Glikoproteina P

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Skocz do: nawigacja, szukaj
Model przestrzenny mysiego P-gp

Glikoproteina P (P-gp, Pgp) – białko zwierzęce umiejscowione w błonach komórkowych m.in. tkanek łożyska, przewodów żółciowych i trzustkowych, kanalików nerkowych dalszych, gruczołów nadnerczy, drobnych naczyniach krwionośnych mózgu, jelitach, a także w komórkach limfocytów. Glikoproteina P usuwa substancje obce dla organizmu (w tym leki) z wnętrza komórek, zapobiegając ich kumulacji i utrudniając osiąganie miejsc docelowych.

Budowa i mechanizm działania[edytuj | edytuj kod]

P-gp należy do rodziny białek charakteryzujących się występowaniem wysoce konserwowanego motywu zwanego kasetą wiążącą ATP (ABC, z ang. ATP-binding cassette). Rodzinę ABC tworzą transportery błonowe, które biorą udział w przenoszeniu cząsteczek przez błonę komórkową wbrew gradientowi stężeń, zużywając przy tym energię pochodzącą z hydrolizy ATP. Do tej pory w ludzkim genomie zidentyfikowano 49 genów kodujących transportery ABC, które przydzielono do 7 podrodzin. P-gp jest pierwszym odkrytym członkiem podrodziny B dlatego też znana jest pod nazwą ABCB1 (z ang. ATP-binding cassette subfamily B member 1). Zwyczajowo nazywana jest też białkiem oporności wielolekowej 1 (MDR1, z ang. multidrug resistance protein 1) ze względu na związek z lekoopornością linii komórek nowotworowych, w których ulega nadekspresji.

P-gp kodowane jest przez gen ABCB1 zlokalizowany na 21 prążku długiego ramienia chromosomu 7. Składa się on z 28 eksonów o rozmiarach od 49 do 591 par zasad. Kodon inicjacji translacji ATG znajduje się w obrębie eksonu drugiego, stąd tylko 27 eksonów stanowi sekwencję kodującą białko. Na drodze translacji powstaje polipeptyd o długości około 1280 aminokwasów i masie cząsteczkowej 170 kDa.

P-gp to białko o symetrycznej budowie przypominającej szczęki. Każda połowa składa się z hydrofobowej domeny transbłonowej (TMD, z ang. transmembrane domain) oraz hydrofilowej domeny wiążącej nukleotyd (NBD, z ang. nucleotide-binding domain) znajdującej się po cytoplazmatycznej stronie błony komórkowej. Każdy element TMD zbudowany jest z 6 segmentów transbłonowych o strukturze α helisy[1].

Przyjmuje się, że mechanizm działania P-gp oparty jest na modelu hydrofobowej pompy próżniowej. Model ten zakłada, że substrat znajdujący się w cytoplazmie lub w wewnętrznej warstwie błony komórkowej oddziałuje z białkową kieszenią wiążącą lek, a następnie dzięki energii powstałej z hydrolizy ATP jest transportowany z do przestrzeni zewnątrzkomórkowej[2].

Ekspresja i funkcja[edytuj | edytuj kod]

W organizmie człowieka obecność P-gp została potwierdzona w wielu tkankach. P-gp znajduje się na wierzchołkowej stronie śródbłonka naczyń włosowatych współtworzących barierę krew-mózg. Taka lokalizacja umożliwia transport potencjalnie toksycznych substancji z powrotem do krwi, chroniąc przed ich przedostaniem się do centralnego układu nerwowego[2]. P-gp występuje w nabłonku splotu naczyniówkowego[3], szpiku kostnym oraz współtworzy barierę krew-jądro[4]. Ponadto u ciężarnych kobiet ulega ekspresji w komórkach łożyska i endometrium. Obecność P-gp w enterocytach rąbka szczoteczkowego jelita ogranicza wchłanianie ksenobiotyków z przewodu pokarmowego, zaś umiejscowienie po wierzchołkowej stronie hepatocytów umożliwia wydzielanie do żółci między innymi metabolitów drugiej fazy biotransformacji[1]. W kanalikach proksymalnych nerek P-gp transportuje swoje substraty do światła kanalika umożliwiając ostatecznie ich wydalenie przez nerki[2]. Rozmieszczenie białka P-gp sugeruje, że jego podstawową fizjologiczną rolą jest ochrona organizmu przed ksenobiotykami[5]. W jelicie utrudnia wnikanie niebezpiecznych związków do organizmu, w barierach krew-tkanki zapewnia ochronę kluczowym i zarazem wrażliwym tkankom i narządom, zaś w jelicie, wątrobie i nerkach wspomaga proces eliminacji toksyn[6].

Glikoproteina P jest produkowana zarówno w komórkach zdrowych, jak i zmienionych nowotworowo. W komórkach nowotworowych ulega często nadekspresji, co może prowadzić do niepowodzenia chemioterapii. Glikoproteina P jest dobrze poznanym białkiem, ze względu na jej rolę w zjawisku oporności wielolekowej (MDR, z ang. multidrug resistance). Zachodzi ono, gdy komórki poddane działaniu jednego leku, stają się niewrażliwe na ten lek oraz na inne, niespokrewnione z nim strukturalnie czy funkcjonalnie leki. Interakcje między lekami mogą pojawić się w wyniku jednoczesnego zażywania induktorów lub inhibitorów glikoproteiny P oraz jej substratów. Po zastosowania jednego związku, będącego induktorem glikoproteiny P, białko to wykazuje zwiększoną ekspresję. Jeżeli podany zostanie drugi lek (substrat glikoproteiny P), będzie on w większym stopniu usuwany z komórek i terapia nie przyniesie oczekiwanych efektów.

Substraty glikoproteiny P[edytuj | edytuj kod]

Szerokie spektrum substancji będących substratami P-gp zawiera produkty metabolizmu, lipidy, sterole oraz ksenobiotyki. Do ostatniej z wymienionych grup należą zróżnicowane pod względem farmakologicznym leki, w tym leki przeciwzapalne, przeciwwirusowe i przeciwnowotworowe oraz antybiotyki i leki przeciwdepresyjne. Większość substancji transportowanych przez glikoproteinę P ma charakter hydrofobowy, w związku z czym przedostaje się do komórki głównie drogą dyfuzji biernej.

Klinicznie istotne leki transportowane przez glikoproteinę P
Grupa leków Przykłady
przeciwnowotworowe daktynomycyna, doksorubicyna, mitomycyna, paklitaksel, winblastyna, winkrystyna
immunosupresyjne cyklosporyna A, kwas mykofenolowy, sirolimus, takrolimus
antybiotyki erytromycyna, klarytromycyna, lewofloksacyna, rifampicyna, sparfloksacyna, tetracyklina
obniżające ciśnienie tętnicze krwi celiprolol, losartan, talinolol
przeciwdepresyjne fluoksetyna, paroksetyna, sertralina
przeciwwirusowe amprenawir, indinawir, nelfinawir, ritonawir
przeciwbólowe morfina
przeciwarytmiczne amiodaron, digoksyna, propafenon, werapamil
przeciwbiegunkowe loperamid
przeciwwymiotne domperidon, ondansetron

Przypisy

  1. 1,0 1,1 FJ. Sharom. ABC multidrug transporters: structure, function and role in chemoresistance. „Pharmacogenomics”. 9 (1), s. 105-127, 2008. doi:10.2217/14622416.9.1.105. PMID 18154452. 
  2. 2,0 2,1 2,2 S. Choudhuri, CD. Klaassen. Structure, function, expression, genomic organization, and single nucleotide polymorphisms of human ABCB1 (MDR1), ABCC (MRP), and ABCG2 (BCRP) efflux transporters. „Int J Toxicol”. 25 (4), s. 231-259, 2006. doi:10.1080/10915810600746023. PMID 16815813. 
  3. VV. Rao, JL. Dahlheimer, ME. Bardgett, AZ. Snyder i inni. Choroid plexus epithelial expression of MDR1 P glycoprotein and multidrug resistance-associated protein contribute to the blood-cerebrospinal-fluid drug-permeability barrier. „Proc Natl Acad Sci U S A”. 96 (7), s. 3900-5, 1999. doi:10.1073/pnas.96.7.3900. PMID 10097135. 
  4. N. Melaine, MO. Liénard, I. Dorval, C. Le Goascogne i inni. Multidrug resistance genes and p-glycoprotein in the testis of the rat, mouse, Guinea pig, and human.. „Biol Reprod”. 67 (6), s. 1699-1707, 2002. doi:10.1095/​biolreprod.102.003558. PMID 12444043. 
  5. KL. Fung, MM. Gottesman. A synonymous polymorphism in a common MDR1 (ABCB1) haplotype shapes protein function.. „Biochim Biophys Acta”. 1794 (5), s. 860-71, May 2009. doi:10.1016/j.bbapap.2009.02.014. PMID 19285158. 
  6. M. Huls, FG. Russel, R. Masereeuw. The role of ATP binding cassette transporters in tissue defense and organ regeneration. „J Pharmacol Exp Ther”. 328 (1), s. 3-9, 2009. doi:10.1124/jpet.107.132225. PMID 18791064.