, podwyższonego OB (>50 mm po 1h u chorych bez ma objawów ogólnych lub >30 mm po 1h w przypadku obecności objawów ogólnych) oraz zajęcia co najmniej trzech grup węzłowych oraz chorych w stadium IIB (z objawami ogólnymi) i obecnością czynników ryzyka obejmujących podwyższone OB i zajęcia co najmniej trzech grup węzłowych[93].

Leczeniem z wyboru jest chemioterapia skojarzona z radioterapią. W tym stadium podaje się 4 cykle schematu ABVD i następnie przeprowadza się radioterapię zajętej okolicy (ISRT) w dawce 30 Gy[10][98]. Alternatywnym postępowaniem w grupie pośredniego ryzyka u wybranych chorych poniżej 60. roku życia kwalifikujących się do bardziej intensywnego leczenia jest podanie 2 cykli schematu BEACOPPesc (bleomycyna, etopozyd, adriamycyna, cyklofosfamid, winkrystyna, prokarbazyna, prednizonon o eskalowanych dawkach) i 2 cykli programu ABVD, a następnie radioterapię zajętej okolicy o dawce 30 Gy[97][10][98].

W badaniu HD8 u chorych z wczesnym chłoniakiem Hodgkina z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka porównano skuteczność radioterapii zajętej okolicy (ISRT) z radioterapią o rozszerzonym polu (EFRT) po wcześniejszym podaniu dwóch cykli COPP (cyklofosfamid, doksorubicyna, prokarbazyna, prednizon) i ABVD. Po pięciu i dziesięciu latach obserwacji mediana czasu wolnego od niepowodzenia leczenia (FFTF) i mediana przeżycia całkowitego (OS) były podobne w obu grupach. Radioterapia zajętej okolicy wykazała mniejszy odsetek toksyczności ostrej i wtórnych nowotworów[114][115][116].

W badaniu HD11 u chorych w stadium wczesnym z niekorzystnymi czynnikami ryzyka porównano skuteczność programów BEACOPP w standardowej dawce i ABVD z adiuwantową radioterapią zajętej okolicy. Podczas stosowania dawki adiuwantowej radioterapii 30 Gy nie stwierdzono istotnych różnic odsetka pięcioletniego czasu wolnego od niepowodzenia leczenia (FFTF) wynoszącego odpowiednio 87% dla BEACOPP i 85% dla ABVD oraz odsetka pięcioletniego przeżycia całkowitego (OS) wynoszącego odpowiednio 88% dla BEACOPP i 87% dla ABVD[113][117]. Program ABVD okazał się mniej toksyczny w porównaniu do BEACOPP[100]. U chorych, u których stosowano mniejszą dawkę radioterapii 20 Gy stwierdzono przewagę BEACOPP[113][117]. W badaniu HD14 porównano leczenie za pomocą programu ABVD i BEACOPPesc (cykle o eskalowanych dawkach). 1528 chorych w stadium IA, IB lub IIA z przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka losowo przydzielono do leczenia za pomocą 4 cykli ABVD lub 2 kursów BEACOPP o eskalowanych dawkach, a następnie 2 cykli ABVD. Po podaniu chemioterapii obie grupy chorych poddano radioterapii w dawce 30 Gy. Zaobserwowano, że odsetek pięcioletniego czasu wolnego od niepowodzenia leczenia (FFTF) u chorych leczonych BEACCOPP wynosił 94,8%, u chorych leczonych ABVD wynosił 87,7%, a odsetek pięcioletniego przeżycia wolnego od progresji (PFS) wynosił odpowiednio dla BEACOPP 95,4% i ABCD 89,1%. Jednak odsetek pięcioletnich przeżyć całkowitych (OS) nie różnił się istotnie statystycznie[118][119].

W badaniu klinicznym stwierdzono skuteczność programu Stanford V. U 142 chorych w stadium I lub II z dużą masą w śródpiersiu oraz u chorych w stadium zaawansowanym (III i IV) podano program Stanford V, a następnie poddano adiuwantowej radioterapii o dawce 36 Gy. Po ponad pięciu latach obserwacji stwierdzono 89% odsetek pięcioletniego przeżycia wolnego od choroby (FFP) i 96% odsetek przeżycia całkowitego (OS)[120][117]. W badaniu ISRCTN 64141244 zaobserwowano podobną skuteczność programu ABVD i Stanford V. U chorych w stadium I–IIA z dużymi zmianami węzłowymi w śródpiersiu lub z niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi oraz u chorych w stadium IIB, III i IV odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR), odsetek pięcioletniego przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) i przeżycia całkowitego (OS) były porównywalne przy stosowaniu programu ABVD i Stanford V[121]. Również w badaniu E2496 nie stwierdzono istotnej różnicy w odsetku odpowiedzi, czasu wolnego od progresji choroby (FFP) i odsetku przeżycia całkowitego (OS)[122], także toksyczność obu programów była porównywalna[119], ale program Stanford V wiązał się z większym ryzykiem mielotoksyczności[122] oraz neuropatii[122].

Leczenie choroby zaawansowanej[edytuj]

Do grupy chorych z zaawansowaną postacią chłoniaka Hodgkina zalicza się chorych w stadium III i IV oraz chorych w stadium I i II z dużą masą węzłową w śródpiersiu i obecnością zmian pozawęzłowych (czynniki ryzyka A i B według GHSG)[93]. W stadium zaawansowanym chłoniaka Hodgkina leczenie zwykle jest wyłącznie oparte o chemioterapię, a chemioterapia z radioterapią jest wykorzystywana w leczeniu zmian resztkowych oraz leczenia chorych z dużymi zmianami węzłowymi w śródpiersiu[123]. W tym stadium standardowo podaje się 6 do 8 cykli programu ABVD. W zalecenia ESMO i PTOK po 4 cyklach przeprowadza się ocenę skuteczności leczenia[97][96][99]. Jeśli stwierdzi się całkowitą remisję (CR) to podaje się kolejne 2 cykle ABVD do łącznie 6 cykli. Gdy po 4 cyklu ABVD stwierdza się jedynie częściową remisję (PR), to podaje się łącznie 8 cykli programu ABVD[96][99]. W wytycznych NCCN ocena PET-TK jest zalecana już po 2 cyklach i po stwierdzeniu w PET odpowiedzi stopnia 1 do 3 według kryteriów z Deauville podaje się kolejne 4 cykle do łącznej ilości 6 cykli ABVD. W przypadku stwierdzenia odpowiedzi w PET-TK stopnia 4 do 5 według kryteriów z Deauville podaje się kolejne cykle ABVD do łącznej ilości 6 cykli lub podaje się 4 cykle BEACOPPesc o eskalowanych dawkach[124][125]. Stwierdzenie stopnia 5 i 6 jest wskazaniem do wykonania biopsji i ewentualnego rozpoznania pierwotnej oporności[124][125]. Radioterapia w dawce 30–36 Gy jest stosowana w przypadku dużych zmian węzłowych w śródpiersiu oraz u chorych z chorobą resztkową po leczeniu powyżej 1,5 cm aktywnych w PET (stopień 1–3 według Deauville'a)[125].

Według zaleceń ESMO i NCCN u wybranych chorych poniżej 60. roku życia z co najmniej 4 czynnikami ryzyka dla choroby zaawansowanej można zastosować 6 cykli programu BEACOPPesc o eskalowanych dawkach. Po podaniu 6 cykli zaleca się ocenę odpowiedzi na leczenie. W przypadku stwierdzenia w PET odpowiedzi stopnia 1–2 według kryteriów z Deauville nie jest konieczne żadne dalsze leczenie. Radioterapia zajętej okolicy (ISRT) jest zalecana w przypadku stwierdzenia zmian resztkowych powyżej 2,5 cm i aktywności w PET stopnia 3–4 według kryteriów z Deauville. Stwierdzenie stopnia 5 kryteriów Deauville jest wskazaniem do biopsji[126][125]. Z kolei zalecenia PTOK sugerują podanie 4 cykli programu BEACOPPesc o eskalowanych dawkach, a następnie po stwierdzeniu całkowitej remisji podaje się kolejne 4 cykle BEACOPP w standardowych dawkach. W przypadku stwierdzenia po 4 cyklach BEACOPPesc częściowej remisji (PR) lub stabilizacji choroby (SD) podaje się kolejne 4 cykle programu BEACOPPesc[96].

Zalecenia NCCN w leczeniu stopnia zaawansowanego dopuszczają zastosowanie 3 cykli programu Stanford V. Po podaniu 3 cykli programu ocenia się odpowiedź w PET, w przypadku stwierdzenia zmian resztkowych powyżej 5 cm lub zajęcia śledziony przeprowadza się radioterapię zajętej okolicy (ISRT) o dawce 36 Gy[127][125].

Pierwszym skutecznym schematem stosowanym w zaawansowanym chłoniaku Hodgkina był MOPP (chlormetyna, winkrystyna, prokarbazyna, prednizon), 66% leczonych osiągało dzisięcioletnie przeżycie wolne od choroby (DFS), jednak program wiązał się ze znacznym ryzykiem utraty płodności i rozwoju zespołu mielodysplastycznego[128]. W badaniu klinicznym stwierdzono, że program ABVD wykazuje przewagę nad MOPP wywołując znacznie mniejszą toksyczność oferując podobny odsetek pięcioletniego przeżycia wolnego od choroby (DFS) i pięcioletniego przeżycia całkowitego (OS)[129].

W kliku randomizowanych badaniach oceniono skuteczność programu BEACOPP. W badaniu HD9 na chorych na chłoniaka Hodgkina w stadium IIB i IIIA z czynnikami ryzyka oraz chorych w stadium IIIB i IV losowo przydzielono do leczenia za pomocą 8 cykli programu ABVD-MOPP lub 8 cykli BEACOPP o standardowych dawkach albo do 8 cykli BEACOPP o eskalowanych dawkach. Po pięcioletniej obserwacji BEACOPPesc wykazał lepszy odsetek przeżycia całkowitego w porównaniu do ABVD-COPP, a także niższy odsetek wczesnej wznowy w porównaniu do ABVD-COPP i BEACOPP o standardowych dawkach[130]. Także po dziesięcioletniej obserwacji BEACOPPesc wykazał lepszy odsetek dziesięcioletniego przeżycia całkowitego (OS) wynoszący 82% niż BEACOPP w standardowych dawkach (70%) i ABVD-COPP (64%)[131][132]. Również w badaniu HD12 porównano leczenie za pomocą 8 cykli BEACOPPesc o eskalowanych w porównaniu do 4 cykli cykli BEACOPP w standardowych dawkach z podaniem kolejnych 4 cykli BEACOPPesc. Stwierdzono nieistotną statystycznie przewagę BEACOPPesc nad BEACOPP w standardowych dawkach w postaci dłuższego przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS), także przeżycie całkowite nie różniło się istotnie statystycznie[133][132]. W badaniu HD15 u chorych w zaawansowanym stadium chłoniaka Hodkgina stwierdzono przewagę 6 cykli BEACOPPesc z ewentualnym wykonaniem radioterapii po kwalifikacji w PET-TK i stwierdzeniu zmian resztkowych powyżej 2,5 cm w porównaniu z 8 cyklami BEACOPPesc. U chorych leczonych BEACOPPesc zaobserwowano istotną statystycznie przewagę pięcioletniego odsetka przeżycia całkowitego wynoszącego 95,3%, podczas gdy leczeni BEACOPP o standardowych dawkach osiągnęli odsetek przeżycia całkowitego wynoszący 91,9%[134].

W kilku badaniach porównano skuteczność programu ABVD i BEACOPP[132]. W metaanalizie 9993 chorych z zaawansowaną chorobą Hodgkina porównano skuteczność BEACOPPesc z ABVD w wydłużaniu przeżycia całkowitego (OS), badanie wskazuje na 10% przewagę BEACOPP nad ABVD po pięciu latach obserwacji[135]. Jednak badanie oceniało skuteczność leczenia wyłącznie po pięciu latach od leczenia i konieczne jest uzyskanie rezultatów dziesięcioletniej obserwacji do oceny zwiększonego ryzyka zgony po bardziej intensywnym leczeniu[136]. W badaniu HD2000 u chorych z zaawansowanym chłoniakiem Hodgkina porównano skuteczność 6 cykli ABVD z 4 cyklami BEACOPP o eskalowanych dawkach z 2 kursami BEACOPP o standardowych dawkach oraz 6 cyklami programu CEC (COPP-EBV-CAD: cyklofosfamid, lomustyna, windezyna, melfalan, prednizon, epidoksorubicyna, winkrystyna, prokarbazyna, winblastyna i bleomycyna) po dziesięcioletniej obserwacji. Zaobserwowano odsetek dziesięcioletniego przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) wynoszący odpowiednio dla programu ABVD 69%, dla BEACOPP 75% i CEC 76% i odsetek dziesięcioletniego przeżycia całkowitego (OS) wynoszący odpowiednio dla programu ABVD 85%, dla BEACOPP 84% i CEC 86%. Program ABVD odznaczał się znacznie mniejszym ryzykiem powstania wtórnych nowotworów w porównaniu do BEACOPP i CEC. Badanie potwierdza lepszą kontrolę choroby przez bardziej intensywny od ABVD program BEACOPP, jednak lepsza wczesna kontrola choroby nie przekłada się na lesze długoterminowe wyniki leczenia ze względu na późne powikłania leczenia[136]. Z drugiej strony program BEACOPP wiąże się z większą toksycznością wczesną, przede wszystkim hematologiczną, i późną, szczególnie w odniesieniu do wtórnych nowotworów[137]. Zatem program BEACOPP jest jedną z opcji leczniczych dla chorych z zaawansowanym chłoniakiem Hodgkina, jednak nie jest standardową metodą leczenia w tym stadium, ponieważ większość chorych może być wyleczona za pomocą ABVD i radioterapii[136]. Również wstępne rezultaty wciąż trwającego badania EORTC 20012 porównującego skuteczność programu ABVD i programu złożonego z 4 cykli BEACOPPesc i 4 cykli BEACOPP nie potwierdziły przewagi BEACOPP nad ABVD w wydłużeniu czteroletniego przeżycia całkowitego chorych, choć przeżycie wolne od progresji było istotnie lepsze dla BEACOPP[138][132].

W badaniu E2496 u chorych w stadium III i IV nie stwierdzono istotnej różnicy pomiędzy programem ABVD i Stanford V w odsetku odpowiedzi całkowitych i pięcioletnim odsetku przeżyć całkowitych (OS), jednak u chorych z wysokim ryzykiem (IPS ≥3) pięcioletni odsetek przeżycia wolnego od niepowodzenia leczenia (FFS) był lepszy u chorych leczonych ABVD wynoszący 67% w porównaniu do 57% u leczonych programem Stanford V[122].

W kilku badaniach oceniono skuteczność radioterapii u chorych z zaawansowanym chłoniakiem Hodgkina. W badaniu EORTC 20884 oceniono rolę adiuwantowej radioterapii zajętej okolicy po zastosowaniu programu MOPP-ABVD. Chorzy po otrzymaniu 6–8 cykli MOPP-ABVD po uzyskaniu całkowitej remisji (CR) ocenionej w TK zostali losowo przydzieleni do leczenia radioterapią zajętej okolicy lub obserwacji. Z kolei wszyscy chorzy z częściową remisją (PR) otrzymali radioterapię. U chorych osiągających całkowitą remisję po chemioterapii i leczonych uzupełniającą radioterapią nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w ośmioletnim przeżyciu całkowitym w porównaniu leczenia za pomocą samodzielnej chemioterapii. Z kolei chorzy z częściowa remisją po chemioterapii otrzymujący dodatkowo uzupełniającą radioterapię osiągnęli podobne wyniki po leczeniu skojarzonym jak chorzy z całkowitą remisją. Sugeruje to korzyści z radioterapii u chorych z częściową remisją po leczeniu chemioterapią[139][140]. W brytyjskim badaniu LY09 stwierdzono korzyść w osiąganym przeżyciu całkowitym i czasie wolnym od progresji u chorych nie osiągających całkowitej remisji po leczeniu programem ABVD lub z dużą masą węzłową w śródpiersiu leczonych uzupełniającą radioterapią zajętej okolicy[141]. Jednym z wniosków z badania HD12 było stwierdzenie korzyści radioterapii z chorobą resztkową po leczeniu BEACOPPesc u chorych z zaawansowanym chłoniakiem Hodgkina, a korzyści nie zaobserwowano u chorych z całkowitą remisją po leczeniu[133]. We wspomnianym badaniu HD15 radioterapię po programie BEACOPP podawano wyłącznie u chorych z częściową remisją ze zmianami rezydualnymi o wielkości co najmniej 2,5 cm aktywnymi w PET. Chorzy ze zmianami nieaktywnymi w PET nie otrzymywali radioterapii. Zaobserwowano, że chorzy z częściową remisją ze zmianami rezydualnymi po chemioterapii negatywnymi w PET osiągają podobne przeżycie całkowite jak chorzy z całkowitą remisją[134]. Badanie sugeruje możliwość pominięcia konsolidującej radioterapii u chorych z chorobą rezydualną negatywną w PET[140].

Leczenie choroby opornej i nawrotowej[edytuj]

Leczenie choroby opornej na leczenie i choroby nawrotowej jest oparte o wysokodawkową chemioterapię z przeszczepieniem autologicznych komórek macierzystych szpiku (auto-HSCT). Ratunkowe programy II-linii mają za zadanie zmniejszenie masy nowotworu przed mobilizacją komórek macierzystych ze szpiku i podaniem wysokodawkowej chemioterapii[142].

Chemioterapia drugiej linii musi cechować się niską toksycznością wobec krwiotwórczych komórek macierzystych. Wybór programu zależy od stanu klinicznego chorego i obecności chorób współistniejących i wcześniej zastosowanego leczenia z uwzględnieniem łącznej przyjętej dawki antracyklin i bleomycyny[137]. W chemioterapii II linii znajdują zastosowanie następujące programy:

Po 2 kursie chemioterapii ocenia się skuteczność leczenia i w sytuacji nieuzyskania co najmniej częściowej remisji (PR) konieczna jest zmiana programu leczniczego. Po uzyskaniu częściowej (PR) lub całkowitej remisji (CR) chorzy są kwalifikowani do wysokodawkowej chemioterapii, zwykle w programie BEAM (karmustyna, etopozyd, cytarabiny i melfalan) i następnie przeprowadza się przeszczep autologicznych komórek macierzystych[144]. Chemioterapia wysokodawkowa z autologicznym przeszczepieniem szpiku pozwala na osiągnięcie długotrwałych przeżyć wolnych od choroby u 30–70% leczonych[145][146][147].

W dwóch badaniach u chorych leczonych wysokodawkową chemioterapią z mobilizacją komórek macierzystych ze szpiku i autologicznym przeszczepem szpiku w porównaniu do leczonych konwencjonalną chemioterapią stwierdzono znaczną poprawę przeżycia wolnego od zdarzeń (EFS) przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) i czasu wolnego od niepowodzenia leczenia (FFTF), jednak bez poprawy przeżycia całkowitego[148][149][150]. Kilka badań sugeruje lepszą odpowiedź na wysokodawkową chemioterapię u chorych, którzy osiągnęli całkowitą remisję (CR) za pomocą leczenia II-linii[150]. Moskowitz i współpracownicy zaobserwowali poprawę dziesięcioletniego odsetka przeżycia całkowitego wynoszącego odpowiednio 66% u chorych z dobrą odpowiedzią na leczenie II linii i 17% dla chorych ze słabą odpowiedzią na leczenie II linii, a także poprawę dziesięcioletniego odsetka przeżycia wolnego od progresji wynoszącego odpowiednio 62% i 23%[151]. Podobne rezultaty osiągnął Sirohi i współpracownicy[152]. Do negatywnych czynników rokowniczych zalicza się chorobę w stadium III i IV, nawrót przed upływem 12 miesięcy od leczenia oraz wznowę w miejscach uprzednio poddanych radioterapii[144].

Allogeniczne przeszczepienie szpiku ma wiele zalet w stosunku do przeszczepienia autologicznych komórek macierzystych szpiku. Przeszczep szpiku od allogenicznego dawcy nie niesie ryzyka podaży niewykrytych komórek nowotworowych i wznowy po leczeniu. Ponadto limfocyty od allogenicznego dawcy wykazują efekt przeszczep przeciw chłoniakowi (ang. graft-versus-lymphoma effect). Problemem jest ograniczona dostępność dawców i wyższa śmiertelność okołoprzeszczepowa[153]. U części chorych po wysokodawkowej chemioterapii i autologicznym przeszczepieniu szpiku kostnego dochodzi do wznowy i rokowanie w tej grupie chorych jest niekorzystne. W leczeniu tych chorych może być wykorzystane allogeniczne przeszczepienie szpiku. Możliwe jest wykorzystanie kondycjonowania o zredukowanej intensywności[144].

Część chorych ze względu na wiek lub współistniejące schorzenia nie może zostać kandydatami do leczenia za pomocą wysokodawkowej chemioterapii z przeszczepieniem szpiku autologicznym lub allogenicznym. W tej grupie chorych stosuje się konwencjonalną chemioterapię, którą można kojarzyć z radioterapią[144]. Brentuksmab vedotin jest przeciwciałem chimerowym skierowanym przeciwko antygenowi CD30 związanym z inhibitorem mikrotubul (auristatyna E jednometylowana) . W badaniu klinicznym brentuksmab vedotin wykazał aktywność w leczeniu nawrotowego chłoniaka Hodgkina przed podaniem wysokodawkowej chemioterapii wywołując u 75% leczonych odpowiedź i prowadząc do całkowitej remisji u 34% leczonych[154]. Bendamustyna wykazuje aktywność w opornym i nawrotowym chłoniaku Hodgkina wywołując odpowiedź u około 56% leczonych[155]. Stwierdzono aktywność lenalidomidem w monoterapii wywołującym odpowiedź u 19% leczonych[156] oraz ewerolimusu wywołującym odpowiedź u 47% leczonych[157].

Kilka badań sugeruje, że druga linia radioterapii może być skuteczna w wybranej grupie chorych[158][159]. Radioterapia zajętej okolicy jest konieczna, gdy nie była wcześniej zastosowana[160] oraz w przypadku nawrotu poza początkowym polem napromieniowania[161]. Może być wykorzystana w leczeniu zmian resztkowych po chemioterapii ratunkowej[144]. Warunkiem zastosowania radioterapii jest dobry stan ogólny chorych, obecność ograniczonego nawrotu i nieobecność objawów B[160][161].

Leczenie postaci nieklasycznej[edytuj]

Podtyp guzkowy z przewagą limfocytów (nieklasyczny chłoniak Hodgkina) wykazuje indolentny przebieg. Komórki nowotworowe zwykle wykazują ekspresję CD20, co daje możliwość zastosowania rituksymabu. U chorych w stadium IA oraz u chorych w stadium IIA bez obecności dużej masy węzłowej w śródpiersiu jedynym leczeniem może być radioterapia zajętej okolicy. U starannie wybranych chorych w stopniu IA po całkowitym wycięciu zajętych węzłów chłonnych możliwa jest wyłączna obserwacja. U chorych w stadium IB i IIB oraz u wszystkich chorych w stadium III i IV konieczna jest chemioterapia z lub bez rituksymabu z lub bez radioterapii[162].

W nieklasycznym chłoniaku Hodgkina może występować późny nawrót lub transformacja do chłoniaka rozlanego z dużych komórek B (chłoniak nieziarniczy). Nawrót należy potwierdzić za pomocą biopsji. Ze względu na indoletny charakter choroby część chorych nie wymaga agresywnego leczenia. W przypadku nawrotu lub oporności na leczenie chorzy bezobjawowi mogą być wyłącznie obserwowani, a objawowi kwalifikowani do leczenia za pomocą rituksymabu z lub bez chemioterapii II-linii z lub bez radioterapii. U chorych leczonych wyłącznie rituksymabem stosuje się leczenie podtrzymujące za pomocą tego leku przez okres dwóch lat. Transformacja do chłoniaka rozlanego z dużych komórek B (DLBCL) jest leczona na odrębnych zasadach[163].

Choroba w ciąży[edytuj]

Szczyt zapadalności na chłoniaka Hodgkina przypada na wiek reprodukcyjny kobiet i w około 3% przypadków do zachorowania dochodzi w trakcie ciąży[11]. Szacuje się, że jeden na 1000–6000 porodów jest powikłany chłoniakiem Hodgkina u matki[164][165]. Jest to czwarty najczęściej występujący nowotwór w trakcie ciąży[164][165]. W licznych badaniach zaobserwowano, że chłoniak Hodgkina w ciąży nie wiąże się z gorszym przebiegiem choroby[165][166]. Z drugiej strony ciąża ogranicza możliwości diagnostyczne i terapeutyczne. Ocena zaawansowania jest oparta o badanie fizykalne, rutynowe badania laboratoryjne, biopsję szpiku i niektóre badania obrazowe, z których zastosowanie znajdują USG jamy brzusznej oraz MRI. Nie stosuje się tomografii komputerowej i PET[164].

Choroba rozpoznana w I trymestrze ciąży nie stanowi bezwzględnego wskazania do przerwania ciąży[167], ale zwykle zachęca się do przeprowadzenia aborcji[165]. Jeśli chora decyduje się kontynuować ciążę w I trymestrze, ze względu na ograniczone możliwości terapeutyczne, zaleca się wstrzymanie leczenia do II trymestru. W sytuacji konieczności pilnego leczenia w wyższym stadium choroby w pierwszym trymestrze ciąży u chorej nie wyrażającej woli przeprowadzenia aborcji możliwe jest wykonanie radioterapii z osłoną brzucha obszaru powyżej przepony w dawce mniejszej niż 10 Gy lub podanie winblastyny w monoterapii[165]. U chorych w II i III trymestrze w I i II stadium choroby możliwa jest ścisła obserwacja i opóźnienie leczenia do czasu przyspieszonego porodu przeprowadzanego pomiędzy 32 a 34 tygodniem ciąży. W przypadku szybkiej progresji choroby w lokalizacji ponadprzeponowej przeprowadza się radioterapię w dawce10–36 Gy. Zajęcie węzłów podprzeponowych wymaga zastosowania chemioterapii[165]. Jeśli zachodzi konieczność stosowania programu wielolekowego to powinien to być program ABVD[167][165][164]. ABVD prawdopodobnie może być bezpiecznie stosowany od II trymestru[167]. Podaż cytostatyków na krótko przed porodem jest ryzykowne dla płodu, ponieważ leki swobodnie przenikają przez łożysko, a noworodek wykazuje obniżoną zdolność do metabolizmu i wydalania tych środków. Chemioterapia w II i III trymestrze ciąży może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu (IUGR), małogłowia i deficytów intelektualnych[165].

Choroba u dzieci i młodzieży[edytuj]

Chłoniak Hodgkina stanowi około 5–7% przypadków nowotworów złośliwych u dzieci[168]. U dzieci poniżej 15. roku życia jest szóstym pod względem zapadalności nowotworem złośliwym w tej grupie wiekowej[8]. Roczna zapadalność u dzieci na chorobę jest szacowana na 5/100 000[168]. Chłoniak Hodgkina charakteryzuje się bardzo wysokimi współczynnikami wyleczeń sięgającym ponad 90% leczonych[169], a przeżycia pięcioletnie osiąga 96–98% leczonych dzieci[170][171][172]. Z powodu wysokiej skuteczności leczenia i osiąganymi długimi przeżyciami chorych znaczenie zyskują odległe powikłania chemioterapii i radioterapii wiążące się z niedoborem wzrostu, niepłodnością, ryzykiem wtórnych nowotworów, zaburzeniami endokrynologicznymi i kardiotoksycznością[169][173]. Konieczne jest stopniowanie intensywności leczenia w celu uzyskania jego optymalnej skuteczności i zmniejszenia ryzyka wczesnych i odległych powikłań[169][174][175]. Poprzez zastąpienie chlorometyny w programie MOPP doksorubicyną w programie OPPA lub cyklofosfamidem w zredukowanych dawkach w programie COPP redukuje się łączną dawkę leków alkilujących oraz zmniejsza się wykorzystanie radioterapii poprzez redukcję jej dawki, zakresu napromieniowywania i ograniczeniem wskazań do tego typu leczenia, a także poprzez zastąpienie prokarbazyny etopozydem zmniejsza się ryzyko niepłodności u mężczyzn[176].

W Europie leczenie prowadzi się według zmodyfikowanego międzynarodowego europejskiego programu dla dzieci i młodzieży z klasyczną postacią tej choroby (EurNet-PHL C1)[168]. Zalecenia wyróżniają 3 grupy terapeutyczne (TG) stopniujące intensywność leczenia[177][168]:

  • w grupie terapeutycznej I (TG-1) obejmującej chorych w stopniu IA, IB, IIA bez obecności guza powyżej 200 ml lub występowania OB powyżej 30 mm leczenie polega na podaniu 2 cykli OEPA (winkrystyna, etopozyd, prednizon, doksorubicyna). W przypadku nieosiągnięcia całkowitej remisji lub występowania zmian aktywnych w PET stosuje się radioterapię zajętej okolicy w dawce 15–25 Gy. Chorzy, którzy osiągnęli adekwatną odpowiedź nie wymagają dalszego leczenia.
  • w grupie terapeutycznej II (TG-2) obejmującej chorych w stopniu IEA, IEB, IIEA, IIB, IIIA oraz chorych w stopniu IA, IB i IIA z obecnością guza powyżej 200 ml lub OB powyżej 30 mm leczenie polega na podaniu 2 cykli OEPA i ocenie odpowiedzi. Następnie w tej grupie terapeutycznej podaje się 2 kursy programu COPDAC (cyklofosfamid, winkrystyna, prednizon, dakarbazyna). W przypadku nieuzyskania całkowitej remisji lub występowania zmian aktywnych w PET stosuje się radioterapię zajętej okolicy.
  • w grupie terapeutycznej III (TG-3) obejmującej chorych w stopniu IIEB, IIIEA, IIIEB, IIIB, IVA i IVB podaje się 2 cykle OEPA i po ocenie odpowiedzi podaje się 4 kursy COPDAC. W przypadku nieadekwatnej odpowiedzi stosuje się radioterapię zajętej okolicy.

Choroba u osób starszych[edytuj]

Chorzy po 60. roku życia stanowią około 10–15% chorych na chłoniaka Hodgkina[178][165]. Starszy wiek nie jest przeciwwskazaniem do agresywnej strategii leczenia[165], jednak może wiązać się z współistniejącymi istotnymi chorobami i gorszą tolerancją leczenia[179]. Wiek jest niekorzystnym czynnikiem rokowniczym. U chorych po 60. roku życia częściej dochodzi do nawrotów, rzadziej osiągają założone dawki chemioterapii, a jednocześnie częściej dochodzi u nich do toksyczności związanych z leczeniem[165]. Starsi chorzy osiągają znacznie gorsze pięcioletnie przeżycie całkowite[178]. Nie opracowano strategii leczenia dedykowanej chorym w starszym wieku i w leczeniu tej grupy chorych konieczna jest indywidualizacja terapii[180]. Pojedyncze leki o szczególnej toksyczności dla już obciążonego chorobowo układu mogą być pominięte, zastąpione lub podane w zredukowanej dawce[165].

Ocena odpowiedzi na leczenie[edytuj]

PET-TK. Zaznaczony aktywnie metabolicznie węzeł chłonny śródpiersia

Ocena odpowiedzi na leczenie jest elementem strategii leczniczej i ma za zadanie ocenę skuteczności pierwszego etapu leczenia i dostosowanie intensywności dalszego leczenia po leczeniu wstępnym[181]. Ocena odpowiedzi na leczenie w stadium wczesnym jest przeprowadzana po zakończeniu chemioterapii przed radioterapią. W stadium zaawansowanym odpowiedź jest oceniana po 4 kursach chemioterapii[11][142]. W ocenie odpowiedzi na leczenie wykorzystuje się badanie fizykalne chorego, podstawowe badania laboratoryjne i tomografię komputerową lub PET-TK, gdy jest ono dostępne[142]. Obecnie stosuje się kryteria odpowiedzi zaproponowane przez Międzynarodową Grupę Roboczą w Lugano[11].

Klasyfikacja wychwytu znacznika w PET-TK – kryteria Deauville (5PS)[182][183][184]
Stopień Cecha
1 Brak wychwytu znacznika
2 Wychwyt znacznika ≤ wychwyt znacznika narządów śródpiersia
3 Wychwyt znacznika > wychwyt znacznika narządów śródpiersia i < wychwyt w wątrobie
4 Wychwyt znacznika umiarkowanie większy niż w wątrobie
5 Wychwyt znacznika znacznie wyższy niż w wątrobie lub nowa zmiana
Kryteria odpowiedzi na leczenie chłoniaków Lugano 2014[185][186]
Umiejscowienie Odpowiedź oceniana w PET-TK Odpowiedź oceniana w TK
Odpowiedź całkowita (CR)
Całkowita odpowiedź metaboliczna Całkowita odpowiedź radiologiczna
Węzły chłonne i lokalizacje pozalimfatyczne Punktacja 1–3 w skali Deauville z lub bez zmian resztkowych. Wychwyt w pierścieniu Waldeyera lub w obrębie lokalizacji pozawęzłowych z wysokim fizjologicznie wychwytem znacznika lub wychwyt w śledzionie albo szpiku może być powyżej prawidłowego wychwytu śródpiersia lub wątroby. Całkowita odpowiedź metaboliczna może być rozpoznana, gdy wychwyt w wyjściowo zajętych obszarach nie jest większy niż w otaczających prawidłowych tkankach, także wówczas gdy otaczająca tkanka ma wysoki fizjologiczny wychwyt. Zmniejszenie wymiarów mierzonych węzłów chłonnych albo mas węzłowych do ≤1,5 cm w LDi. Nie mogą być obecne ogniska pozalimfatyczne choroby.
Zmiany niemierzalne Nie dotyczy Nieobecne
Powiększenie narządów Nie dotyczy Zmniejszenie do prawidłowych rozmiarów
Nowe zmiany Nieobecne Nieobecne
Szpik kostny Nie występują zmiany FDG-awidne Prawidłowy morfologicznie, jeśli szpik jest morfologicznie niejednoznaczny to w immunohistochemii bez cech nacieku
Odpowiedź częściowa (PR)
Częściowa odpowiedź metaboliczna Częściowa odpowiedź radiologiczna
Węzły chłonne i lokalizacje pozalimfatyczne Punktacja 4–5 w skali Deauville, wychwyt zmniejszony w porównaniu do wychwytu wyjściowego i z masą resztkową (niezależnie od jej rozmiarów). W ocenie etapowej jest uznawana za odpowiedź na leczenie, a w ocenie po zakończeniu leczenia jest uznawana za chorobę resztkową Zmniejszenie o ≥50% SPD do 6 mierzalnych ocenianych wyjściowo węzłów chłonnych lub zmian pozawęzłowych.

W przypadku zmiany zbyt małej, aby było możliwe jej zmierzenie, za jej domyślny rozmiar przyjmuje się 5 mm × 5 mm, a gdy zmiana stała się niewidoczna 0 mm × 0 mm.

Zmiany niemierzalne Nie dotyczy Nieobecne/prawidłowe, zmniejszone, ale niepowiększone
Powiększenie narządów Nie dotyczy Wielkość śledziony musi ulec zmniejszeniu do >50% długości przekraczającej jej prawidłowy wymiar
Nowe zmiany Nieobecne Nieobecne
Szpik kostny Resztkowy wychwyt powyżej wychwytu prawidłowego szpiku, jednak poniżej wychwytu wyjściowego. Dopuszczlany jest rozlany wychwyt związany z odnową po chemioterapii. W sytuacji obecności przetrwałych zmian w szpiku przy jednoczesnej odpowiedzi węzłowej należy rozważyć wykonanie MRI, biopsji szpiku lub kontrolne PET-TK Nie dotyczy
Brak odpowiedzi albo choroba stabilna (SD)
Brak odpowiedzi metabolicznej Choroba stabilna
Węzły chłonne i lokalizacje pozalimfatyczne Punktacja 4–5 w skali Deauville w ocenie etapowej lub po zakończeniu leczenia. Nie stwierdza się istotnych różnic wychwytu znacznika w porównaniu do wychwytu wyjściowego Zmniejszenie o ≤50% SDP do 6 dominujących, mierzalnych węzłów chłonnych lub zmian pozawęzłowych bez spełnienia kryteriów choroby progresywnej
Zmiany niemierzalne Nie dotyczy Bez powiększenia spełniającego kryteria choroby progresywnej
Powiększenie narządów Nie dotyczy Bez powiększenia spełniającego kryteria choroby progresywnej
Nowe zmiany Nieobecne Nieobecne
Szpik kostny Bez zmian w stosunku do oceny wyjściowej Nie dotyczy
Choroba progresywna (PD)
Progresywna choroba metaboliczna Choroba progresywna
Węzły chłonne i zmiany pozawęzłowe Punktacja 4–5 w skali Deauville ze zwiększoną intensywnością wychwytu FDG w porównaniu oceną wyjściową albo nowe odpowiadające chłoniakowi zmiany FDG-awidne rozpoznane podczas oceny etapowej lub po zakończeniu leczenia Pojedynczy węzeł z LDi >1,5 cm i zwiększeniem o >50% od nadiru PPD i zwiększenie od nadiru LDi lub SDi o 0,5 cm dla zmian ≤2 cm lub o 1 cm dla zmian >2nbsp;cm. Zwiększenie o >50% długości śledziony w porównaniu z jej rozmiarem wyjściowym, jeśli wyjściowo występowała splenomegalia, a gdy wyjściowo splenomegalia nie była obecna to zwiększenie jej długości o 2 cm
Zmiany niemierzalne Brak Nowe zmiany lub ewidentna progresja zmian niemierzalnych wcześniej obserwowanych
Nowe zmiany FDG-awidne odpowiadającym zmianom chłoniakowym. W przypadku niepewności co do etiologii nowych zmian może być konieczna biopsja lub kontrolne PET-TK Ponowne pojawienie się zmian ulegających wcześniej regresji, pojawienie się nowego węzła chłonnego >1,5 cm w dowolnej osi, nowa zmiana pozawęzłowa >1 cm. W przypadku pojawienia się nowej zmiany <1 cm w dowolnej osi to jej obecność musi być pewna i musi odpowiadać zmianie chłoniakowej
Szpik kostny Nowe lub ponowne pojawienie się zmian FDG-awidnych Nowe lub ponowne zajęcie szpiku

Skróty:

  • LDi – najdłuższy wymiar poprzeczny zmiany
  • SDi – najkrótszy wymiar podłużny podłuższy prostopadły do LDi
  • SPD – suma iloczynów wymiarów prostopadłych mnogich zmian
  • PPD – iloczyn LDi i wymiaru podłużnego zmiany

Rokowanie[edytuj]

Rokowanie w chłoniaku Hodgkina jest dobre i choroba cechuje się wysokim odsetkiem całkowitych wyleczeń[11][12]. Odsetek relatywnych pięcioletnich przeżyć całkowitych dochodzi do 88,9%, dziesięcioletnich 80,4%[187][188]. U dzieci i młodzieży jest to jeden z najlepiej uleczalnych nowotworów i przeżycie pięcioletnie osiąga 98% leczonych[189][188]. Około 10% chorych, głównie w stadiach IV, nie osiąga całkowitej remisji, a u 30% pomimo uzyskania odpowiedzi na leczenie dochodzi do nawrotu choroby[11][12].

Przeżycie całkowite według wieku na podstawie bazy SEER 1975-2012[187]
Grupa wiekowa (w latach) Odsetek pięcioletniego przeżycia całkowitego
<45 94,1
45–54 86,0
55–64 77,3
65–74 64,3
>75 41,5
Porównanie przeżycia chorych w starszym wieku z chorymi w młodszym wieku
<65 91,0
>65 53,6

Historia[edytuj]

Thomas Hodgkin

Chorobę po raz pierwszy opisał Thomas Hodgkin w 1832 roku[190][191]. Samuel Wilks w 1865 opisał kolejne przypadki choroby, zauważył jej klasyczny przebieg, obecność objawów ogólnych i wyraźnie postulował jej przypuszczalnie nowotworowy charakter[191]. Carl Sternberg w 1898 i Dorothy Reed w 1902 podali szczegółowy opis obrazu mikroskopowego choroby z charakterystycznymi komórkami nazwanych później komórkami Reed-Sternberga[191], choć wcześniej opis obrazu mikroskopowego podali Theodor Langhans 1872 roku i W. Greenfield w 1878 roku[190].

Faktyczny charakter choroby bardzo długo pozostawał przedmiotem kontrowersji[192]. Ze względu na częste współwystępowanie z gruźlicą postawiono tezę o jej zakaźnym pochodzeniu, jako formy gruźlicy. Dorothy Reed wykazała, iż chłoniak jest niezależną chorobą od gruźlicy[192]. Dopiero badania kliniczne i patomorfologiczne na początku XX wieku jednoznacznie wskazywały na proces nowotworowy[191]. Nowotworowy charakter choroby udało się ostatecznie potwierdzić dopiero na przełomie lat 60. i 70. XX wieku, kiedy potwierdzono obecność powtarzalnych zmian cytogenetycznych i klonalny charakter choroby[193][194][195]. Pierwszą współczesną klasyfikacją chłoniaka Hodgkina był podział Jochsona i Parkera opublikowany 1947 roku[190].

Radioterapię wprowadzono w paliatywnym leczeniu chłoniaka Hodgkina w 1932 roku, choć pierwsze próby z zastosowaniem radioterapii przeprowadzono w 1902 roku[195]. W połowie lat 50. wprowadzono do radioterapii akcelerator liniowy, początkowo w leczeniu siatkówczaka, a następnie w leczeniu chłoniaka Hodgkina, co umożliwiało na kontrolę choroby i możliwość wyleczenia części chorych[195]. W 1946 roku w leczeniu chłoniaka Hodgkina włączono pierwszy cytostatyk – iperyt azotowy[196]. W następnych latach wprowadzono do leczenia kolejne leki wykazujące aktywność w leczeniu chłoniaka Hodgkina. Istotnym postępem w leczeniu choroby było wprowadzenie koncepcji chemioterapii wielolekowej[195]. W 1966 roku zastosowano program MOPP (chlormetyna, winkrystyna, prokarbazyna i prednizon), który pozwalał na odsetek wyleczeń sięgający 70%[197][128], jednak program wiązał się ze znaczną toksycznością[195]. W 1975 roku wprowadzono mniej toksyczny program ABVD, który wciąż pozostaje standardowym programem leczenia chłoniaka Hodgkina[198][192].

Uwagi

  1. German Hodgkin Lymphoma Study Group
  2. European Organisation for Research and Treatment of Cancer
  3. Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte

Przypisy

  1. Rutkowski i Warzocha 2013 ↓, s. 981.
  2. DeVita, Lawrence i Rosenberg 2008 ↓, s. 2173-2174.
  3. a b c d Engert Younes ↓, s. 95.
  4. a b c d e f g h i j k l m n o p q Szczeklik i Gajewski 2014 ↓, s. 1708.
  5. a b c d e f Rutkowski i Warzocha 2013 ↓, s. 982.
  6. Szczeklik i Gajewski 2014 ↓, s. 1707.
  7. a b c d e f Zahra Mozaheb. Epidemiology of hodgkin’s lymphoma. „Health”, 2013. DOI: 10.4236/health.2013.55A003. 
  8. a b c d e f g h Rezaei 2012 ↓, s. 50.
  9. a b c d e f g h i j k l m n Krzakowski i in. 2015 ↓, s. 1425.
  10. a b c d e f g Rutkowski i Warzocha 2013 ↓, s. 986.
  11. a b c d e f Krzakowski i in. 2015 ↓, s. 1432.
  12. a b c Rutkowski i Warzocha 2013 ↓, s. 989.
  13. a b c d Engert Younes ↓, s. 97.
  14. a b c d e f g h i j DeVita, Lawrence i Rosenberg 2008 ↓, s. 2182.
  15. a b c d A. Guermazi, P. Brice, E. de Kerviler E, C. Fermé i inni. Extranodal Hodgkin disease: spectrum of disease. „Radiographics”. 21 (1). s. 161-79. DOI: 10.1148/radiographics.21.1.g01ja02161. PMID: 11158651. 
  16. a b c d e W. Townsend, D. Linch. Hodgkin's lymphoma in adults. „Lancet”. 380 (9844), s. 836-47, Sep 2012. DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60035-X. PMID: 22835602. 
  17. a b c Engert Younes ↓, s. 96.
  18. a b Vincent T. DeVita, Theodore S. Lawrence, Steven A. Rosenberg: Cancer: Principles and Practice of Oncology-Advances in Oncology. Lippincott Williams & Wilkins, 2010, s. 76. ISBN 9781451103144.
  19. NL. Wood, CA. Coltman. Localized primary extranodal Hodgkin's disease. „Ann Intern Med”. 78 (1), s. 113-8, Jan 1973. PMID: 4565899. 
  20. SJ. Hyun, SC. Rhim, J. Huh. Simultaneous Occurrence of Hodgkin's Lymphoma and Langerhans Cell Histiocytosis of the Spine: A Rare Combination. „J Korean Neurosurg Soc”. 47 (4), s. 302-5, Apr 2010. DOI: 10.3340/jkns.2010.47.4.302. PMID: 20461174. 
  21. Tsieh Sun: Atlas of Hematologic Neoplasms. Springer Science & Business Media, 2009, s. 449. ISBN 9780387898483.
  22. a b c X. Huang, I. Nolte, Z. Gao, H. Vos i inni. Epidemiology of classical Hodgkin lymphoma and its association with Epstein Barr virus in Northern China. „PLoS One”. 6 (6), s. e21152, 2011. DOI: 10.1371/journal.pone.0021152. PMID: 21695175. 
  23. a b c P. Shenoy, A. Maggioncalda, N. Malik, CR. Flowers. Incidence patterns and outcomes for hodgkin lymphoma patients in the United States. „Adv Hematol”. 2011, s. 725219, 2011. DOI: 10.1155/2011/725219. PMID: 21197477. 
  24. Rezaei 2012 ↓, s. 49.
  25. a b Krzakowski i in. 2015 ↓, s. 1423.
  26. a b c RK. Thomas, D. Re, T. Zander, J. Wolf i inni. Epidemiology and etiology of Hodgkin's lymphoma. „Ann Oncol”. 13 Suppl 4, s. 147-52, 2002. PMID: 12401681. 
  27. a b c Eichenauer i in. 2014 ↓, s. 1.
  28. Krajowy Rejestr Nowotworów: Chłoniak Hodgkina (C81). [dostęp 2016-03-03]. [zarchiwizowane z tego adresu].
  29. Rezaei 2012 ↓, s. 51.
  30. Rezaei 2012 ↓, s. 52.
  31. a b c Szczeklik i Gajewski 2014 ↓, s. 1710.
  32. a b c d e f g Vinay Kumar, Ramzi S. Cotran, Stanley L. Robins: Robins Patologia. Wrocław: Elsevier Urban & Partner, 2005, s. 495-498. ISBN 83-89581-92-2.
  33. a b c Noel Weidner Noel Weidner, Richard J. Cote Richard J. Cote, Saul Suster Saul Suster, Lawrence M. Weiss Lawrence M. Weiss: Modern Surgical Pathology. Elsevier Health Sciences, 2009, s. 1461-1462. ISBN 9781437719581.
  34. a b c d e f g DeVita, Lawrence i Rosenberg 2008 ↓, s. 2176.
  35. Richard Hoppe: Hodgkin Lymphoma. Lippincott Williams & Wilkins, 2007, s. 45. ISBN 9780781764223.
  36. a b c d e Marluce Bibbo, David Wilbur: Comprehensive Cytopathology. Elsevier Health Sciences, 2014, s. 576. ISBN 9780323265768.
  37. a b c d Tariq I. Mughal, Tariq Mughal, John Goldman, John M. Goldman, Sabena T. Mughal, Sabena Mughal: Understanding Leukemias, Lymphomas and Myelomas, Second Edition. CRC Press, 2009, s. 48-49. ISBN 9781841846941.
  38. DeVita, Lawrence i Rosenberg 2008 ↓, s. 2177.
  39. a b c d e f g C. Agostinelli, S. Pileri. Pathobiology of hodgkin lymphoma. „Mediterr J Hematol Infect Dis”. 6 (1), s. e2014040, 2014. DOI: 10.4084/MJHID.2014.040. PMID: 24959337. 
  40. a b DeVita, Lawrence i Rosenberg 2008 ↓, s. 2178.
  41. a b Noel Weidner Noel Weidner, Richard J. Cote Richard J. Cote, Saul Suster Saul Suster, Lawrence M. Weiss Lawrence M. Weiss: Modern Surgical Pathology. Elsevier Health Sciences, 2009, s. 1463-1464. ISBN 9781437719581.
  42. DeVita, Lawrence i Rosenberg 2008 ↓, s. 2178-2179.
  43. a b DeVita, Lawrence i Rosenberg 2008 ↓, s. 2175.
  44. LB. Smith. Nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma: diagnostic pearls and pitfalls. „Arch Pathol Lab Med”. 134 (10), s. 1434-9, Oct 2010. DOI: 10.1043/2010-0207-OA.1. PMID: 20923296. 
  45. Peter H. Wiernik: Neoplastic Diseases of the Blood. Cambridge University Press, 2003, s. 796-797. ISBN 9780521791366.
  46. a b DeVita, Lawrence i Rosenberg 2008 ↓, s. 2179.
  47. a b Ivor J. Benjamin, Robert C. Griggs, Edward J. Wing, J. Gregory Fitz: Andreoli and Carpenter's Cecil Essentials of Medicine. Elsevier Health Sciences, 2015, s. 527. ISBN 9781437718997.
  48. Hoppe i in. 2015 ↓, s. 48.
  49. R. Kashyap, B. Rai Mittal, K. Manohar, CN. Balasubramanian Harisankar i inni. Extranodal manifestations of lymphoma on [¹⁸F]FDG-PET/CT: a pictorial essay. „Cancer Imaging”. 11, s. 166-74, 2011. DOI: 10.1102/1470-7330.2011.0023. PMID: 22123338. 
  50. a b c d e f g h i j k l R. Küppers, A. Engert, ML. Hansmann. Hodgkin lymphoma. „J Clin Invest”. 122 (10), s. 3439-47, Oct 2012. DOI: 10.1172/JCI61245. PMID: 23023715. 
  51. DeVita, Lawrence i Rosenberg 2008 ↓, s. 2168.
  52. a b c d e f K. Farrell, RF. Jarrett. The molecular pathogenesis of Hodgkin lymphoma. „Histopathology”. 58 (1), s. 15-25, Jan 2011. DOI: 10.1111/j.1365-2559.2010.03705.x. PMID: 21261680. 
  53. M. Janz, S. Mathas. The pathogenesis of classical Hodgkin's lymphoma: what can we learn from analyses of genomic alterations in Hodgkin and Reed-Sternberg cells?. „Haematologica”. 93 (9), s. 1292-5, Sep 2008. DOI: 10.3324/haematol.13614. PMID: 18757849. 
  54. a b c Andreas Engert, Anas Younes: Hodgkin Lymphoma: A Comprehensive Overview. Springer, 2016, s. 54-55. ISBN 9783319125053.
  55. a b c d e Georg Lenz, Laura Pasqualucci: Malignant Lymphomas: Biology and Molecular Pathogenesis. Walter de Gruyter GmbH & Co KG, 2016, s. 261-262. ISBN 9783110366914.
  56. Y. Zhuang, A. Jackson, L. Pan, K. Shen i inni. Regulation of E2A gene expression in B-lymphocyte development. „Mol Immunol”. 40 (16), s. 1165-77, Mar 2004. PMID: 15104122. 
  57. I. Schwering, A. Bräuninger, U. Klein, B. Jungnickel i inni. Loss of the B-lineage-specific gene expression program in Hodgkin and Reed-Sternberg cells of Hodgkin lymphoma. „Blood”. 101 (4), s. 1505-12, Feb 2003. DOI: 10.1182/blood-2002-03-0839. PMID: 12393731. 
  58. a b c d DeVita, Lawrence i Rosenberg 2008 ↓, s. 2171.
  59. a b c d e f g h R. Küppers. Molecular biology of Hodgkin lymphoma. „Hematology Am Soc Hematol Educ Program”, s. 491-6, 2009. DOI: 10.1182/asheducation-2009.1.491. PMID: 20008234. 
  60. a b c d e f M. Vockerodt, FZ. Cader, C. Shannon-Lowe, P. Murray. Epstein-Barr virus and the origin of Hodgkin lymphoma. „Chin J Cancer”. 33 (12), s. 591-7, Dec 2014. DOI: 10.5732/cjc.014.10193. PMID: 25418190. 
  61. LL. Laichalk, DA. Thorley-Lawson. Terminal differentiation into plasma cells initiates the replicative cycle of Epstein-Barr virus in vivo. „J Virol”. 79 (2), s. 1296-307, Jan 2005. DOI: 10.1128/JVI.79.2.1296-1307.2005. PMID: 15613356. 
  62. E. Schaadt, B. Baier, J. Mautner, GW. Bornkamm i inni. Epstein-Barr virus latent membrane protein 2A mimics B-cell receptor-dependent virus reactivation. „J Gen Virol”. 86 (Pt 3), s. 551-9, Mar 2005. DOI: 10.1099/vir.0.80440-0. PMID: 15722514. 
  63. S. Prince, S. Keating, C. Fielding, P. Brennan i inni. Latent membrane protein 1 inhibits Epstein-Barr virus lytic cycle induction and progress via different mechanisms. „J Virol”. 77 (8), s. 5000-7, Apr 2003. PMID: 12663807. 
  64. K. Vrzalikova, M. Vockerodt, S. Leonard, A. Bell i inni. Down-regulation of BLIMP1α by the EBV oncogene, LMP-1, disrupts the plasma cell differentiation program and prevents viral replication in B cells: implications for the pathogenesis of EBV-associated B-cell lymphomas. „Blood”. 117 (22), s. 5907-17, Jun 2011. DOI: 10.1182/blood-2010-09-307710. PMID: 21411757. 
  65. M. Vockerodt, W. Wei, E. Nagy, Z. Prouzova i inni. Suppression of the LMP2A target gene, EGR-1, protects Hodgkin's lymphoma cells from entry to the EBV lytic cycle. „J Pathol”. 230 (4), s. 399-409, Aug 2013. DOI: 10.1002/path.4198. PMID: 23592216. 
  66. a b F. Emmerich, M. Meiser, M. Hummel, G. Demel i inni. Overexpression of I kappa B alpha without inhibition of NF-kappaB activity and mutations in the I kappa B alpha gene in Reed-Sternberg cells. „Blood”. 94 (9), s. 3129-34, Nov 1999. PMID: 10556199. 
  67. S. Joos, CK. Menz, G. Wrobel, R. Siebert i inni. Classical Hodgkin lymphoma is characterized by recurrent copy number gains of the short arm of chromosome 2. „Blood”. 99 (4), s. 1381-7, Feb 2002. PMID: 11830490. 
  68. JI. Martín-Subero, S. Gesk, L. Harder, T. Sonoki i inni. Recurrent involvement of the REL and BCL11A loci in classical Hodgkin lymphoma. „Blood”. 99 (4), s. 1474-7, Feb 2002. PMID: 11830502. 
  69. F. Emmerich, S. Theurich, M. Hummel, A. Haeffker i inni. Inactivating I kappa B epsilon mutations in Hodgkin/Reed-Sternberg cells. „J Pathol”. 201 (3), s. 413-20, Nov 2003. DOI: 10.1002/path.1454. PMID: 14595753. 
  70. a b R. Schmitz, ML. Hansmann, V. Bohle, JI. Martin-Subero i inni. TNFAIP3 (A20) is a tumor suppressor gene in Hodgkin lymphoma and primary mediastinal B cell lymphoma. „J Exp Med”. 206 (5), s. 981-9, May 2009. DOI: 10.1084/jem.20090528. PMID: 19380639. 
  71. T. Diaz, A. Navarro, G. Ferrer, B. Gel i inni. Lestaurtinib inhibition of the Jak/STAT signaling pathway in hodgkin lymphoma inhibits proliferation and induces apoptosis. „PLoS One”. 6 (4), s. e18856, 2011. DOI: 10.1371/journal.pone.0018856. PMID: 21533094. 
  72. W. Vainchenker, SN. Constantinescu. JAK/STAT signaling in hematological malignancies. „Oncogene”. 32 (21), s. 2601-13, May 2013. DOI: 10.1038/onc.2012.347. PMID: 22869151. 
  73. MA. Weniger, I. Melzner, CK. Menz, S. Wegener i inni. Mutations of the tumor suppressor gene SOCS-1 in classical Hodgkin lymphoma are frequent and associated with nuclear phospho-STAT5 accumulation. „Oncogene”. 25 (18), s. 2679-84, Apr 2006. DOI: 10.1038/sj.onc.1209151. PMID: 16532038. 
  74. a b c C. Steidl, JM. Connors, RD. Gascoyne. Molecular pathogenesis of Hodgkin's lymphoma: increasing evidence of the importance of the microenvironment. „J Clin Oncol”. 29 (14), s. 1812-26, May 2011. DOI: 10.1200/JCO.2010.32.8401. PMID: 21483001. 
  75. a b c SM. Ansell. Hodgkin lymphoma: 2014 update on diagnosis, risk-stratification, and management. „Am J Hematol”. 89 (7), s. 771-9, Jul 2014. DOI: 10.1002/ajh.23750. PMID: 24953862. 
  76. a b Waun Ki Hong, James F. Holland: Holland Frei Cancer Medicine Eight. PMPH-USA, 2010, s. 1624. ISBN 9781607950141.
  77. Rutkowski i Warzocha 2013 ↓, s. 983-984.
  78. Rutkowski i Warzocha 2013 ↓, s. 983.
  79. a b c d Szczeklik i Gajewski 2014 ↓, s. 1709.
  80. a b Jeffrey S. Tobias, Daniel Hochhauser: Cancer and its Management. John Wiley & Sons, 2014, s. 503. ISBN 9781118468715.
  81. a b Stuart H. Orkin, David G. Nathan, David Ginsburg, A. Thomas Look, David E. Fisher, Samuel Lux IV, David E. Fisher: Oncology of Infancy and Childhood. Elsevier Health Sciences, 2009, s. 428. ISBN 9781437721386.
  82. Winifred Gray, Gabrijela Kocjan: Diagnostic Cytopathology. Elsevier Health Sciences, 2010, s. 419. ISBN 9780702031540.
  83. a b c Richard Hoppe: Hodgkin Lymphoma. Lippincott Williams & Wilkins, 2007, s. 43. ISBN 9780781764223.
  84. a b c d Wendy N. Erber: Diagnostic Techniques in Hematological Malignancies. Cambridge University Press, 2010, s. 231. ISBN 9781139491730.
  85. a b Kevin Gatter, David Brown: Bone Marrow Diagnosis: An Illustrated Guide. John Wiley & Sons, 2014, s. 179. ISBN 9781118952047.
  86. Wendy N. Erber: Diagnostic Techniques in Hematological Malignancies. Cambridge University Press, 2010, s. 234. ISBN 9781139491730.
  87. a b M. Fraga, J. Forteza. Diagnosis of Hodgkin's disease: an update on histopathological and immunophenotypical features. „Histol Histopathol”. 22 (8), s. 923-35, Aug 2007. PMID: 17503349. 
  88. Richard Hoppe: Hodgkin Lymphoma. Lippincott Williams & Wilkins, 2007, s. 133. ISBN 9780781764223.
  89. a b Hoppe i in. 2015 ↓, s. 41.
  90. Krzakowski i in. 2015 ↓, s. 1426.
  91. DeVita, Lawrence i Rosenberg 2008 ↓, s. 2180.
  92. Rutkowski i Warzocha 2013 ↓, s. 984.
  93. a b c d e Krzakowski i in. 2015 ↓, s. 1427.
  94. a b Szczeklik i Gajewski 2014 ↓, s. 1711.
  95. Hoppe i in. 2015 ↓, s. 23.
  96. a b c d e Rutkowski i Warzocha 2013 ↓, s. 987.
  97. a b c d Eichenauer i in. 2014 ↓, s. 2.
  98. a b c d Krzakowski i in. 2015 ↓, s. 1429.
  99. a b c Krzakowski i in. 2015 ↓, s. 1429-1430.
  100. a b c Piotr Smolewski. Chłoniak Hodgkin’a. „Postępy Nauk Medycznych”, 2012. 
  101. OW. Press, M. LeBlanc, AS. Lichter, TM. Grogan i inni. Phase III randomized intergroup trial of subtotal lymphoid irradiation versus doxorubicin, vinblastine, and subtotal lymphoid irradiation for stage IA to IIA Hodgkin's disease. „J Clin Oncol”. 19 (22), s. 4238-44, Nov 2001. PMID: 11709567. 
  102. a b c DeVita, Lawrence i Rosenberg 2008 ↓, s. 2189.
  103. A. Engert, J. Franklin, HT. Eich, C. Brillant i inni. Two cycles of doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine plus extended-field radiotherapy is superior to radiotherapy alone in early favorable Hodgkin's lymphoma: final results of the GHSG HD7 trial. „J Clin Oncol”. 25 (23), s. 3495-502, Aug 2007. DOI: 10.1200/JCO.2006.07.0482. PMID: 17606976. 
  104. M. Loeffler, O. Brosteanu, D. Hasenclever, M. Sextro i inni. Meta-analysis of chemotherapy versus combined modality treatment trials in Hodgkin's disease. International Database on Hodgkin's Disease Overview Study Group. „J Clin Oncol”. 16 (3), s. 818-29, Mar 1998. PMID: 9508162. 
  105. L. Specht, RG. Gray, MJ. Clarke, R. Peto. Influence of more extensive radiotherapy and adjuvant chemotherapy on long-term outcome of early-stage Hodgkin's disease: a meta-analysis of 23 randomized trials involving 3,888 patients. International Hodgkin's Disease Collaborative Group. „J Clin Oncol”. 16 (3), s. 830-43, Mar 1998. PMID: 9508163. 
  106. a b P. Seam, JE. Janik, DL. Longo, VT. Devita. Role of chemotherapy in Hodgkin's lymphoma. „Cancer J”. 15 (2). s. 150-4. DOI: 10.1097/PPO.0b013e3181a27018. PMID: 19390311. 
  107. JB. Nachman, R. Sposto, P. Herzog, GS. Gilchrist i inni. Randomized comparison of low-dose involved-field radiotherapy and no radiotherapy for children with Hodgkin's disease who achieve a complete response to chemotherapy. „J Clin Oncol”. 20 (18), s. 3765-71, Sep 2002. PMID: 12228196. 
  108. S. Laskar, T. Gupta, S. Vimal, MA. Muckaden i inni. Consolidation radiation after complete remission in Hodgkin's disease following six cycles of doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine chemotherapy: is there a need?. „J Clin Oncol”. 22 (1), s. 62-8, Jan 2004. DOI: 10.1200/JCO.2004.01.021. PMID: 14657226. 
  109. DJ. Straus, CS. Portlock, J. Qin, J. Myers i inni. Results of a prospective randomized clinical trial of doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine (ABVD) followed by radiation therapy (RT) versus ABVD alone for stages I, II, and IIIA nonbulky Hodgkin disease. „Blood”. 104 (12), s. 3483-9, Dec 2004. DOI: 10.1182/blood-2004-04-1311. PMID: 15315964. 
  110. A. Engert, A. Plütschow, HT. Eich, A. Lohri i inni. Reduced treatment intensity in patients with early-stage Hodgkin's lymphoma. „N Engl J Med”. 363 (7), s. 640-52, Aug 2010. DOI: 10.1056/NEJMoa1000067. PMID: 20818855. 
  111. Hoppe i in. 2015 ↓, s. 43.
  112. G. Bonadonna, V. Bonfante, S. Viviani, A. Di Russo i inni. ABVD plus subtotal nodal versus involved-field radiotherapy in early-stage Hodgkin's disease: long-term results. „J Clin Oncol”. 22 (14), s. 2835-41, Jul 2004. DOI: 10.1200/JCO.2004.12.170. PMID: 15199092. 
  113. a b c HT. Eich, V. Diehl, H. Görgen, T. Pabst i inni. Intensified chemotherapy and dose-reduced involved-field radiotherapy in patients with early unfavorable Hodgkin's lymphoma: final analysis of the German Hodgkin Study Group HD11 trial. „J Clin Oncol”. 28 (27), s. 4199-206, Sep 2010. DOI: 10.1200/JCO.2010.29.8018. PMID: 20713848. 
  114. A. Engert, P. Schiller, A. Josting, R. Herrmann i inni. Involved-field radiotherapy is equally effective and less toxic compared with extended-field radiotherapy after four cycles of chemotherapy in patients with early-stage unfavorable Hodgkin's lymphoma: results of the HD8 trial of the German Hodgkin's Lymphoma Study Group. „J Clin Oncol”. 21 (19), s. 3601-8, Oct 2003. DOI: 10.1200/JCO.2003.03.023. PMID: 12913100. 
  115. S. Sasse, B. Klimm, H. Görgen, M. Fuchs i inni. Comparing long-term toxicity and efficacy of combined modality treatment including extended- or involved-field radiotherapy in early-stage Hodgkin's lymphoma. „Ann Oncol”. 23 (11), s. 2953-9, Nov 2012. DOI: 10.1093/annonc/mds110. PMID: 22767583. 
  116. Hoppe i in. 2015 ↓, s. 45-46.
  117. a b c Hoppe i in. 2015 ↓, s. 46.
  118. B. von Tresckow, A. Plütschow, M. Fuchs, B. Klimm i inni. Dose-intensification in early unfavorable Hodgkin's lymphoma: final analysis of the German Hodgkin Study Group HD14 trial. „J Clin Oncol”. 30 (9), s. 907-13, Mar 2012. DOI: 10.1200/JCO.2011.38.5807. PMID: 22271480. 
  119. a b Hoppe i in. 2015 ↓, s. 47.
  120. SJ. Horning, RT. Hoppe, S. Breslin, NL. Bartlett i inni. Stanford V and radiotherapy for locally extensive and advanced Hodgkin's disease: mature results of a prospective clinical trial. „J Clin Oncol”. 20 (3), s. 630-7, Feb 2002. PMID: 11821442. 
  121. PJ. Hoskin, L. Lowry, A. Horwich, A. Jack i inni. Randomized comparison of the stanford V regimen and ABVD in the treatment of advanced Hodgkin's Lymphoma: United Kingdom National Cancer Research Institute Lymphoma Group Study ISRCTN 64141244. „J Clin Oncol”. 27 (32), s. 5390-6, Nov 2009. DOI: 10.1200/JCO.2009.23.3239. PMID: 19738111. 
  122. a b c d LI. Gordon, F. Hong, RI. Fisher, NL. Bartlett i inni. Randomized phase III trial of ABVD versus Stanford V with or without radiation therapy in locally extensive and advanced-stage Hodgkin lymphoma: an intergroup study coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group (E2496). „J Clin Oncol”. 31 (6), s. 684-91, Feb 2013. DOI: 10.1200/JCO.2012.43.4803. PMID: 23182987. 
  123. Hoppe i in. 2015 ↓, s. 49.
  124. a b Hoppe i in. 2015 ↓, s. 15.
  125. a b c d e Hoppe i in. 2015 ↓, s. 52.
  126. Hoppe i in. 2015 ↓, s. 17.
  127. Hoppe i in. 2015 ↓, s. 16.
  128. a b VT. DeVita, RM. Simon, SM. Hubbard, RC. Young i inni. Curability of advanced Hodgkin's disease with chemotherapy. Long-term follow-up of MOPP-treated patients at the National Cancer Institute. „Ann Intern Med”. 92 (5), s. 587-95, May 1980. PMID: 6892984. 
  129. GP. Canellos, JR. Anderson, KJ. Propert, N. Nissen i inni. Chemotherapy of advanced Hodgkin's disease with MOPP, ABVD, or MOPP alternating with ABVD. „N Engl J Med”. 327 (21), s. 1478-84, Nov 1992. DOI: 10.1056/NEJM199211193272102. PMID: 1383821. 
  130. V. Diehl, J. Franklin, M. Pfreundschuh, B. Lathan i inni. Standard and increased-dose BEACOPP chemotherapy compared with COPP-ABVD for advanced Hodgkin's disease. „N Engl J Med”. 348 (24), s. 2386-95, Jun 2003. DOI: 10.1056/NEJMoa022473. PMID: 12802024. 
  131. A. Engert, V. Diehl, J. Franklin, A. Lohri i inni. Escalated-dose BEACOPP in the treatment of patients with advanced-stage Hodgkin's lymphoma: 10 years of follow-up of the GHSG HD9 study. „J Clin Oncol”. 27 (27), s. 4548-54, Sep 2009. DOI: 10.1200/JCO.2008.19.8820. PMID: 19704068. 
  132. a b c d Hoppe i in. 2015 ↓, s. 50.
  133. a b P. Borchmann, H. Haverkamp, V. Diehl, T. Cerny i inni. Eight cycles of escalated-dose BEACOPP compared with four cycles of escalated-dose BEACOPP followed by four cycles of baseline-dose BEACOPP with or without radiotherapy in patients with advanced-stage hodgkin's lymphoma: final analysis of the HD12 trial of the German Hodgkin Study Group. „J Clin Oncol”. 29 (32), s. 4234-42, Nov 2011. DOI: 10.1200/JCO.2010.33.9549. PMID: 21990399. 
  134. a b A. Engert, H. Haverkamp, C. Kobe, J. Markova i inni. Reduced-intensity chemotherapy and PET-guided radiotherapy in patients with advanced stage Hodgkin's lymphoma (HD15 trial): a randomised, open-label, phase 3 non-inferiority trial. „Lancet”. 379 (9828), s. 1791-9, May 2012. DOI: 10.1016/S0140-6736(11)61940-5. PMID: 22480758. 
  135. N. Skoetz, S. Trelle, M. Rancea, H. Haverkamp i inni. Effect of initial treatment strategy on survival of patients with advanced-stage Hodgkin's lymphoma: a systematic review and network meta-analysis. „Lancet Oncol”. 14 (10), s. 943-52, Sep 2013. DOI: 10.1016/S1470-2045(13)70341-3. PMID: 23948348. 
  136. a b c F. Merli, S. Luminari, PG. Gobbi, N. Cascavilla i inni. Long-Term Results of the HD2000 Trial Comparing ABVD Versus BEACOPP Versus COPP-EBV-CAD in Untreated Patients With Advanced Hodgkin Lymphoma: A Study by Fondazione Italiana Linfomi. „J Clin Oncol”, Dec 2015. DOI: 10.1200/JCO.2015.62.4817. PMID: 26712220. 
  137. a b c d e f g h i Krzakowski i in. 2015 ↓, s. 1430.
  138. Patrice P. Carde, Matthias Karrasch, Catherine Fortpied, Pauline Brice i inni. ABVD (8 cycles) versus BEACOPP (4 escalated cycles => 4 baseline) in stage III-IV high-risk Hodgkin lymphoma (HL): First results of EORTC 20012 Intergroup randomized phase III clinical trial. „Journal of Clinical Oncology”, 2012. 
  139. BM. Aleman, JM. Raemaekers, R. Tomiŝiĉ, MH. Baaijens i inni. Involved-field radiotherapy for patients in partial remission after chemotherapy for advanced Hodgkin's lymphoma. „Int J Radiat Oncol Biol Phys”. 67 (1), s. 19-30, Jan 2007. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2006.08.041. PMID: 17097834. 
  140. a b Hoppe i in. 2015 ↓, s. 51.
  141. PW. Johnson, MR. Sydes, BW. Hancock, M. Cullen i inni. Consolidation radiotherapy in patients with advanced Hodgkin's lymphoma: survival data from the UKLG LY09 randomized controlled trial (ISRCTN97144519). „J Clin Oncol”. 28 (20), s. 3352-9, Jul 2010. DOI: 10.1200/JCO.2009.26.0323. PMID: 20498402. 
  142. a b c Eichenauer i in. 2014 ↓, s. 4.
  143. a b c Hoppe i in. 2015 ↓, s. 31.
  144. a b c d e Krzakowski i in. 2015 ↓, s. 1431.
  145. DeVita, Lawrence i Rosenberg 2008 ↓, s. 2205.
  146. PJ. Bierman, RG. Bagin, S. Jagannath, JM. Vose i inni. High dose chemotherapy followed by autologous hematopoietic rescue in Hodgkin's disease: long-term follow-up in 128 patients. „Ann Oncol”. 4 (9), s. 767-73, Nov 1993. PMID: 8280658. 
  147. A. Josting, I. Kàtay, U. Rueffer, S. Winter i inni. Favorable outcome of patients with relapsed or refractory Hodgkin's disease treated with high-dose chemotherapy and stem cell rescue at the time of maximal response to conventional salvage therapy (Dex-BEAM). „Ann Oncol”. 9 (3), s. 289-95, Mar 1998. PMID: 9602263. 
  148. DC. Linch, D. Winfield, AH. Goldstone, D. Moir i inni. Dose intensification with autologous bone-marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin's disease: results of a BNLI randomised trial. „Lancet”. 341 (8852), s. 1051-4, Apr 1993. PMID: 8096958. 
  149. N. Schmitz, B. Pfistner, M. Sextro, M. Sieber i inni. Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin's disease: a randomised trial. „Lancet”. 359 (9323), s. 2065-71, Jun 2002. DOI: 10.1016/S0140-6736(02)08938-9. PMID: 12086759. 
  150. a b Hoppe i in. 2015 ↓, s. 58.
  151. CH. Moskowitz, T. Kewalramani, SD. Nimer, M. Gonzalez i inni. Effectiveness of high dose chemoradiotherapy and autologous stem cell transplantation for patients with biopsy-proven primary refractory Hodgkin's disease. „Br J Haematol”. 124 (5), s. 645-52, Mar 2004. PMID: 14871252. 
  152. B. Sirohi, D. Cunningham, R. Powles, F. Murphy i inni. Long-term outcome of autologous stem-cell transplantation in relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma. „Ann Oncol”. 19 (7), s. 1312-9, Jul 2008. DOI: 10.1093/annonc/mdn052. PMID: 18356139. 
  153. DeVita, Lawrence i Rosenberg 2008 ↓, s. 2206.
  154. Robert W. Chen, Joycelynne Palmer, Peter Martin, Nicole Tsai i inni. Results of a Phase II Trial of Brentuximab Vedotin As First Line Salvage Therapy in Relapsed/Refractory HL Prior to AHCT. „Blood”, 2014. 
  155. AJ. Moskowitz, PA. Hamlin, MA. Perales, J. Gerecitano i inni. Phase II study of bendamustine in relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. „J Clin Oncol”. 31 (4), s. 456-60, Feb 2013. DOI: 10.1200/JCO.2012.45.3308. PMID: 23248254. 
  156. TA. Fehniger, S. Larson, K. Trinkaus, MJ. Siegel i inni. A phase 2 multicenter study of lenalidomide in relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma. „Blood”. 118 (19), s. 5119-25, Nov 2011. DOI: 10.1182/blood-2011-07-362475. PMID: 21937701. 
  157. PB. Johnston, DJ. Inwards, JP. Colgan, BR. Laplant i inni. A Phase II trial of the oral mTOR inhibitor everolimus in relapsed Hodgkin lymphoma. „Am J Hematol”. 85 (5), s. 320-4, May 2010. DOI: 10.1002/ajh.21664. PMID: 20229590. 
  158. A. Josting, L. Nogová, J. Franklin, JP. Glossmann i inni. Salvage radiotherapy in patients with relapsed and refractory Hodgkin's lymphoma: a retrospective analysis from the German Hodgkin Lymphoma Study Group. „J Clin Oncol”. 23 (7), s. 1522-9, Mar 2005. DOI: 10.1200/JCO.2005.05.022. PMID: 15632410. 
  159. CH. Moskowitz, SD. Nimer, AD. Zelenetz, T. Trippett i inni. A 2-step comprehensive high-dose chemoradiotherapy second-line program for relapsed and refractory Hodgkin disease: analysis by intent to treat and development of a prognostic model. „Blood”. 97 (3), s. 616-23, Feb 2001. PMID: 11157476. 
  160. a b Hoppe i in. 2015 ↓, s. 60.
  161. a b DeVita, Lawrence i Rosenberg 2008 ↓, s. 2204.
  162. Hoppe i in. 2015 ↓, s. 55.
  163. Hoppe i in. 2015 ↓, s. 61-62.
  164. a b c d M. Lishner. Cancer in pregnancy. „Ann Oncol”. 14 Suppl 3, s. iii31-6, 2003. PMID: 12821536. 
  165. a b c d e f g h i j k l DeVita, Lawrence i Rosenberg 2008 ↓, s. 2209.
  166. AB. Gelb, M. van de Rijn, RA. Warnke, OW. Kamel. Pregnancy-associated lymphomas. A clinicopathologic study. „Cancer”. 78 (2), s. 304-10, Jul 1996. DOI: <304::AID-CNCR18>3.0.CO;2-# 10.1002/(SICI)1097-0142(19960715)78:2<304::AID-CNCR18>3.0.CO;2-#. PMID: 8674008. 
  167. a b c Krzakowski i in. 2015 ↓, s. 1433.
  168. a b c d Walentyna Balwierz Walentyna Balwierz, Katarzyna Dzikowska, Małgorzata Szurgot, Tomasz Klekawka i inni. Postępy w leczeniu chłoniaka Hodgkina u dzieci i młodzieży. „Acta Haematologica Polonica”, 2013. 
  169. a b c Stuart H. Orkin, David G. Nathan, David Ginsburg, A. Thomas Look, David E. Fisher, Samuel Lux IV, David E. Fisher: Oncology of Infancy and Childhood. Elsevier Health Sciences, 2009, s. 431. ISBN 9781437721386.
  170. KM. Kelly. Hodgkin lymphoma in children and adolescents: improving the therapeutic index. „Blood”. 126 (22), s. 2452-8, Nov 2015. DOI: 10.1182/blood-2015-07-641035. PMID: 26582374. 
  171. A. Englund, C. Hopstadius, G. Enblad, G. Gustafsson i inni. Hodgkin lymphoma-a survey of children and adolescents treated in Sweden 1985-2009. „Acta Oncol”. 54 (1), s. 41-8, Jan 2015. DOI: 10.3109/0284186X.2014.948058. PMID: 25203597. 
  172. JM. Yeh, L. Diller. Pediatric Hodgkin lymphoma: trade-offs between short- and long-term mortality risks. „Blood”. 120 (11), s. 2195-202, Sep 2012. DOI: 10.1182/blood-2012-02-409821. PMID: 22826564. 
  173. Hoppe i in. 2015 ↓, s. 56.
  174. C. Mauz-Körholz, ML. Metzger, KM. Kelly, CL. Schwartz i inni. Pediatric Hodgkin Lymphoma. „J Clin Oncol”. 33 (27), s. 2975-85, Sep 2015. DOI: 10.1200/JCO.2014.59.4853. PMID: 26304892. 
  175. CE. Allen, KM. Kelly, CM. Bollard. Pediatric lymphomas and histiocytic disorders of childhood. „Pediatr Clin North Am”. 62 (1), s. 139-65, Feb 2015. DOI: 10.1016/j.pcl.2014.09.010. PMID: 25435117. 
  176. Stuart H. Orkin, David G. Nathan, David Ginsburg, A. Thomas Look, David E. Fisher, Samuel Lux IV, David E. Fisher: Oncology of Infancy and Childhood. Elsevier Health Sciences, 2009, s. 433. ISBN 9781437721386.
  177. Dieter Körholz, W. Hamish Wallace, Stephen Daw, Judith Landman-Parker i inni. Recommendations for the Diagnostics and Treatment of children and adolescents with a classical Hodgkin`s Lymphoma during the Interimphase between the end of the EuroNet-PHL-C1 Study and the start of the EuroNet-PHLC2 Study. , 2015. 
  178. a b V. Ballova, JU. Rüffer, H. Haverkamp, B. Pfistner i inni. A prospectively randomized trial carried out by the German Hodgkin Study Group (GHSG) for elderly patients with advanced Hodgkin's disease comparing BEACOPP baseline and COPP-ABVD (study HD9elderly). „Ann Oncol”. 16 (1), s. 124-31, Jan 2005. DOI: 10.1093/annonc/mdi023. PMID: 15598949. 
  179. AM. Evens, F. Hong. How can outcomes be improved for older patients with Hodgkin lymphoma?. „J Clin Oncol”. 31 (12), s. 1502-5, Apr 2013. DOI: 10.1200/JCO.2012.47.3058. PMID: 23509323. 
  180. M. Björkholm, E. Svedmyr, J. Sjöberg. How we treat elderly patients with Hodgkin lymphoma. „Curr Opin Oncol”. 23 (5), s. 421-8, Sep 2011. DOI: 10.1097/CCO.0b013e328348c6c1. PMID: 21681093. 
  181. Hoppe i in. 2015 ↓, s. 36.
  182. Ocena zaawansowania i odpowiedzi na leczenie u chorych na chłoniaki. Podsumowanie konsensusu Lugano 2013 r.. [dostęp 2016-04-09]. [zarchiwizowane z tego adresu].
  183. Hoppe i in. 2015 ↓, s. 29.
  184. Krzakowski i in. 2015 ↓, s. 1304.
  185. BD. Cheson, RI. Fisher, SF. Barrington, F. Cavalli i inni. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. „J Clin Oncol”. 32 (27), s. 3059-68, Sep 2014. DOI: 10.1200/JCO.2013.54.8800. PMID: 25113753. 
  186. Krzakowski i in. 2015 ↓, s. 1302-1304.
  187. a b Contents of the SEER Cancer Statistics Review (CSR), 1975-2012. [dostęp 2015-09-16]. [zarchiwizowane z tego adresu].
  188. a b RL. Siegel, KD. Miller, A. Jemal. Cancer statistics, 2015. „CA Cancer J Clin”. 65 (1). s. 5-29. DOI: 10.3322/caac.21254. PMID: 25559415. 
  189. KM. Kelly. Hodgkin lymphoma in children and adolescents: improving the therapeutic index. „Blood”. 126 (22), s. 2452-8, Nov 2015. DOI: 10.1182/blood-2015-07-641035. PMID: 26582374. 
  190. a b c Rezaei 2012 ↓, s. 4.
  191. a b c d DeVita, Lawrence i Rosenberg 2008 ↓, s. 2167.
  192. a b c G. Bonadonna, T. Hodgkin. Historical review of Hodgkin's disease. „Br J Haematol”. 110 (3), s. 504-11, Sep 2000. PMID: 10997959. 
  193. GS. Seif, AI. Spriggs. Chromosome changes in Hodgkin's disease. „J Natl Cancer Inst”. 39 (3), s. 557-70, Sep 1967. PMID: 6053720. 
  194. WR. Boecker, DK. Hossfeld, WM. Gallmeier, CG. Schmidt. Clonal growth of Hodgkin cells. „Nature”. 258 (5532), s. 235-6, Nov 1975. PMID: 1081649. 
  195. a b c d e R. Lakhtakia, I. Burney. A Historical Tale of Two Lymphomas: Part I: Hodgkin lymphoma.. „Sultan Qaboos Univ Med J”. 15 (2), s. e202-6, May 2015. PMID: 26052452. 
  196. Rezaei 2012 ↓, s. 5.
  197. VT. Devita, AA. Serpick, PP. Carbone. Combination chemotherapy in the treatment of advanced Hodgkin's disease. „Ann Intern Med”. 73 (6), s. 881-95, Dec 1970. PMID: 5525541. 
  198. G. Bonadonna, R. Zucali, S. Monfardini, M. De Lena i inni. Combination chemotherapy of Hodgkin's disease with adriamycin, bleomycin, vinblastine, and imidazole carboxamide versus MOPP. „Cancer”. 36 (1), s. 252-9, Jul 1975. PMID: 54209. 

Bibliografia[edytuj]

  • Richard T. Hoppe, Ranjana H. Advani, Weiyun Z. Ai, Richard F. Ambinder i inni. Hodgkin Lymphoma 2.2015. „National Comprehensive Cancer Network”, 2015. 
  • DA. Eichenauer, A. Engert, M. André, M. Federico i inni. Hodgkin's lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. „Ann Oncol”. 25 Suppl 3, s. iii70-5, Sep 2014. DOI: 10.1093/annonc/mdu181. PMID: 25185243. 
  • Maciej Krzakowski, Piotr Potemski, Krzysztof Warzocha, Pior Wysocki: Onkologia kliniczna. T. III. Via Medica, 2015. ISBN 978-83-7599-796-5.
  • Chłoniak Hodgkina. W: Piotr Rutkowski, Krzysztof Warzocha: Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych 2013 rok. VM Media Sp z o.o., 2013. ISBN 9788375995947.
  • Vincent T. DeVita, Theodore S. Lawrence, Steven A. Rosenberg: Devita, Hellman & Rosenberg's Cancer: Principles & Practice of Oncology. Wyd. 8. Lippincott Williams & Wilkins, 2008. ISBN 978-0-7817-7207-5.
  • Andrzej Szczeklik, Piotr Gajewski: Interna Szczeklika 2014. Kraków: Medycyna Praktyczna, 2014. ISBN 978-83-7430-405-4.
  • Andreas Engert, Anas Younes: Hodgkin Lymphoma: A Comprehensive Overview. Springer, 2015, s. 97. ISBN 9783319125053.

Star of life.svg Zapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.