Ostra białaczka szpikowa

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
(Przekierowano z Ostre białaczki szpikowe)
Skocz do: nawigacja, szukaj
Ostra białaczka szpikowa
myelosis leukaemica acuta
Ostra białaczka szpikowa, płyn osierdziowy, barwienie esterazą nieswoistą
Ostra białaczka szpikowa, płyn osierdziowy, barwienie esterazą nieswoistą
ICD-10 C92
C92.0 Ostra białaczka szpikowa
C92.3 Mięsak szpikowy
C92.4 Ostra białaczka promielocytowa
ICDO M9861/3
DiseasesDB 203
OMIM 601626
MedlinePlus 000542
MeSH D015470

Ostra białaczka szpikowa, ostra białaczka mieloblastyczna, ostra białaczka nielimfoblastyczna (łac. myelosis leukaemica acuta, ang. acute myeloid leukemia lub acute myelogenous leukemia, AML lub acute non-lymphoblastic leukemia, ANLL) – grupa chorób spowodowana nowotworowym rozrostem w szpiku wczesnych komórek prekursorowych krwi. U jej podstaw leży klonalna proliferacja i nagromadzenie się w organizmie niedojrzałych morfologicznie i upośledzonych czynnościowo komórek blastycznych wywodzących się ze stransformowanej komórki hematopoetycznej. W mechanizmie powstawania choroby kluczowe są zaburzenia genetyczne zakłócające dojrzewanie i apoptozę wczesnych prekursorów mielopoezy. Zaburzenie hierarchicznej struktury krwiotworzenia powoduje niewydolność szpiku i objawy niedoboru krwinek czerwonych, płytek krwi i leukocytów, a jednocześnie często występuje nagromadzenie się dysfunkcyjnego klonu białaczkowego, którego nadmiar może przyczyniać się do zaburzeń mikrokrążenia, nacieczenia różnych narządów i zatrucia organizmu produktami rozpadu komórek blastycznych.

Ostra białaczka szpikowa stanowi około 80% ostrych białaczek u osób dorosłych, ale u dzieci jest nowotworem rzadszym od ostrej białaczki limfoblastycznej. Zapadalność na chorobę rośnie wraz z wiekiem. Najważniejszymi czynnikami ryzyka zachorowania jest ekspozycja na promieniowanie jonizujące, zespoły mielodysplastyczne, zespoły mieloproliferacyjne, kontakt z niektórymi czynnikami chemicznymi, a także leczenie niektórymi cytostatykami.

Rozpoznanie ostrej białaczki szpikowej jest stawiane na podstawie odsetka komórek blastycznych lub ich równoważników we krwi lub szpiku przekraczającego 20%. Stwierdzenie typowych powtarzalnych zmian cytogenetycznych pozwala na rozpoznanie choroby niezależnie od odsetka blastów. W diagnostyce konieczne jest pobranie szpiku kostnego, który umożliwia szczegółowe badania, w tym badania genetyczne i molekularne pozwalające określić typ białaczki oraz zakwalifikować do odpowiedniej grupy ryzyka, co jest istotne dla wyboru najlepszej strategii leczniczej.

Leczenie ostrej białaczki szpikowej jest oparte na chemioterapii i jest złożone z trzech faz obejmując indukcję remisji, konsolidację (utrwalanie) remisji i leczenie poremisyjne. W indukcji remisji u chorych <60 lat podaje się antracykliny w połączeniu z cytarabiną. Leczenie konsolidacyjne jest zróżnicowane dla różnych grup ryzyka i w grupie korzystnego ryzyka stosuje się cytarabinę w wysokiej dawce, a w grupie pośredniego i wysokiego ryzyka wykonuje się przeszczep szpiku. Leczenie poremisyjne również jest zróżnicowane dla poszczególnych grup ryzyka. W grupie korzystnego ryzyka zaleca się kilka cykli cytarabiny w wysokiej dawce i monitorowanie choroby resztkowej (MRD). U chorych w grupie pośredniego i niekorzystnego ryzyka zalecaną strategią jest przeszczep szpiku. Dla chorych powyżej 60 roku życia stosuje się postępowanie o obniżonej toksyczności. Odmienne jest leczenie ostrej białaczki promielocytowej, gdzie najważniejszą rolę pełni kwas retinowy (ATRA) oraz trójtlenek arsenu (ATO). Ważna jest terapia wspomagająca, która zapobiega potencjalnie śmiertelnym powikłaniom choroby i może wydłużać przeżycie całkowite.

Rokowanie zależy przede wszystkim od grupy ryzyka cytogenetyczno-molekularnego i jest znacząco lepsze w grupach niższego rokowania, którzy po osiągniętej remisji przeszli allogeniczny przeszczep szpiku.

Spis treści

Objawy[edytuj | edytuj kod]

Obrzęk dziąseł u chorego z ostrą białaczką szpikową
Plamica na skórze w wyniku niedoboru trombocytów

Większość objawów ostrej białaczki szpikowej jest związana z zastąpieniem prawidłowych komórek krwi komórkami nowotworowymi. W wyniku wyparcia prawidłowych prekursorów i zastąpienia ich klonem nowotworowym, który nie pełni swojej funkcji, dochodzi do jednoczesnego zaburzenia funkcji trzech linii hematopoezy i niedoborów dojrzałych krwinek czerwonych, płytek krwi i funkcjonalnych leukocytów obecnych we krwi obwodowej[1]. W wyniku niedoboru erytrocytów pojawiają się typowe objawy anemii, występuje osłabienie, łatwa męczliwość, duszność, bladość skóry i błon śluzowych oraz tachykardia. W wyniku niedoboru trombocytów rozwija się skaza krwotoczna. Małopłytkowość powoduje krwawienia z dziąseł i nosa oraz plamicę na skórze i błonach śluzowych. Może pojawić się krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawienie z dróg rodnych i krwawienie do OUN, które jest zagrożeniem życia chorego. Silne krwawienie może być skutkiem zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC), który może towarzyszyć białaczce promielocytowej (APL)[1].

Brak prawidłowych krwinek białych przyczynia się do wzmożonej podatności chorego na infekcje, mimo że we krwi często są obecne bardzo liczne prekursory dojrzałych leukocytów, które jednak są niezdolne do pełnienia fizjologicznych funkcji. Upośledzenie odporności skutkuje licznymi infekcjami, zwykle bakteryjnymi lub grzybiczymi. Występują ciężkie anginy, zapalenia płuc, zakażenia okolic odbytu oraz zmiany w jamie ustnej obejmujące bolesne afty i owrzodzenia, uaktywnienie opryszczki oraz zmiany okołozębowe. Przebieg tych zakażeń, zwłaszcza w zaawansowanym etapie choroby, może być bardzo ciężki. Jednocześnie nadmierna ilość niedojrzałych leukocytów we krwi może powodować leukostazę, czyli zaburzenia mikrokrążenia krwi spowodowanej nadmierną ilością krwinek białych. Leukostaza występuje u 5% chorych, objawia się zaburzeniami świadomości, zaburzeniami widzenia, bólem głowy i objawami hipoksemii spowodowanej upośledzeniem przepływu krwi przez płuca[1].

Powiększenie śledziony może występować w ostrej białaczce szpikowej, ale zwykle jest bezobjawowe. Powiększenie węzłów chłonnych występuje u 30% chorych i jest znacznie rzadsze niż w ostrej białaczce limfoblastycznej[1].

Często w skórze występują płaskie wykwity, które są naciekiem komórek nowotworowych. Podobne mogą pojawiać się na dziąsłach, co jest typowym objawem białaczki z linii monocytów. Nacieki mogą występować również w innych narządach, w tym układzie oddechowym oraz w sercu, które mogą spowodować niewydolność oddechową lub niewydolność serca. U większości chorych występują bezobjawowe nacieki w układzie moczowym. W białaczce monocytowej często dochodzi do nacieczenia opon mózgowo-rdzeniowych, w pozostałych typach jest rzadsze niż ostrej białaczce limfoblastycznej[1].

Rzadko pierwszym objawem jest wystąpienie litej masy pozaszpikowej zbudowanej z komórek nowotworowych zwanej mięsakiem mieloidalnym (chloroma, pozaszpikowy guz mieloidalny). Jest to guz zbudowany z blastów, najczęściej występuje w skórze, węzłach chłonnych, kościach, przewodzie pokarmowym, jądrze i tkankach miękkich[2]. W przebiegu AML może wystąpić zespół Sweeta, który jest paranowotworowym zapaleniem skóry[3].

Czasami choroba nie daje jakichkolwiek objawów i jest wykrywana przypadkowo podczas rutynowych badań krwi[4].

Czynniki ryzyka[edytuj | edytuj kod]

Do czynników ryzyka ostrej białaczki szpikowej należą:

Zespoły mielodysplastyczne (MDS)[edytuj | edytuj kod]

Zespoły mielodysplastyczne są to klonalne zaburzenia układu krwiotwórczego z obecnością nieefektywnej hematopoezy, cytopenii w krwi obwodowej oraz dysplazją dwóch lub więcej linii krwiotworzenia, prowadzące do zwiększonego ryzyka ostrej białaczki szpikowej[7]. Ostra białaczka szpikowa może pojawić się u 20-25% chorych z zespołem mielodysplastycznym[8]. Przebieg choroby oraz ryzyko rozwinięcia ostrej białaczki szpikowej zależy od udziału liczby blastów w szpiku kostnym, rodzaju nieprawidłowości chromosomowych oraz nasilenia cytopenii. Rokowanie zależy również od wieku chorego, płci i konieczności transfuzji. Ryzyko progresji jest znacznie większe w grupach z gorszym rokowaniem[8].

Rokowanie chorych z MDS w klasyfikacji IPSS-R[9]
Czynniki rokowniczy Liczba punktów
0 0,5 1 1,5 2 3 4
Blasty w szpiku (%) ≤2 >2–<5 ≥5–≤10 >10
Zmiany cytogenetyczne Bardzo korzystne Korzystne Pośrednie Niekorzystne Bardzo niekorzystne
Hemoglobina ≥10 ≥8–<10 <8
Płytki (w tys.) ≥100 ≥50–100 <50
Liczba neutofili ≥0,8 ≤0,8
Kategorie ryzyka IPSS-R
Bardzo niskie Niskie Pośrednie Wysokie Bardzo wysokie
Grupy ryzyka 1,5–3 >1,5–3 >3–4,5 >4,5–6 >6
Mediana przeżycia 5,4 4,8 2,7 1,5 0,7
Mediana progresji do AML u 25% z MDS (lata) ? 9,4 2,5 1,7 0,7

Czynniki chemiczne[edytuj | edytuj kod]

Zawodowy kontakt z benzenem zwiększa ryzyko zachorowania na ostrą białaczkę szpikową. Występuje związek pomiędzy wielkością narażenia na benzen a ryzykiem powstawania ostrej białaczki szpikowej[10]. Palenie tytoniu zwiększą ryzyko zachorowania na ostrą białaczkę szpikową[11][6]. Pestycydy i herbicydy również należą do czynników ryzyka zachorowania[6].

Białaczka wtórna do chemioterapii[edytuj | edytuj kod]

Część przypadków ostrej białaczki szpikowej jest związana z leczeniem przeciwnowotworowym, z którym największym ryzykiem obarczona jest chemioterapia za pomocą leków alkilujących i inhibitorami topoizomerazy (etopozyd, temipozyd). Jest to najczęściej rozpoznawany wtórny nowotwór do chemioterapii[12]. Białaczki wtórne stanowią niejednolitą grupę chorób zdefiniowaną cytogenetycznie. Białaczki powstałe po leczeniu lekami alkilującymi zwykle wykazują nieprawidłowości w chromosomach 5 lub 7 (głównie delecje), a w białaczkach wtórnych do inhibitorów topoizomerazy II zamianami w 11q[13][14][15]. Znacznie rzadziej w związku z leczeniem mogą powstawać typy z mutacjami t(15;17), inv(16) i t(8;21)[13]. Zwiększone ryzyko występuje w okresie od 2 do 10 lat po zakończonym leczeniu. Inhibitory topoizomerazy charakteryzują się krótszym okresem latencji w stosunku do leków alkilujących[16]. Skumulowane 10-letnie ryzyko wystąpienia ostrej białaczki szpikowej po leczeniu raka piersi wynosi 0,7%, a po leczeniu chłoniaka Hodgkina wynosi 2-10%, choć te w przypadku chłoniaka Hodgkina jest związane z radioterapią[12]. W część badań wskazuje, że po 10 latach od zakończenia leczenia nie ma zwiększonego ryzyka zachorowania[17][18], jednak inne nie potwierdzają tego. Różnice mogą wynikać ze metodologii tych badań[16].

Promieniowanie jonizujące[edytuj | edytuj kod]

Narażenie na promieniowanie jonizujące jest czynnikiem ryzyka wystąpienia ostrej białaczki szpikowej[19][20][21][22]. Wielkość ryzyka prawdopodobnie jest proporcjonalna do otrzymanej dawki promieniowania[19].

Czynniki genetyczne[edytuj | edytuj kod]

Ważnym czynnikiem genetycznym jest zespół Downa, chorzy mają 10-20-krotnie zwiększone ryzyko zachorowania na ostrą białaczkę szpikową w porównaniu do osób zdrowych, choć ryzyko rozwinięcia niektórych typów jest znacznie większe. Ostra białaczka megakarioblastyczna występuje 500-krotnie częściej niż u chorych bez zespołu Downa[23][24]. Niedokrwistość Fanconiego[25], zespół Blooma[26], zespół ataksja-teleangiektazja[27], zespół Shwachmana-Diamonda[28], zespół Noonan[29], choroba Kostmanna[30], dyskeratoza wrodzona (dyskeratosis congenita)[31], niektóre wrodzone chorobach trombocytów[32] są czynnikami ryzyka zachorowania na ostrą białaczkę szpikową.

Rozpoznanie[edytuj | edytuj kod]

Biopsja szpiku kostnego
Mieloblast z pałeczką Auera, rozmaz krwi obwodowej

Rozpoznanie ostrej białaczki szpikowej wymaga pobrania krwi obwodowej i szpiku kostnego oraz wykonania dalszych szczegółowych badań. Podstawą do rozpoznania choroby jest stwierdzenie odsetka ≥20% blastów (mieloblastów lub ich równoważników: monoblastów, promonocytów, megakarioblasów) w szpiku lub w krwi obwodowej. Blasty są to wczesne niedojrzałe komórki prekursorowe, które zwykle wykazują ekspresję pewnych wspólnych markerów linii mieloidalnej (CD13, CD33) i jednocześnie markerów komórek macierzystych szpiku (CD34, rzadziej CD117)[33].

Obecność pewnych powtarzalnych zmian cytogenetycznych, w tym t(8;21), t(15;17), inv (16), t(16;16), pozwala rozpoznać ostrą białaczkę szpikową bez względu na odsetek blastów[34][2][35]. Erytroblasty nie są liczone jako blasty z wyjątkiem ostrej białaczki erytroblastycznej[2]. W przypadku wartości odsetka blastów w szpiku kostnym w zakresie 6-19% umownie rozpoznaje się zespół mielodysplastyczny. Mięsak mieloidalny jest rozpoznawany na podstawie obrazu morfologicznego szpiku[36][37]. Szczegółowe rozpoznanie typu AML opiera się na badaniach cytogenetycznych, molekularnych i immunofenotypowych[37].

Badanie krwi obwodowej[edytuj | edytuj kod]

Badanie morfologi krwi jest badaniem wstępnym, jednak może wykazać nieprawidłowości ostatecznie nakierowujące na rozpoznanie ostrej białaczki szpikowej. Wyparcie pozostałych linii hematopoetycznych ze szpiku i zastąpieniem ich klonem nowotworowym znajduje odzwierciedlenie w obrazie krwi obwodowej. W morfologii zwykle występuje umiarkowana leukocytoza, ale możliwa jest leukopenia. Leukocytoza powyżej 100 000/μl występuje tylko u 5% chorych. W rozmazie występują komórki blastyczne, jednak ich odsetek jest różny w zależności od typu i etapu choroby. Stwierdzenie >1,000–2,000 blastów/μl wystarcza do postawienia diagnozy ostrej białaczki szpikowej, przez co pobranie szpiku i szczegółowe badania nie opóźniają włączenia leczenia[38].

W obrazie choroby obserwuje się wyparcie dojrzałych komórek. U większości chorych w morfologi krwi stwierdza się znaczną niedokrwistość i małopłytkowość, a liczba neutrofilów nie przekracza 1000/μl[37]. Niedokrwistość jest normochroniczna i normocytowa[39].

Możliwe jest występowanie tzw. przerwy białaczkowej, czyli brak lub występowanie tylko nielicznych form pośrednich obok bardzo licznych komórek blastycznych i nielicznych komórek dojrzałych[37].

Szpik kostny[edytuj | edytuj kod]

Rozmaz szpiku kostnego, widoczne pałeczki Auera w blastach

Przed rozpoczęciem leczenia należy pobrać szpik kostny. Rutynowo jest pobierana biopsja aspiracyjna szpiku, a w niektórych przypadkach konieczna jest trepanobiopsja[2]. Ocena szpiku pozwala ustalić wstępne rozpoznanie, rozpoznać postać choroby bez specyficznych zmian cytogenetycznych oraz ocenić komórkowość szpiku, zmiany zrębowe i wzór dojrzewania. Zaleca się ocenę przynajmniej 500 komórek z rozmazu szpiku[34]. Pobranie szpiku dostarcza materiału do badań cytogenetycznych i molekularnych, które pozwalają ustalić typ białaczki oraz czynniki rokownicze[34]. Szpik po wybarwieniu metodą Maya-Grünwalda-Giemsy lub Wrighta-Giemsy jest badany pod mikroskopem świetlnym, a następnie poddawany immunofenotypowaniu metodą cytometrii przepływowej oraz badaniom genetycznym[35]. Ocena ilości blastów za pomocą oznaczenia CD34 w cytometri przepływowej nie jest zalecana jako substytut oceny wzrokowej. Morfologia komórek nowotworowych jest różna w poszczególnych typach. Jądro blastu zawiera niespecyficzne ziarnistości, jego chromatyna jest rozproszona, występuje jedno lub więcej jąderek. Nieprawidłowe ziarnistości azurofilne układają się w kształt fioletowoczerowonych pałeczek i są nazywane pałeczkami Auera. Ich obecność jednoznacznie wskazuje na pochodzenie mieloidalne blastów[39].

Badania cytochemiczne[edytuj | edytuj kod]

Badania cytochemiczne pomagają odróżnić ostrą białaczkę szpikową od ostrej białaczki limfoblastycznej, a także często określić typ morfologiczny AML. Metoda wymaga pobrania szpiku kostnego. Największe znaczenie z badań cytochemicznych ma oznaczenie aktywności mieloperoksydazy (MPO/POX), aktywności esterazy nieswoistej (NSE), obecności lipidów za pomocą Sudanu B (SB) oraz oznaczenie obecności glikogenu (odczynnik Schiffa, reakcja PAS). Stwierdzenie mieloperoskydazy u więcej niż 3% blastów wskazuje na białaczkę zróżnicowaną, ale jej brak nie wyklucza linii mieloidalnej. Podobne zastosowanie ma Sudan B, choć jest mniej specyficzny. Oznaczenie aktywności esterazy nieswoistej wykazuje jej rozproszoną aktywność w cytoplazmie monoblastów (w 80% przypadków reakcja pozytywna) i monocytów (w 20% przypadków reakcja pozytywna). Reakcja PAS daje pozytywny wynik w ostrej białaczce erytroblastycznej (erytroleukemia)[2]. Barwienia cytoenzymatyczne w coraz większym stopniu są zastępowane badaniem immunofenotypowym za pomocą cytometrii przepływowej[35]. Badanie cytochemiczne w znacznym stopniu zostało zastąpione przez inne badania i obecnie nie jest wymagane do diagnozy[33].

Immunofenotypowanie[edytuj | edytuj kod]

Immunofenotypowanie jest to oznaczenie występowania pewnych antygenów (immunofenotyp) za pomocą metod immunochemicznych lub cytometrycznych. W diagnostyce ostrej białaczki szpikowej stosuje się cytometrię przepływową przy zastosowaniu co najmniej 3-4 parametrów. Nie ma konsensusu co do wysokości punktu odcięcia przy jakim uważa się dany marker za pozytywny. Dla większości markerów przyjęto, że przynajmniej 20% komórek białaczkowych musi wykazywać ekspresję tego markera[2][40], ale dla niektórych markerów dolna granica została zdefiniowana przy 10%. Immunofenotypowanie jest niezbędne do ustalenia rozpoznania ostrej białaczki szpikowej mało zróżnicowanej, ostrej białaczki megakarioblastycznej i ostrej białaczki o niejednoznacznym pochodzeniu liniowym[2].

Ostrą białaczkę szpikową mało zróżnicowaną cechuje brak morfologicznych i cytochemicznych cech dojrzewania, a w większości przypadków są obecne markery wczesnej hematopoezy (CD34, CD38 i HLA-DR) i brak większości antygenów świadczących o dojrzewaniu. Mieloperoksydaza jest niewykrywalna metodami cytochemicznymi, ale w cytometrii przepływowej może być rozpoznana[2].

Ostra białaczka megakarioblastyczna jest białaczką, w której w szpiku występuje co najmniej 20% blastów i 50% z nich stanowi linię magakariocytową, a megakarioblasty typowo posiadają markery CD41 i/lub CD61, a rzadziej CD42[2].

Ostre białaczki szpikowe o niejednoznacznym pochodzeniu liniowym obejmują przypadki braku zróżnicowania liniowego (ostra białaczka niezróżnicowana – acute undifferentiated leukemia (AUL) oraz takie, w których blasty zawierają markery więcej niż jednej linii (ostra białaczka o mieszanym fenotypie – mixed phenotype acute leukemia (MPAL). Ostra białaczka niezróżnicowana często wykazuje ekspresje HLA-DR, CD34 lub CD38 i nie ma markerów liniowych. Ostra białaczka o mieszanym fenotypie może zawierać odrębne populacje z różnych linii lub jedną populację z markerami różnych linii albo jest kombinacją tych możliwości[2]. Cytometria przepływowa w oparciu o antygeny stwierdzone w danym klonie białaczkowym jest wykorzystywana do oceny występowania minimalnej choroby resztkowej[35].

Markery liniowe AML[35]
Linie Markery
Markery prekursorowe CD34, CD38, CD117, CD133, HLA-DR
Markery granulocytowe CD13, CD15, CD16, CD33, CD65, MPO w cytoplazmie
Markery monocytowe NSE, CD11c, CD14, CD64, lizozym, CD4, CD11b, CD36
Markery megakariocytowe CD41, CD61, CD42
Markery erytroidalne CD235a

Badania cytogenetyczne i diagnostyka molekularna[edytuj | edytuj kod]

Badania cytogenetyczne są standardowym badaniem chorego z podejrzeniem ostrej białaczki szpikowej. Pewne zaburzenia cytogenetyczne są często obserwowane w ostrej białaczce szpikowej, a część z nich jest związana z poszczególnymi typami morfologicznymi ostrej białaczki szpikowej[33]. Nieprawidłowości chromosomalne są stwierdzane u ponad 50% chorych z ostrą białaczką szpikową. Obecna klasyfikacja choroby według WHO w znacznej mierze opiera się na stwierdzeniu charakterystycznych, powtarzalnych zmian cytogenetycznych i stwierdzenie niektórych z nich upoważnia do rozpoznania choroby niezależnie od ilości blastów w szpiku czy krwi obwodowej. Stwierdzenie poszczególnych zmian genetycznych ma podstawowe znaczenie rokownicze i przekłada się na strategię leczniczą dopasowaną do grup ryzyka[41]. Do oceny wymagana jest biopsja szpiku i ocena przynajmniej 20 komórek w metafazie. Komórki z nieprawidłowym kariotypem również mogą być ocenione z krwi obwodowej[2]. Powtarzalne aberracje cytogenetyczne są wykrywane za pomocą klasycznego badania cytogenetycznego i uzupełniająco fluorescencyjną hybrydyzacją in situ (FISH)[35].

Krew obwodowa oraz szpik kostny są poddawane badaniom molekularnym. RNA i DNA jest ekstrahowany, a komórki są zamrażane[35]. Metodą RT-PCR ocenia się obecność niektórych genów fuzyjnych oraz mutacji somatycznych związanych z białaczką[35][42].

Badania labolatoryjne[edytuj | edytuj kod]

W wyniku samoistnego lub indukowanego leczeniem rozpadu klonu nowotworowego dochodzi do uwolnienia zawartości ich komórek. U chorych na ostrą białaczkę szpikową stwierdza się podwyższone stężenie kwasu moczowego (hiperurykemia), podwyższone stężenie potasu (hiperkaliemia) oraz podwyższoną aktywność LDH. W badaniach labolatoryjnych może wystąpić rzekoma hipoglikemia i hipoksemia spowodowana bardzo wysoką leukocytozą i zużywaniem przez nie tlenu i glukozy w pobranej próbce do badania[37].

Klasyfikacja[edytuj | edytuj kod]

Klasyfikacja WHO z 2008[edytuj | edytuj kod]

Obecnie obowiązującą klasyfikacją ostrej białaczki szpikowej jest klasyfikacja WHO z 2008 roku. Jest ona oparta o cechy morfologiczne, immunofenotypowe, nieprawidłowości molekularne i cytogenetyczne[35]. Ostre białaczki szpikowe z powtarzalnymi zmianami cytogenetycznymi są kwalifikowane do grupy na podstawie stwierdzonych nieprawidłowości cytogenetycznych[2].

Ostre białaczki szpikowe związane ze zmianami mielodysplastycznymi są rozpoznawane w trzech sytuacjach[2]:

  1. stwierdzenie historii zespołu mielodysplastycznego lub nowotworu mielodysplastycznego/mieloproliferacyjnego, które następnie ewoluuje do AML i zawartość odsetka blastów wynosi powyżej 20%
  2. co najmniej 50% komórek albo dwie linie mieloidalne są dysplastyczne
  3. stwierdzenie charakterystycznych zmian cytogenetycznych: del(7q), del(5q), i(17q) lub t(17p), del(13q), del(11q), del(12p) lub t(12p), del(9q), idic(X)(q13), t(11;16)(q23;p13.3), t(3;21)(q26.2;q22.1), t(1;3)(p36.3;q21.1), t(2;11)(p21;q23), t(5;12)(q33;p12), t(5;7)(q33;q11.2), t(5;17)(q33;p13), t(5;10)(q33;q21), t(3;5)(q25;q34).

Nowotwory mieloidalne zależne od terapii są odrębną jednostką, choć ze względu na polichemioterapię nie zawsze jest możliwe dokładne ustalenie podtypu[2].

Klasyfikacja ostrych białaczek szpikowych według WHO (2008)[34][43][36][44]
Typ Podtyp (zmiany cytogentyczne)
Ostre białaczki z powtarzalnymi zmianami cytogenetycznymi
AML z t(8;21)(q22;q22) – RUNX1-RUNX1T1
AML z inv(16)(p13;1q22) lub t(16;16)(p13.1;q22) – CBFB-MYH11
Ostra białaczka promielocytowa t(15;17)(q22;q12) – PML-RARA
AML z 11q23 – MLL, t(9;11)(p22;q23) – MLLT3-MLL
AML z t(6;9)(p23;q34) – DEK-NUP214
AML z inv(3)(q21;q26.2) lub t(3;3)(q21;q26.2) – RPN1-EVI1
AML megakarioblastyczna z t(1;22)(p13;q13) – RBM15-MKL1
AML z mutacją NMP1 (jednostka prowizoryczna)
AML z mutacją CEBPA (jednostka prowizoryczna)
AML związane ze zmianami mielodysplastycznymi (AML z dysplazją wieloliniową)
Nowotwory mieloidalne zależne od terapii (wtórna AML)
AML bez specyfikacji innej niż morfologiczna
Ostra białaczka szpikowa mało zróżnicowana (dawniej FAB M0)
Ostra białaczka szpikowa bez cech dojrzewania (dawniej FAB M1)
Ostra białaczka szpikowa z dojrzewaniem (dawniej FAB M2)
Ostra białaczka szpikowa z dojrzewaniem (dawniej FAB M3)
Ostra białaczka mielomonocytowa (dawniej FAB M4)
Ostra białaczka monoblastyczna i monocytowa (dawniej FAB M5)
Ostra białaczka erytroblastyczna (dawniej FAB M6)
Ostra białaczka megakarioblastyczna (dawniej FAB M7)
Ostra białaczka bazofilowa
Ostra panmieloza z mielofibrozą
Mięsak mieloidalny
Proliferacje mieloidalne związane z zespołem Downa Przemijająca nieprawidłowa mielopoeza
Białaczka szpikowa związana z zespołem Downa
Ostre białaczki o niejednoznacznym pochodzeniu liniowym

Klasyfikacja FAB[edytuj | edytuj kod]

Klasyfikacja francusko-amerykańsko-brytyjska obecnie ma znaczenie historyczne, choć bywa stosowana. Została opracowana w 1976 roku[45] i jest oparta o cechy morfologiczne i cytochemiczne[35].

Klasyfikacja FAB AML[46]
Typ FAB Nazwa
M0 AML-M0.jpg Ostra białaczka szpikowa o bardzo niskim stopniu zróżnicowania
M1 AML-M1.jpg Ostra białaczka mieloblastyczna bez cech dojrzewania
M2 AML-M2.jpg Ostra białaczka mieloblastyczna z cechami dojrzewania
M3 AML-M3.jpg Ostra białaczka promielocytowa
M4 AML-M4.jpg Ostra białaczka mielomonocytowa
M5a AML-M5A.jpg Ostra białaczka monoblastyczna (monocytowa słabo zróżnicowana)
M5b AML-M5B.jpg Ostra białaczka monocytowa (monocytowa dobrze zróżnicowana)
M6 AML-M6, blood smear(Right Rotation).png Erytoroleukemia
M7 AML-M7, bone marrow section.jpg Ostra białaczka megakariocytowa

Patogeneza ostrej białaczki szpikowej[edytuj | edytuj kod]

Do transformacji nowotworowej może dojść na różnych etapach różnicowania progenitorowej komórki macierzystej

Ostra białaczka szpikowa charakteryzuje się niekontrolowanym wytwarzaniem i akumulacją niedojrzałych, nieprawidłowych komórek hematopoetycznych. Jednocześnie nagromadzenie się komórek nowotworowych upośledza produkcję prawidłowych elementów morfotycznych. Klon komórek nowotworowych powstaje w wyniku transformacji komórki macierzystej lub wczesnych komórek progenitorowych. U podstaw transformacji nowotworowej leżą zaburzenia genetyczne, które ostatecznie zakłócają regulację podziałów oraz różnicowanie się komórek[47]. Ostra białaczka szpikowa może powstać de novo, jak to ma miejsce w 80% przypadków, lub po etapie przewlekłym obejmującym zespoły mielodysplastyczne i zespoły mieloproliferacyjne – jako wtórna ostra białaczka szpikowa[47].

Fizjologicznie hematopoeza jest zorganizowana w sposób hierarchiczny. Spoczynkowe komórki macierzyste są prekursorami kolejnych typów komórek, z których w wyniku procesu dojrzewania ostatecznie powstają dojrzałe komórki krwi. Komórki macierzyste mają zdolność do ciągłego podziału komórkowego i jednocześnie do samoodnawiania się, która zależy między innymi od telomerazy, która jest enzymem zapobiegającym skracaniu telomerów i ograniczaniu liczby możliwych podziałów[48][49]. Komórki potomne stopniowo tracą zdolność do samoodnowiania się, co jest cechą komórek macierzystych, które są nieśmiertelne, jednocześnie jednak komórki potomne stają się bardziej aktywne mitotycznie[50]. Ilość komórek macierzystych jest regulowana przez apoptozę[50].

W ostrej białaczce szpikowej dochodzi do stopniowego nagromadzenia zaburzeń genetycznych, stopniowo wykształcając klon wczesnych komórek prekursorowych z zaburzeniami podziałów komórkowych, zahamowaniem różnicowania, nabytą zdolnością do samoodnawiania się, zablokowaniem apoptozy, niestabilnością genetyczną i zaburzoną kontrolą cyklu komórkowego[51][52]. W wyniku wzmożonych podziałów, zaburzonego różnicowania się i zmniejszonej wrażliwości na apoptozę dochodzi do gromadzenia się niedojrzałych komórek[53]. Zmniejszenie śmierci komórek nowotworowych jest uważane za główny mechanizm powstawania tej choroby[53][54].

Zgodnie z teorią "dwóch uderzeń" do powstania choroby kluczowe jest wystąpienie zmian genetycznych stymulacyjnych proliferację lub przeżycie oraz zmian prowadzących do zahamowania dojrzewania. Zmianami genetycznymi są zarówno mutacje cytogenetyczne lub zmiany epigenetyczne – zmiany ekspresji genów bez zmian w materiale genetycznym[35].

Niewydolność szpiku[edytuj | edytuj kod]

Neutropenia, rozmaz krwi

W ostrej białaczce szpikowej dochodzi do niewydolności szpiku. Mimo, że w szpiku znajdują się często bardzo liczne nowotworowo zmienione komórki progenitorowe, to w wyniku zaburzeń dojrzewania nie powstają z nich dojrzałe i funkcjonalne komórki, które mogłyby pojawić się we krwi. Brak dojrzałych komórek powoduje objawy niedokrwistości, zaburzeń krzepnięcia, a także upośledzenie odporności. Objawy te powodują znaczącą chorobowość i śmiertelność z powodu białaczki, pogarszając jakość życia chorych. Niewydolność utrudnia leczenie uniemożliwiając zastosowanie odpowiednio intensywnej chemioterapii[55].

Namnożenie dużej liczby nieulegających dojrzewaniu i akumulujących się komórek nowotworowych skutkuje wyparciem prawidłowych komórek progenitorowych. Prawdopodobnie proces ten w mniejszym stopniu jest spowodowany samym zmniejszeniem liczby prawidłowych komórek macierzystych, a raczej zahamowaniem ich różnicowania przez oddziaływanie z komórkami nowotworowymi[55]. Proces prawdopodobnie odbywa się za pośrednictwem chemokin[56][57][58].

Niewydolność szpiku wydaje się procesem odwracalnym[55].

Mutacje genetyczne i epigenetyczne[edytuj | edytuj kod]

W ostrej białaczce szpikowej nielosowe zaburzenia chromosomalne są obserwowane u 50-60% chorych[59][60][53]. Tylko niektóre mutacje mają korzyści selektywne i mając znaczenie w patogenezie (tzw. "mutacje kierujące") i rokowaniu choroby w odróżnieniu od "mutacji tła", które nie dają przewagi selektywnej[47]. Nieprzypadkowe zmiany genetyczne obejmują translokacje zrównoważone, w tym t(8;21)(q22;q22) i t(15;17)(q22;q21), delecje (del(5q), del(7q)) oraz inwersje (inv(3), inv(8), inv(16)), trisomie, liczne mutacje punktowe oraz zmiany epigenetyczne[61]. Wiele z odkrytych mutacji wpływa na te same mechanizmy powodujące chorobę wywierając podobny skutek, a także istnieje wiele różnych możliwości mutacji pojedynczego genu. Dodatkowo niektóre geny podlegają zmianą niestrukturalnym (zmiany epigenetyczne), które mogą je wyłączać i wpływać na powstawanie choroby[47].

Prawdopodobnie do wywołania ostrej białaczki szpikowej konieczne jest powstanie więcej niż jednej mutacji genetycznej (teoria dwóch uderzeń). W wielostopniowej patogenezie ostrej białaczki szpikowej dochodzi do zmian w obrębie dwóch grup komplementarnych mutacji. Do pierwszej grupy zalicza się geny odpowiadające za proliferację i zwiększające przeżycie komórek progenitorowych. Są to geny FLT3, RAS i KIT, rzadziej BCL/ABL i TEL/PDGFβR. Choć mutacje genów tej grupy występują u około 50% chorych, to rzadko są obserwowane razem u tego samego chorego. Do drugiej grupy zalicza się geny odpowiadające za różnicowanie i samoodnawianie (unieśmiertelnienie). Należą do niej CBF, PML/RARα, mutacje MLL, mutacje HOX, zmiany w obrębie koaktywatorów p300/TIF2 i CBP. Również mutacje tej grupy niemal nigdy nie występują razem u tego samego chorego. Mutacje tej grupy powodując zaburzenie różnicowanie i unieśmiertelniając klon jako samodzielne mutacje nie umożliwiają powstanie ostrej białaczki szpikowej. Z kolei jednoczesne mutacje genów z obu grup bardzo często występują łącznie[62][63]. Do kolejnych mutacji dochodzi w wyniku nasilenia proliferacji i narastającej niestabilności genetycznej. Prowadzi to do oligoklonalności nowotworu, gdzie występuje kilka populacji o różnych posiadanych mutacjach, a wczesne mutacje dotyczą większości komórek białaczkowych[47][52]. Faktycznie model dwóch uderzeń wydaje się modelem uproszczonym, ponieważ już w etapie przewlekłym AML można obserwować kilka mutacji[47] i mutacje obu klas są częścią bardziej złożonego obrazu, szczególnie wobec badań podkreślających znaczenie zmian epigenetycznych[64]. Dodatkowo niektóre badania sugerują, że mutacje muszą zachodzić w odpowiednim etapie rozwoju białaczki w określonej kolejności[64][47][65].

Niektóre mutacje są związane z kliniczno-fenotypowym typem białaczki. Translokacja genu MLL zlokalizowanego w 11q23 jest związana z fenotypem mielomonocytowym lub monocytowym (dawniej FAB M4 i M5), z kolei t(15;17)(q22;q21) jest związana z fenotypem promielocytowym (FAB M3)[61]. Występowanie pewnych powtarzalnych mutacji jest podstawą do klasyfikacji AML.

Mutacje, szczególnie translokacje, mogą powodować powstawanie genów fuzyjnych, które zawierają sekwencje obu genów macierzystych. W konsekwencji występowania genów fuzyjnych powstają białka fuzyjne o zmienionych właściwościach biologicznych.

Translokacje chromosomalne modyfikujące Core-Binding Factor[edytuj | edytuj kod]

Ostra białaczka mielobastyczna z cechami dojrzewania (M2) z t(8;21)

Core-Binding Factor (CBF) jest czynnikiem transkrypcyjnym odpowiedzialnym za różnicowanie się komórek. Czynnik jest heterodimerem i składa się z 3 różnych podjednostek CBFa – RUNX1, RUNX2 i RUNX3 oraz wspólnej podjednostki CBFb niewiążącej DNA[66]. Czynnik jest niezbędny do wytworzenia komórek macierzystych szpiku i wystąpienia hematopoezy. Homozygotyczny brak obu alleli genu RUNX1 lub CBFB uniemożliwia hematopoezę i powoduje śmierć zarodka[66][67]. Odpowiada za transkrypcję wielu genów ważnych dla rozwoju białaczki, w tym za geny odpowiadające za produkcję cytokin, również GM-CSF, oraz za receptory cytokin[61].

Białaczki ze zmianami CBF należą do najczęstszych podtypów cytogenetycznych, zmiany są wykrywane u około 13-15% przypadków AML[68][69]. Translokacja t(8;21) powoduje przeniesienie genu RUNX1 z 21q22 do genu RUNX1T1 (ETO) z 8q22, powoduje to powstanie genu fuzyjnego RUNX1/RUNX1T1 (AML1-ETO). Z kolei inwersja w chromosomie 16 i translokacja t(16;16) powodują przeniesienie genu CBFB z genem miozyny mięśni gładkich (MYH11) zlokalizowanego 16q22 powodując powstanie genu fuzyjnego CBFB/MYH11[66].

Translokacja t(8;21) występuje u młodszych chorych w 5% przypadków ostrej białaczki szpikowej, a inv(16) lub t(16;16) jest znajdowana 5-8% przypadków tej choroby[66]. Translokacja t (8;21) jest często obecna w typie morfologicznym FAB M2 (ostra białaczka mielobastyczna z cechami dojrzewania), występując w 40% jej przypadków[70], a inv(16) z FAB M4Eo (ostra białaczka szpikowa mielomonocytowa z eozynofilią. Rzadziej inv(16) występuje z podtypie FAB M2, M5 i M4[71][66].

W konsekwencji powstania białek fuzyjnych dochodzi od aktywacji kolejnych czynników transkrypcyjnych i białek regulatorowych, które ogrywają rolę w powstawaniu i progresji ostrej białaczki szpikowej[72][73], a także zaburzając różnicowanie komórek nowotworowych[74][61]. Choć białka fuzyjne RUNX1-RUNX1T1 i CBFB-MYH11 są krytyczne do wystąpienia białaczki[68], to samodzielne ich występowanie nie jest wystarczające do wystąpienia choroby i konieczne są inne zmiany genetyczne lub epigenetyczne[67][66][68].

Mutacja CBF należy do korzystnych czynników ryzyka[69][68].

Translokacje chromosomalne modyfikujące receptor alfa kwasu retynoinowego[edytuj | edytuj kod]

W 95% ostrej białaczki promielocytowej (podtyp FAB M3) wykrywa się translokację t(15;17)(q22;q21). Translokacja powoduje połączenie genu białka białaczki promielocytowej (PML) będącym czynnikiem transkrypcyjnym (palcem cynkowym) i genem supresorowym[75][76], z receptorem α kwasu retynoinowego (RARα)[77][78][79]. Powoduje to powstanie białka fuzyjnego PML/RARα, który hamuje transkrypcję i blokuje różnicowanie komórkowe, ograniczając odpowiedź na kwas retinowy[35][80]. Dochodzi do zatrzymania różnicowania w fazie promielocyta[79]. Dodatkowo białko fuzyjne zakłóca działanie białka PML, które działa jako antyonkogen[79]. Leczenie kwasem retinowym powoduje związanie białka fuzyjnego PML/RARα i odwrócenia tłumienia genów docelowych niezbędnych do prawidłowego rozwoju układu krwiotwórczego[81].

Translokacje chromosomalne w genach HOX[edytuj | edytuj kod]

Geny HOX pełnią wiele ważnych funkcji podczas rozwoju zarodkowego kręgowców. Funkcja tych genów jest kluczowa dla prawidłowej proliferacji i różnicowania się macierzystych i progenitorowych komórek macierzystych[35]. W ostrej białaczce szpikowej często dochodzi do nadekspresji tych genów[82]. Geny HOX ulegają bardzo ścisłej ekspresji w kolejności zgodnej z ich ułożeniem w chromosomie (kolinearność). Prawidłowo gen HOXA9 ulega ekspresji we wczesnym etapie hematopoezy, a w dojrzałych komórkach jego ekspresja nie jest wykrywalna[82].

Geny HOX mogą być rozregulowane w wyniku kilku różnych mechanizmów[83]. Może do nich dochodzić w wyniku translokacji chromosomalnej. Translokacja t(7;11) powoduje fuzję genów NUP98 i HOXA9, a translokacja t(2;11) fuzję genów NUP98 z HOXD13[79][83]. Translokacje t(v;11q23) powodują rearanżacje genu MLL (mixed-lineage leukemia) i zaburzeń funkcji genów HOX, wówczas często obserwuje się nadekspresję HOXA4, FOXA9, HOXA10, PBX, MEIS1 (myeloid ecotropic viral integration site 1)[82][83]. Translokacja t(8;16)(p11;p13) prowadzi do powstawania białka fuzyjnego MYST3-CREBBP, które również jest związane z nadekspresją HOXA9, HOXB9, HOXA10 i MEIS1[83][84].

Prawdopodobnie nieprawidłowo regulowana i nadmierna ekspresja HOXA9 z aktywnym promotorem NUP98 powoduje nieprawidłowe różnicowanie[79]. NUP98 może rekrutować niektóre aktywatory transkrypcyjne, w tym CBP/p300. W modelach zwierzęcych sama nadekpresja HOXA9 jest niewystarczająca do złośliwej transformacji, jednak dochodzi do niej w obecności aktywatorów transkrypcji[85][79]. Nadekspresja HOXA9 i Meis1, którą mogą powodować białka fuzyjne MLL, są wystarczające dla przemiany białaczkowej szpiku kostnego u myszy[86].

W 90% przypadków ostrej białaczki szpikowej nadekspresji ulega czynnik transkrypcyjny CDX2 (caudal-type homeobox transcription factor 2), który jest związany z określeniem osi przód-tył podczas rozwoju embrionalnego oraz różnicowaniem się komórek nabłonka jelitowego regulując ekspresję genów HOX[83][87]. W warunkach fizjologicznych nie ulega on ekspresji w komórkach progenitorowych szpiku kostnego[83]. Prawdopodobnie wysoki poziom ekspresji CDX2 powoduje upośledzenie różnicowania się komórek progenitorowych[79]. W badaniach na myszach wykazano, że nadmierna ekspresja CDX2 powoduje ostrą białaczkę szpikową oraz nadmiermierną ekspresję HOXB6[88][83]. Zaburzona ekspresja CDX2 jest stwierdzana w 25% AML[89], co może wskazywać, że CDX2 jest ważną drogą prowadzącą do ostrej białaczki szpikowej[83].

Mutacje chromosomalne w obrębie genu MLL[edytuj | edytuj kod]

Translokacja 9;11 – badanie cytogenetyczne

Zrównoważone translokacje chromosomalne obejmujące gen MLL (mixed-lineage leukemia) powiązano w niejednorodną grupę białaczek, obejmujące ostrą białaczkę szpikową, ostrą białaczkę limfoblastyczną, białaczki o mieszanym fenotypie i białaczki wtórnej do leczenia inhibitorami topoizomerazy II[90]. Gen jest zlokalizowany na długim ramieniu chromosomu 11 (11q23). Mutacje 11q23, które zakłócają funkcję genu MLL obejmują 6% AML[90] i 5-10% ALL[91]. Jednak w szczególnych grupach chorych odsetek ten jest większy, u dzieci poniżej 12 miesiąca życia zmiany genetyczne genu MLL występują u 80% chorych niemowląt[90][92][93]. Również u chorych leczonych inhibitorami topoizomerazy II częściej dochodzi do rearanżacji tego genu[90].

Gen MLL w ostrej białaczce szpikowej i limfoblastycznej często jest objęty różnymi translokacjami, których opisano około 40-50[94][79]. Mimo dużej ilości opisanych kombinacji tylko 5 translokacji stanowi 80% wszystkich występujących w ostrej białaczce szpikowej: t(4;11)(q21;q23) – MLL-AF4, t(6;11)(q27;q23) – MLL-AF6, t(9;11)(p22;q23) – MLL-AF9, t(11;19)(q23;p13.1) – MLL-ELL, t(11;19)(q23;p13.3) – MLL-ENL[95][90][96]. W większości gen jest związany z ostrą białaczką mielomonocytową (FAB M4) oraz monoblastyczną i monocytową (FAB M5), a rzadziej z ostrą białaczką szpikową z dojrzewaniem (FAB M2)[94][90].

Geny fuzyjne MLL mogą wywołać AML, jednak mechanizm skutkujący tym następstwem nie jest poznany. Przypuszcza się, że białko fuzyjne MLL może blokować różnicowanie komórek hematopoetycznych oraz zwiększać ich apoptozę[94]. Białko MLL powszechnie ulega ekspresji podczas rozwoju oraz później w wielu tkankach, w tym również komórkach mieloidalnych i limfoidalnych. MLL wiąże się do regionów regulatorowych genów HOX, w tym HOXA9 i HOXC8[97][98]. Ekspresja białek fuzyjnych MLL prowadzi do nadekspresji genów HOXA7, HOXA9 i Meis1, co prawdopodobnie tłumaczy onkogenność tego transkryptu[97]. Nadekspresja HOXA9 i Meis1 są wystarczające dla przemiany białaczkowej szpiku kostnego u myszy[86]. Jednak nadekspresja HOXA9 nie jest wymagana do wywołania białaczki w fuzji MLL-GAS7, gdzie występują niedobory HOXA9[97][99]. Możliwe, że zwiększenie ekspresji innych genów, takich jak HOXA7 lub HOXA10 jest onkogenne[97]. Co ciekawe białka fuzyjne MLL wydają się być onkogenne wyłącznie dla komórek hematopoetycznych[100].

Zaburzenia obejmujące gen MLL generalnie są niekorzystnym czynnikiem prognostycznym odpowiedzi na chemioterapię[90][101][102][103][104], choć istnieją doniesienia, że niektóre specyficzne rearanżacje należą do korzystnych lub pośrednich czynników rokowniczych odpowiedzi na leczenie i tym samym na rokowanie[90][105][106][107][108].

Translokacja t(1;22) i mutacje GATA-1[edytuj | edytuj kod]

Ostra białaczka megakarioblastyczna jest częstsza u dzieci niż u dorosłych. U chorych z zespołem Downa jest związana mutacja GATA-1, a u niemowląt pojawia się translokacja t(1;22)(q13;p13), która prowadzi do powstania białka fuzyjnego OTT-MAL. MAL jest kofaktorem SRF (serum response factor), który posiada silną zdolność aktywacji transkrypcji. Połączenie z genem OTT prowadzi do rozregulowania jego funkcji. OTT jest związany z czynnikiem transkrypcyjnym SHARP, który oddziałuje na szlak Notch/RBP-Jκ. Ekspresja OTT-MAL dereguluje ten szlak, co powoduje deregulację megakariopoezy[109].

Delecje i zaburzenia liczbowe[edytuj | edytuj kod]

Podczas podziałów komórki w wyniku błędów segregacji może dochodzić do utraty lub zyskania dodatkowych chromosomów w komórkach potomnych. Utrata części lub całego chromosomu należy do najczęstszych aberracji spotykanych w ostrej białaczce szpikowej. Delecje są często osiągane w wyniku niezrównoważonych translokacji i utraty części materiału genetycznego. Zmiany zwykle prowadzą do utraty lub unieczynnienia jednego allelu genów supresorowych, ważnych do ochrony komórki przed procesem nowotworzenia. Prawdopodobnie drugi zostaje wyłączony w wyniku kolejnych mutacji lub zmian epigenetycznych[110][111]. Większość delecji wiąże się z dobrym rokowaniem, choć te złożone wiążą się z agresywnym przebiegiem choroby[112][113].

Do najczęstszych delecji w AML należy del 5q, del 7q i del 20q[114].

Delecja 5q jest dość zróżnicowanym zespołem o wspólnym fenotypie klinicznym. Utrata tej części chromosomu występuje również w zespołach mielodysplastycznych (MDS), w którym dochodzi do ciężkiej niedokrwistości i szybkiej progresji do ostrej białaczki szpikowej. Na długim ramieniu chromosomu 5 występuje kilka genów ważnych dla hematopoezy, w tym genów czynników krwiotwórczych i ich receptorów. Obecnie utrata 9 genów supresorowych zlokalizowanych na tym chromosomie jest podejrzewana o role w powstawaniu ostrej białaczki szpikowej. Są to SSBP2, RIL, APC, SMAD5, EGRI, CTNNA, RPS14, SPARC i NPM[115].

Częściowa lub całkowita delecja 7q wywołuje różne choroby rozrostowe, szczególnie zespoły mielodysplastyczne i ostrą białaczkę szpikową, a delecja jest obserwowana w różnych guzach litych[116][117]. Prawdopodobnie krytycznym miejscem jest utrata 7q22 oraz 7q32-q35, jednak nie udało się zidentyfikować żadnego genu odpowiedzialnego za chorobę[118][119][120][121].

Najczęstszą trisomią spotykaną w AML jest trisomia 8, która pojawia się w 10-15% przypadków ostrej białaczki szpikowej[122]. Trisomia 8 występuje również w MDS oraz kilku guzach litych[123]. Dodatkowa kopia chromosomu 8 prawdopodobnie nie tylko wpływa na ekspresję genów zlokalizowanych w tym chromosomie, ale również globalnie na ekspresję wielu innych genów w innych lokalizacjach[124][125]. Dochodzi między innymi do zmniejszonej ekspresji genów odpowiedzialnych za apoptozę[53]. Mutacja jest związana ze złym rokowaniem[53].

Mutacje chromosomalne związane z koaktywatorami translacyjnymi[edytuj | edytuj kod]

Opisano kilka mutacji związanych z białkami o funkcji koaktywatora transkrypcji. Należą do nich fuzje MLL/CBP i MOZ/CBP, które dotyczą koaktywatora transkrypcyjnego CBP (CREB binding protein), oraz MLL/p300 i MOZ/TIF2, które obejmują koaktywator p300 i TIF2. TIF2 pełni funkcje rekrutującą CBP, a zatem aktywacja p300 i CBP jest wspólnym elementem obu grup białek fuzyjnych[126]. Cele transkrypcyjne tych białek i ich właściwości nie są jasne. Zmutowane białka powodują zaburzenie różnicowania oraz nieprawidłową proliferację i żywotność komórek[127].

Zmiany epigenetyczne[edytuj | edytuj kod]

Ekspresja genów nie zależy wyłącznie od samego kodu genetycznego zapisanego w sekwencji nukleotydowej w DNA. Zmiany epigenetyczne to dziedziczne modyfikacje regulacji ekspresji genów, która nie zależy od zmian w sekwencji DNA. Obejmują one zmiany metylacji DNA i modyfikację histonów wpływając na zmiany struktury chromatyny i regulację ekpresji. Zmiany regulacji tych procesów prowadzą do deregulacji struktury chromatyny i zaburzenia ekspresji genów[128].

Zmiany epigenetyczne współdziałają ze zmianami cytogenetycznymi i mają istotny wpływ na patogenezę ostrej białaczki szpikowej[128][129].

Wskazuje się na nieprawidłowy profil metylacji DNA u chorych z AML. Występuje obniżony poziom 5-metylocytozyny (5-mc) z jednoczesną hipermetylacją regionów promotorowych, w szczególności wysp CpG. Skutkuje to wyciszeniem antyonkogenów[128].

Mutacje IDH1 i IDH2[edytuj | edytuj kod]

Mutacje IDH1 i IDH2 są obecne w 5-30% przypadków ostrej białaczki szpikowej. Geny IDH1 i IDH2 kodują dehydrogenazy izocytrynianu 1 i 2 – enzymy zaangażowane w reakcje cyklu Krebsa. IDH1 katalizuje dekarboksylacje izocytrynianu do α-ketoglutaranu (α-KG) i produkcji NADP+[130]. Z kolei IDH2 katalizuje podobną reakcję w mitochondriach[128].

Zmutowany gen IDH1/2 powoduje katalizuje przemianę α-ketoglutaranu (α-KG) do 2-hydroksyglutaranu (2-HG), który w warunkach prawidłowych występuje w komórkach w bardzo małych ilościach, a w wyniku mutacji jest nadmiernie wytwarzany. Zmieniony poziom α-KG hamuje aktywność enzymów wykorzystujących go jako substrat, które jednocześnie są hamowane kompetytywne przez 2-HG. Hamuje to demetylazy histonów JHDM (Jumonij family of histone demethylases), co ostatecznie prowadzi do hipermetylacji reszt histonowych[131][128][132]. 2-HG wpływa na hydroksylazę prolinową, która reguluje czynnik transkrypcyjny HIF-1α, który bierze udział w patogenezie wielu nowotworów[133].

Mutacje TET2[edytuj | edytuj kod]

TET2 należy do rodziny białek TET, które katalizuje reakcję oksydacji 5-metylocytozyny (5-mc) do 5-hydroksymetylocytozyny (5-hmc) w łańcuchu DNA. Proces prawdopodobnie bierze udział w regulacji ekspresji genów. 5-hmc blokuje metylację DNA poprzez blokowanie wiązania białek MDB (methyl-DNA binding proteins) do zmetylowanego DNA i zapobiega wyciszaniu transkrypcji[128][134]. Jednocześnie konwersja 5-mc do 5-hmc prowadzi do biernej demetylacji DNA[135][128]. Mutacje TET2 prowadzą do obniżenia aktywności tego enzymu i spadku stężenia 5-hmc[136]. W badaniach na myszach wykazano, że wyłączenie genu TET2 powoduje zahamowanie różnicowania komórek prekursorowych[136][132]. Niektóre badania sugerują, że zaburzenie procesu metylacji może być związane z mutacjami IDH1/2, ponieważ TET2 jako enzym zależny od α-KG jest hamowany przez 2-HG, którego podwyższony poziom jest obserwowany przy mutacjach IDH1/2. Prawdopodobnie obie mutacje współdziałają ze sobą w procesie nowotworzenia[131][137][128].

Mutacje DNMT3A[edytuj | edytuj kod]

DNMT3A jest metylotransferazą DNA dodawanie grupy metylowej do reszt cytozyny dinukleotydów wysp CpG łańcucha DNA. Zwiększona metylacja wysp CpG wiąże się ze spadkiem ekpresji genów. Mimo, że generalnie genom komórek nowotworowych jest hipometylowany, to hipermetylacja w obrębie promotorów wielu genów supresorowych jest powszechna w wielu typach nowotworów[138][139]. Mutacje DNMT3A najczęściej powodują skrócenie białka oraz spadek zdolności do wiązania DNA, a w konsekwencji spadek zdolności katalitycznych metylotransferazy[128]. Funkcja i następstwa mutacji DNMT3A nie zostały w pełni wyjaśnione[140]. Niektóre badania sugerują brak istotnych różnic w ekspresji różnych genów, mimo różnic w nasileniu metylacji różnych regionów DNA[138]. Inne wskazują, że mutacja prowadzi do zwiększonej ekspresji genów HOX[141]. Zaobserwowano niższy poziom metylacji genów HOX[142][140].

Mutacja DNMT3A występuje u 18-22% chorych na ostrą białaczkę szpikową[143][138][144][145][146][147] i należy do niekorzystnych czynników ryzyka[132][138][148].

Mutacje ASXL1[edytuj | edytuj kod]

Mutacje genu ASML1 występują w 6-20% przypadków ostrej białaczki szpikowej i są związane z niekorzystnym rokowaniem. Częstość mutacji wyraźnie wzrasta wraz z wiekiem chorych na białaczkę i u chorych powyżej 60 roku życia występują one 4-5-krotnie częściej niż u chorych w wieku 16-60 lat. Biologiczna rola ASXL1 pozostaje mało poznana[128]. Prawdopodobnie wraz z białkiem BAP1 tworzy kompleks usuwający ubikwitynę z histonu H2A[149][132]. Prawdopodobnie ASXL1 oddziaływuje z innymi białkami odpowiedzianymi za metylację H3K27 hamując transkrypcję[150].

Mutacje EZH2[edytuj | edytuj kod]

EZH2 wraz z białkami SUZ12 i EED współtworzą kompleks PRC2 (grupa białek Polycomb – PcG), który poprzez potrójną metylację histonu H3 prowadzi do wyciszania genów[128]. Nadekspresja EZH2 występuje w wielu zaawansowanych nowotworach i została również zidentyfikowana w ostrej białaczce szpikowej[128].

Mutacje punktowe[edytuj | edytuj kod]

Mutacje punktowe obejmujące pojedyncze geny ogrywają istotną rolę w patogenezie białaczek. Część z tych mutacji pozostaje wciąż nieopisana[151].

Białka RAS[edytuj | edytuj kod]

Białka RAS należą do protoonkogenów, a ich aktywacja do onkogenu jest jedną z najczęstszych zmian genetycznych obserwowanych w nowotworach u ludzi. W ostrej białaczce szpikowej może występować od 10 do 20% wszystkich przypadków tej choroby[152]. Mutacja wiąże się z gorszym rokowaniem[151]. Nadrodzina genów RAS koduje białka błonowe wiążące GTP, które regulują przekazanie sygnału po przyłączeniu ligandu[153]. Regulują wiele procesów komórkowych, w tym różnicowanie, apoptozę, organizacje cytoszkieletu i transport jonowy[154][155]. Mutacje genów RAS powodują zwiększoną oporność na apoptozę i działanie proproliferacyjne[156]. Choć mutacje RAS występują dość często w ostrej białaczce szpikowej, to ich rola w patogenezie choroby pozostaje nieustalona. Onkogen RAS prowadzi do stałej stymulacji, która jest niezależna od zewnętrznych bodźców[152]. Część badań wskazuje, że mutacja powstaje na wczesnym etapie karcynogenezy, a inne, że następuje ona w etapie progresji[157]. Mutacja RAS jest potencjalnym miejscem działania leków celowanych[151].

Mutacje aktywujące kinazę tyrozynową[edytuj | edytuj kod]

Kinaza tyrozynowa jest kinazą białkową, która reguluje wiele procesów komórkowych. Aktywująca mutacja kinazy tyrozynowej stanowi kluczowy element patogenezy przewlekłej białaczki szpikowej, gdzie w wyniku translokacji chromosomalnej powstaje białko fuzyjne BCL/Abl o aktywności kinazy tyrozynowej[151].

Mutacje punktowe aktywujące kinazy tyrozynowe są częste w ostrej białaczce szpikowej. Mutacje powodują trwałą aktywność bez obecności ligandu. Do najczęstszych należy FLT3 i c-KIT, przy czym mutacja FLT3 występuje aż w 30% przypadków ostrej białaczki szpikowej[151]. Fizjologicznie FLT3 po związaniu ligandu ulega dimeryzacji i zmianom konformacyjnym, następnie aktywuje kinazę tyrozynową i przekazuje sygnał na kolejne mediatory, w których biorą udział między innymi kinaza PI3, AKT, kinaza MAP i STAT5[158][159]. Ekspresja FLT3 prawidłowo występuje głównie w początkowym stadium hematopoezy w komórkach CD34+. Eksperymentalnie brak FLT3 powoduje znaczne upośledzenie hematopoezy[158]. W ostrej białaczce szpikowej wewnętrzna tandemowa duplikacja (internal tandem duplication, ITD) lub mutacja aktywująca receptora FLT3 powoduje, że nie jest on związany wyłącznie z komórkami CD34+, w niektórych występować nadekspresja lub mutacja aktywująca białko FLT3[159]. Wykazano, że mutacje FTL3 negatywnie wpływa na przeżycie całkowite chorych[160][161][162][163].

Nukleofosmina[edytuj | edytuj kod]

Nukleofosmina (NPM) jest fosfoproteiną występującą głównie w jąderku biorącą udział w licznych procesach komórkowych. Bierze udział transkrypcyjnej modyfikacji rRNA, składaniu rybosomów, stymulując tym samym wzrost i proliferację komórki. NPM wiąże kwasy nukleinowe, przetwarza pre-RNA i pełni rolę białka opiekuńczego. NPM oddziałuje z antyonkogenami, w tym z p53 i ARF[164]. Białko może modulować aktywność p53, gdy czynniki uszkadzające powodują przemieszczenie NPN do cytoplazmy i aktywację p53[165][164]. Również chroni ARF przed degradacją[166]. Białko wpływa na stabilność genomu poprzez wpływ na naprawę DNA oraz reguluje duplikację centrosomów podczas podziału[167][164].

Mutacja NPM1 wydaje się być swoista dla ostrej białaczki szpikowej i tylko sporadycznie opisuje się ją w chłoniakach i zespołach mielodysplastycznych[164]. Jest obserwowana od 25 do 30% przypadków AML u dorosłych[168]. Mutacje genu NPM skutkują nieprawidłową cytoplazmatyczną lokalizacją białka. W efekcie dochodzi do zakłócania różnych sygnałów komórkowych poprzez oddziaływanie zmutowanego białka NPM z innymi białkami i utratę funkcji prawidłowych form NPM w wyniku związania niezmutowanej formy ze zmutowaną i wspólny transport do cytoplazmy[164]. Niektóre badania wskazują, że zmutowana NPM wpływa na zwiększenia poziomu protoonkogenu c-MYC[169]. Zmutowany NPM upośledza zdolność ARF do stabilizowania p53[166]. Cytoplazmatyczny NPM blokuje aktywne kaspazy 6 i 8, co nasila przeżycie komórek białaczkowych[170]. Istnieją dowody sugerujące, że mutacja NPM może być jedną z pierwotnych mutacji prowadzących do kolejnych wtórnych mutacji, co wskazuje na jej kluczową rolę w patogenezie ostrej białaczki szpikowej[164].

Białaczkowe komórki macierzyste[edytuj | edytuj kod]

W prawidłowym szpiku kostnym istnieje niewielka ilość komórek macierzystych, mających zdolność do samoodnawiania się i do nieograniczonej liczby podziałów, które w wyniku różnicowania dają multipotencjalne hematopoetyczne komórki progenitorowe już pozbawione funkcji samoodnowy, ale mogące ulegać dojrzewaniu do zróżnicowanych komórek krwi obwodowej. Przypuszcza się, że istnieje klon komórek macierzystych posiadający zdolność do nieograniczonego namnażania, który daje białaczkowe komórki progenitorowe bez zdolności do samoodnawiania i bez zdolności do dojrzewania w prawidłowe elementy morfotyczne krwi[171]. Badania na myszach, u których przeszczepiono komórki ludzkiej białaczki wskazują na istnienie populacji komórek zdolnych do samoodnowy, o podobnym immunofenotypie do prawidłowych komórek macierzystych szpiku. Wykazano, że stosunkowo bardzo mała (0,1–0,01% komórek) frakcja komórek CD34+ CD38- wystarcza do odnowy białaczki u myszy[172][173][174]. Wskazuje to, że ostra białaczka szpikowa, podobnie jak prawidłowa hematopoeza jest zorganizowana hierarchicznie i niewielka liczba komórek macierzystych wystarcza do wzrostu nowotworu[174]. Dodatkowo wykazano istnienie populacji komórek macierzystych ze zmianami cytogenetycznymi typowymi dla ostrej białaczki szpikowej w prymitywnych komórkach progenitorowych CD34+ CD38-[171][173].

Leczenie[edytuj | edytuj kod]

Intensywna chemioterapia jest dzielona na trzy fazy: indukcję, konsolidację i podtrzymanie remisji[175].

Leczenie indukcyjne[edytuj | edytuj kod]

Celem leczenia indukcyjnego jest usunięcie widocznych oznak białaczki w szpiku i przywrócenie normalnej hematopoezy. Leczenie indukcyjne rozpoczyna się po zebraniu odpowiedniego materiału do dalszych badania i u większości chorych leczenie można bezpiecznie przełożyć do czasu uzyskania wyników badań genetycznych i molekularnych[175]. Jednak opóźnienie leczenia powyżej 5 dni może przekładać się negatywnie na wyniki terapii[2][176].

Wytyczne NCCN zalecają jeden z trzech programów leczniczych[177]:

  1. DA 3+7 – przez pierwsze 3 dni stosuje się antracyklinę: daunorubicynę w dawce co najmniej 90 mg/m2 lub idarubicynę w dawce 12 mg/m2, a następne przez kolejne 7 dni podaje się cytarabinę w standardowej dawce 100-200 mg/m2,
  2. DAC – przez pierwsze 3 dni podaje się daunorubicynę w dawce 60 mg/m2, cytarabinę w dawce 200 mg/m2 1-7 dnia cyklu oraz kladrybinę w dawce w 5 mg/m2 w 1-5 dniu cyklu,
  3. HiDAC (wysoko dawkowana cytarabina) – stosuje się cytarabinę w dawce 2 g/m2 co 12h przez 6 dni lub cytarabinę w dawce 3 g/m2 co 12h przez 4 dni oraz idarubicynę w dawce 12 mg/m2 albo daunorubicynę w dawce 60 mg/m2.

Wykazano, że wyższa dawca daunorubicyny (90 mg/m2) wywołuje wyższy odsetek odpowiedzi całkowitych i wydłuża przeżycie całkowite w porównaniu do standardowej dawki (90 mg/m2) daunorubicyny, która była stosowana w dotychczasowych schematach[178]. W tym badaniu największe korzyści z wysokiej dawki cytarabiny uzyskali chorzy w grupie wysokiego ryzyka, w mniejszym stopniu chorzy w grupie pośredniego ryzyka, z kolei korzyści u chorych o niskim ryzyku były ograniczone[178].

W dużym polskim badaniu wykazano, że dodanie kladrybiny do daunorubicyny (60 mg/m2) z cytarabiną (200 mg/m2) powoduje znacząco większą odpowiedź całkowitą (67,5% z kladrybiną, 56% bez kladrybiny) oraz zwiększone trzyletnie przeżycie całkowite (45% z kladrybiną, 33% bez kladrybiny). Schemat DAC wiąże się z lepszym przeżyciem całkowitym również u chorych w grupie wysokiego ryzyka[179][180].

W badaniu SWOG oceniono leczenie indukcyjne za pomocą wysokich dawek cytarabiny (HiDAC). W tym badaniu leczeni wysoką dawką cytarabiny osiągneli podobne przeżycie wolne od choroby oraz przeżycie całkowite w porównaniu do standardowej dawki cytarabiny, jednocześnie leczenie wysokimi dawkami cytarabiny było związane z wyższą śmiertelnością związaną z leczeniem[181]. W związku z porównywalnymi efektami stosowanie wysokiej dawki cytarabiny w leczeniu indukcyjnym jest kontrowersyjne. Jednak decyzja o zastosowaniu wysokiej dawki może być konieczna przed zastosowaniem autologiczego przeszczepu szpiku (allo-HCT), ponieważ 2 badania wskazują na szybsze usunięcie blastów po jednym cyklu chemioterapii i wyższe przeżycie wolne od choroby u leczonych poniżej pięćdziesiątego roku życia[182][183].

Odsetek remisji jest uzależniony od grupy ryzyka cytogenetycznego. Remisję osiąga nawet 87% chorych ze zmianami cytogenetycznymi korzystnego ryzyka, 79% ze zmianami pośredniego ryzyka i 62% w grupie niekorzystnego ryzyka[184][183].

Badano czynniki wzrostu G-CSF i GM-CSF pod kątem zwiększenia wrażliwości komórek białaczkowych na leczenie. Część badań wskazuje na korzyści wynikające ze stosowania G-CSF[185][186][187], a część ich nie potwierdza[188][2].

Chorzy z nadmierną leukocytozą i objawami klinicznymi leukostazy mogą wymagać leukaferezy, która jest koordynowana z rozpoczęciem chemioterapii. Są to chorzy o szczególnym ryzyku wystąpienia zespołu ostrego rozpadu guza i wymagają odpowiedniego monitorowania[175].

Ocena skuteczności[edytuj | edytuj kod]

Ocena skuteczności terapii indukcyjnej następuje po 7-10 dniach, wykonuje się wówczas biopsję aspiracyjną szpiku[183]. Zwykle stwierdza się niską komórkowość szpiku (<20%) i mały odsetek blastów (5-10%), potwierdza to skuteczność leczenia indukcyjnego. Przed dalszym leczeniem należy poczekać na regenerację hematopoezy, co zwykle trwa około 3-4 tygodni i następnie powtarza się biopsję szpiku celem potwierdzenia remisji[189].

Stwierdzenie w pierwszej biopsji dużego odsetka wskazuje na oporność i zmusza do modyfikacji leczenia[189].

Leczenie w nieskuteczności chemioterapii indukcyjnej[edytuj | edytuj kod]

W przypadku nieskuteczności leczenia indukcyjnego dalsze postępowanie zależy od stopnia uzyskanej odpowiedzi. W przypadku występowania częściowej remisji (PR) i występowania rezydualnych blastów można rozważyć podanie dodatkowego cyklu leczenia w standardowej dawce antracykliny i cytarabiny[183]. Dla większej ilości blastów można zastosować cytarabinę w wysokich dawkach (HiDAC) lub cytarabinę w standardowych dawkach z antracykliną. W przypadku niepowodzenia leczenia wysokimi dawkami cytarabiny opcjami są allo-HCT, udział w badaniach klinicznych lub schematy ratujące[190].

Konsolidacja remisji[edytuj | edytuj kod]

Konsolidacja jest uzasadniona u chorych, którzy osiągnęli remisję hematologiczną i kliniczną[175].

Celem leczenia konsolidacyjnego jest likwidacja pozostałej populacji komórek nowotworowych, czyli choroby resztkowej – MRD. Jest po populacja, którą można rozpoznać tylko w bardzo czułych badaniach, takich jak cytometria przepływowa czy w metodach molekularnych. Przetrwałe komórki mogą być bardziej oporne na leczenia, dodatkowo mogą występować w strefach o ograniczonej zdolności penetracji leków. Leczenie jest powtarzane w regularnych cyklach, tak by zniszczyć komórki znajdujące się w tych etapach cyklu komórkowego, w których są niewrażliwe na cytostatyki[189]. Leczenie jest uzależnione od określonej grupy ryzyka chorych.

Grupa korzystnego ryzyka[edytuj | edytuj kod]

W grupie korzystnego ryzyka, jeśli nie ma wskazań do allo-HCT zaleca się podanie 3-4 cykli HiDAC.

W badaniu CALGB 4-letnie przeżycie bez objawów choroby (DFS) chorych leczonych cytarabiną w wysokiej dawce 4 g/m2 wynosiło 44%[191][190]. W tym innym badaniu wykazano, że przeżycie wolne od nawrotu choroby (RFS) w różnych grupach cytogenetycznych jest odmienne. W grupie chorych z normalnym kariotypem 5-letnie RFS wynosiło 32%, a z nieprawidłowościami cytogenetycznymi 15%[184].

Badanie HOVON/SAKK sugeruje, że 2 cykle pośredniej dawki cytarabiny może być alternatywą dla 3 cykli cytarabiny w wysokiej dawce[192][193].

Alternatywnym postępowaniem jest wysoka dawka lub zwiększona ilość cykli cytarabiną, a następnie autologiczny (auto-HCT)[194] lub allogeniczny przeszczep szpiku (allo-HCT) od spokrewnionego lub niespokrewnionego dawcy (szczególnie w mutacji C-KIT)[2]. Wybór najkorzystnej metody leczenia uwzględnia ryzyko nawrotu białaczki oraz ryzyko związane z procedurą przeszczepu[194].

Grupa pośredniego ryzyka[edytuj | edytuj kod]

U chorych z grupy pośredniego i wysokiego ryzyka zakwalifikowanych do allo-HCT konsolidacja powinna osiągnąć jak najlepszą całkowitą remisję i nie opóźniać transplantacji[189].

W grupie pośredniego ryzyka stosuje się 3-4 cykli HiDAC, jednak wyniki są niezadowalające. Wykazano korzyści przeszczepu szpiku (allo-HCT) u chorych z pośrednim ryzykiem cytogenetycznym[2][195][196][197][198]. Przeszczep szpiku (allo-HCT) jest korzystniejszy dla osób z wysokim ryzykiem nawrotu i niskim lub pośrednim ryzykiem przeszczepu[175][2]. Z kolei wysokodawkowa chemioterapia i autologiczny przeszczep szpiku jest postępowaniem kontrowersyjnym w grupie pośredniego ryzyka. Część danych sugeruje, że może być ono alternatywą dla autologicznego przeszczepu, jednak choć prawdopodobnie wydłuża okres remisji, to zdolność do wydłużenia przeżycia całkowitego jest niepewna[199][200][201][202]. Zalecenia NCCN nie zalecają go poza badaniami klinicznymi[203].

Grupa wysokiego ryzyka[edytuj | edytuj kod]

Leczenie jest oparte na allogenicznym przeszczepie szpiku od dawcy spokrewnionego lub niespokrewnionego. Konsolidacja do czasu uzyskania zgodnego dawcy jest oparta na cytarabinie w wysokiej dawce[204].

Leczenie pokonsolidacyjne (podtrzymujące)[edytuj | edytuj kod]

Leczenie po konsolidacji służy utrwaleniu stanu remisji. W grupie korzystnego ryzyka po konsolidacji zalecana się jedynie monitorowanie choroby resztkowej. W przypadku stwierdzenia nawrotu przeprowadza się ponowną indukcje remisji i następnie wykonuje się allogeniczny przeszczep szpiku. U chorych w grupie pośredniego i wysokiego ryzyka w ramach konsolidacji zaleca się wykonanie przeszczepu szpiku[205].

Przeszczep szpiku[edytuj | edytuj kod]

Allogeniczny przeszczep szpiku[edytuj | edytuj kod]

Zbieranie aspiratu szpiku kostnego do sterylnego opakowania
Szpik kostny po odfiltrowaniu i ewentualnej obróbce
Przeszczepienie szpiku kostnego

Allogeniczny przeszczep szpiku (allo-HCT) jest strategią leczenia poremisyjnego związanego z najniższym odsetkiem nawrotu, jednak korzyści wynikające z tej terapii są ograniczane przez śmiertelność związaną z leczeniem[2]. Efekt przeciwbiałaczkowy wynika z wysokodawkowej chemioterapii stosowanej w kondycjonowaniu (leczenie mające na celu zniszczenie szpiku kostnego biorcy) oraz reakcji przeszczep przeciw białaczce (graft versus leukemiaGvL).

Allogeniczne limfocyty T rozpoznają antygeny białaczkowe specyficzne i towarzyszące, a także niezgodności słabych antygenów zgodności tkankowej (MHA) jako obcy antygen, co skutkuje odpowiedzią immunologiczną na antygeny białaczkowe w reakcji przeszczep przeciw białaczce. Jednocześnie dochodzi do rozwoju niekorzystnej reakcji reakcji przeszczep przeciw gospodarzowi (graft-versus-host disease, GvHD). Najczęściej korzyściom wynikającymi z reakcji przeciw białaczce towarzyszy reakcja przeciw gospodarzowi, wywołując uszkodzenia głównie w skórze, przewodzie pokarmowym, wątrobie i płucach. Niekontrolowana reakcja GvHD może doprowadzić do śmierci biorcy przeszczepu. Z drugiej strony chorzy z GvHD, szczególnie z postacią przewlekłą choroby, rzadziej rozwijają nawroty ostrej białaczki szpikowej[206][207][208]. W przyszłości nowoczesna immunoterapia może pomóc wykorzystać zjawisko GvL bez niekorzystnej reakcji GvHD[208].

Istotnym problemem jest śmiertelność towarzysząca temu leczeniu (transplant-related mortality – TRM), która wynosi około 15-20%[205]. Śmiertelność jest związana głównie z chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi oraz powikłaniami wynikającymi z immunosupresji[208].

Bardzo ważna jest odpowiednia kwalifikacja kandydatów do przeszczepu, w której korzyści wynikające z leczenia przewyższają ryzyko związane z procedurą. W ocenie ryzyka śmiertelności bierze się pod uwagę obecne zmiany genetyczne, typ dawcy (spokrewniony, niespokrewniony), zastosowanie kondycjonowania o zmniejszonej intensywności (RIC), wiek, współistniejące choroby, stadium choroby, czas od rozpoznania do transplantacji, rodzaj dawcy i dopasowanie pomiędzy dawca i biorcą[2]. W ocenie pomocna może być skala HCTCI[209][210][2].

Allogeniczny przeszczep szpiku jest wskazany[205]:

  • chorzy w pierwszej całkowitej remisji (CR1) z grupy dużego i pośredniego ryzyka w dobrym stanie klinicznym,
  • chorzy w drugiej (CR2) i kolejnych całkowitych remisjach we wszystkich grupach ryzyka,
  • chorzy w częściowej remisji (PR) lub we wczesnym okresie wznowy.

Metaanaliza badań klinicznych porównująca allogeniczny przeszczep szpiku z innymi metodami leczenia konsolidacyjnego wskazuje, że allogeniczny przeszczep szpiku daje znaczne korzyści chorym o pośrednim lub wysokim ryzyku[196][197][195][2].

Przeszczep uzyskany od zgodnego dawcy niespokrewnionego zapewnia porównywalne, choć gorsze, wyniki leczenia z dawcą spokrewnionym[208]. W jednym badaniu wykazano, że 3-letnie przeżycie wolne od choroby po przeszczepie od dawcy spokrewnionego wynosiło 34%, a od niespokrewnionego 42%[211]. Podobne wyniki osiąga się również u chorych o pośrednim ryzyku[212][208]. Najdłuższe przeżycie całkowite osiągają chorzy o pełnej zgodności pomiędzy dawcą i biorcą przeszczepu od dawcy niespokrewnionego w układzie HLA[213].

Allogeniczny przeszczep szpiku jest jedną z możliwych opcji terapeutycznych u chorych w grupie korzystnego ryzyka. Kilka badań sugeruje korzyści wynikające z allogenicznego przeszczepu w grupie o korzystnym ryzyku, szczególnie u chorych poniżej 55 roku życia[214][215][216][194].

Procedura allo-HCT u chorych bez całkowitej remisji pozostaje kontrowersyjnym zagadnieniem. Problem aktywnej choroby obejmuje zróżnicowaną grupę chorych z pierwotną opornością, wczesnym nawrotem, oporną wznową, czy kolejnymi wznowami. Badanie CIBMTR wykazało 19% odsetek 3-letniego przeżycia całkowitego u chorych po przeszczepie bez całkowitej remisji[217]. Prawdopodobnie leczenie sekwencyjne z chemioterapią poprzedzającą przeszczep szpiku poprawia wyniki, na taki efekt wskazuje wieolośrodkowe badanie, w którym 3-letnie przeżycie całkowite po przeszczepie osiągnęło 30% leczonych[218].

Autologiczny przeszczep szpiku[edytuj | edytuj kod]

Autologiczny przeszczep szpiku może być uważany jako alternatywa do allogenicznego przeszczepu szpiku w postępowaniu poremisyjnym dla chorych o korzystnym lub pośrednim ryzyku, jednak nie jest zalecany w u chorych z grupy wysokiego ryzyka[2]. Zaletą metody jest niska śmiertelność związana z leczeniem, jednak towarzyszy temu stosunkowo wysoki odsetek nawrotów[205]. Wyniki po autologicznym przeszczepie szpiku są podobne do leczenia wysokimi dawkami cytarabiny, jednak nie ma dowodu na poprawę przeżycia[2][194].

Leczenie nawrotów choroby[edytuj | edytuj kod]

Rekombinowany czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF)

Postępowanie w nawrocie choroby jest odmienne w zależności od okresu, który upłynął od remisji. W przypadku późnego nawrotu (według wytycznych NCCN jest to nawrót po 12 mięsiącach od uzyskania remisji całkowitej) stosuje się ten sam schemat co w indukcji remisji. Wczesne remisje traktuje się jak przypadki oporne i stosuje się schematy ratujące[219]. Po uzyskaniu remisji należy dążyć do przeszczepu, ponieważ kolejne remisje są mniej trwałe[220].

Schematy ratujące zalecane przez NCCN[219]:

  1. kladrybina z cytarabiną i G-CSF z lub bez mitoksantonem lub idarubicyną
  2. wysoka dawka cytarabiny i antracykliny
  3. etopozyd i cytarabina z lub bez mitoksantonem
  4. klofarabina z lub bez cytarabiny i G-CSF z lub bez idarubicyny

Leczenie o zmniejszonej toksyczności[edytuj | edytuj kod]

Chorzy w starszym wieku lub ze współistniejącymi poważnymi schorzeniami często nie kwalifikują się do leczenia, dlatego wymagają oni osobnej strategii leczniczej.

Indukcja remisji u chorych powyżej 60 roku życia

U chorych powyżej 60 roku życia leczenie indukcyjne jest uzależnione od stanu ogólnego chorego, które jest oceniane w skali ECOG, a także od obecności niekorzystnych mutacji, występowania zespołu mielodysplastycznego, białaczki wtórnej do leczenia oraz współwystępujących istotnych chorób. Sam wiek nie jest wyłącznym kryterium wyboru opcji terapeutycznych[221].

Chorzy w stopniu PS0-PS2 bez istotnych chorób współistniejących i bez niekorzystnych mutacji genetycznych mogą być leczeni[222]:

  • standardową dawką cytarabiny z idarubicyną lub daunorubicyną albo mitroksantronem,
  • chemioterapią o małej intensywności: podskórne podanie cytarabiny lub azacytydyną albo decytabiną.

Chorzy w stopniu PS0-PS2 bez istotnych chorób współistniejących z mutacjami wysokiego ryzyka, białaczką wtórną do leczenia lub zespołu mielodysplastycznego mogą być leczeni[222]:

  • standardową dawką cytarabiny z idarubicyną lub daunorubicyną albo mitroksantronem, szczególnie gdy chory jest kandydatem do przeszczepu szpiku,
  • chemioterapią o niskiej intensywności z podskórnym podaniem cytarabiny lub z azacytydyną albo decytabiną, szczególnie gdy chory nie toleruje standardowej chemioterapii indukcyjnej.

Chorzy w złym stanie ogólnym (≥PS3) lub chorzy z istotnymi chorobami towarzyszącymi mogą być leczeni:

  • chemioterapią o niskiej intensywności: azacytydyna lub decytabina albo podskórnie cytarabina,
  • najlepsza terapia wspomagająca, w tym hydroksymocznik i transfuzje preparatów krwiopochodnych.

Leczenie indukcyjne u chorych powyżej 60 roku życia w dobrym stanie ogólnym, czyli poniżej PS2, bez istotnych chorób współistniejących składa się z terapii antracykliną (daunorubicyna w 45-60 mg2 lub innej antracykliny w równoważnej dawce) przez 3 dni, a następnie przez 7 dni cytarabina w dawce 100-200 mg2[2]. Kilka badań wykazało, że antracykliny nie wykazują pomiędzy sobą znaczących różnic w leczeniu indukcyjnym chorych powyżej 60 roku życia[223][224][225][2]. Jednak dwa francuskie badania wskazują na pewną przewagę idarubicyny u chorych powyżej 50 roku życia[224][226][227], dlatego w zaleceniach NCCN idarubicyna jest preferowana wśród pozostałych antracyklin w leczeniu indukcyjnym chorych powyżej 60 roku życia[228]. Badanie HOVON/SAKK/AMLSG wskazuje, że daunorubicyna w wysokiej dawce (3×90 mg2) powoduje większy odsetek całkowitych remisji i dłuższe przeżycie całkowite u chorych powyżej 60 roku życia[229].

Występowanie niekorzystnych mutacji cytogenetycznych jest silnym i niezależnym czynnikiem prognostycznym osiągnięcia całkowitej remisji i osiąganego przeżycia całkowitego[230][231].

Dla chorych nienadających się do standardowej terapii indukcyjnej stosuje się chemioterapię o niskiej intensywności, która obejmuje niskie dawki cytarabiny, azacytydynę lub decytabinę.

Azacytydyna zwiększa przeżycie całkowite w porównaniu z najlepszą terapią wspomagającą, z małą dawką cytarabiny lub intensywną chemioterapią. Mediana przeżycia całkowitego wynosiła 24,4 miesiąca dla leczonych azacytydyną i 16 miesięcy dla leczonych standardowym leczeniem[a][232]. Decytabina w jednym badaniu wywoływała 24% odsetek odpowiedzi całkowitych[233]. W innym badaniu lek wykazywał lepszy odsetek odpowiedzi całkowitej w porównaniu do małych dawek cytarabiny lub intensywnej chemioterapii, jednak nie zwiększał znacząco przeżycia całkowitego[234].

Chorzy w złym stanie ogólnym i istotnymi chorobami współistniejącymi są bardziej narażeni na efekty toksyczne leczenia oraz osiągają mniejsze korzyści ze standardowego leczenia indukcyjnego. Dla tych pacjentów zalecana jest chemioterapia o niskiej intensywności lub najlepsza opieka wspomagająca[222].

Konsolidacja remisji u chorych powyżej 60 roku życia

U chorych powyżej 60 roku życia zalecenia NCCN przewidują konsolidację remisji za pomocą[235]:

  • allogenicznego przeszczepu szpiku (allo-HCT) o obniżonej toksyczności,
  • antracykliny i cytarabiny w standardowej dawce 100-200 mg/m2 ("schemat 3+7"),
  • cytarabiny 1-1,5 g/m2 u chorych w dobrym stanie ogólnym, prawidłową funkcją nerek i korzystnym lub prawidłowym kariotypie,
  • programów leczniczych o małej intensywności z azacytydyną lub decytabiną.

Badanie CALGB porównało 2 schematy leczenia dla osób powyżej 60 roku życia i nie wykazano różnicy pomiędzy intensywnym leczeniem cytarabiną (500 mg/m2) z mitoksantronem a cytarabiną w w standardowej dawce (100 mg/m2)[236]. Badanie ALFA 98 wykazało wyższość 6 ambulatoryjnych cykli cytarabiny (60 mg/m2) i antracyklin nad 1 intensywnym cyklem antacyklin i cytarabiny (200 mg/m2) w schemacie "4+7"[224]. Szwedzkie badanie na rejestrach sugeruje, że u chorych w dobrym stanie ogólnym i istotnych chorób współistniejących schemat "3 + 7" zastosowany w indukcji może być użyty w mniejszych dawkach[237][2][238].

Allogeniczny przeszczep szpiku ma ograniczoną rolę w leczeniu osób powyżej 65 roku życia lub ze współistniejącymi chorobami. Jednak obiecujące wyniki dają badania przeszczepu szpiku o zmniejszonej intensywności kondycjonowania (reduced-intensity conditioning, RIC). Kondycjonowanie jest to leczenie za pomocą megachemioterapii lub radioterapii, która ma na celu zniszczenie szpiku kostnego, co poprzedza przeszczep.

Niektóre serie przypadków sugerują wydłużenie przeżycia całkowitego po przeszczepie szpiku ze zmniejszoną intensywnością kondycjonowania w porównaniu ze standardowym kondycjonowaniem[239][240]. Z kolei badanie retrospektywne porównujące chorych 50-70-letnich, którzy otrzymali przeszczep szpiku (metodą o standardowym kondycjonowaniu oraz RIC) z chorymi, którzy nie otrzymali przeszczepu wskazuje na wyższe przeżycie wolne od nawrotu choroby (RFS), wyższe 3-letnie przeżycia całkowite u chorych po przeszczepie i mniejszy odsetek nawrotów choroby. W badaniu większość chorych z przeszczepem szpiku przeszła procedurę o zmniejszonej intensywności kondycjonowania[241]. W innym badaniu porównano RIC ze standardową chemioterapią indukcyjną i poindukcyjną. Chory po allogenicznym przeszczepie wykazywali dłuższe przeżycie wolne od choroby oraz niższy odsetek nawrotów, jednak przeżycie całkowite nie różniło się istotnie między grupami[242]. Według zaleceń NCCN allogeniczny przeszczep szpiku o zmniejszonej intensywności kondycjnowanie (RIC) jest opcją terapeutyczną w leczeniu poremisyjnym dla chorych powyżej 60 roku życia, szczególnie przy dobrym stanie ogólnym[243].

Leczenie ostrej białaczki promielocytowej z t(15;17)[edytuj | edytuj kod]

Ostra białaczka promielocytowa

Ostra białaczka promielocytowa (APL) jest pierwszym podtypem, który można opanować poprzez pobudzenie zablokowanego dojrzewania i indukcję apoptozy[244]. W celu zmniejszenia wczesnej śmiertelności z powodu koagulopatii leczenie APL jest włączane niezwłocznie przed ostatecznym rozpoznaniem molekularnym, po wstępnym rozpoznaniu APL na podstawie morfologii, immunofenotypowania lub występowania zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego[245]. Do ostatecznego rozpoznania jest wymagane badanie molekularne[246].

Leczenie indukcyjne APL

W leczeniu indukcyjnym stosuje się all-trans kwas retinowy (ATRA, tretynoina) oraz antracykliny. Schemat prowadzi do wystąpienia całkowitej remisji u aż 90-95% leczonych, a oporność jest wyjątkowo rzadka[246][247][248][249].

ATRA nie może być podawana w monoterapii, bo choć samodzielnie wywołuje znaczny odsetek remisji, to szybko dochodzi do rozwoju nawrotu, dlatego ATRA jest łączona z innymi lekami, przede wszystkim antracyklinami. Wybór optymalnej antracykliny i czy antracyklinę należy łączyć z innym lekiem jest przedmiotem badań klinicznych[246].

Porównywalny odsetek całkowitych remisji uzyskano za pomocą ATRA z daunorubicyną i z cytarabią[249][250] oraz ATRA z idurubicyną[251]. Wstępne wyniki randomizowanego badania nie wykazują różnic pomiędzy ATRA z idarubicyną a ATRA z daunorubicyną i cytarabiną[246]. Część badań sugeruje efekty supraadycyjne dodania cytarabiny do ATRA w połączeniu z antracyklinami[252][253][254].

Trójtlenek arsenu (ATO) jest silnym promotorem apoptozy w promieloblastów[255].

ATO wykazuje podobnie wysokie wyniki w leczeniu APL, odsetek całkowitej odpowiedzi przekraczający 90%, zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z ATRA. Jednak w połączeniu z ATRA zaobserwowano bardziej nasilone obniżenie ilości transkryptów PML/RARα[256]. Randomizowane badanie wykazało równoważność ATRA w połączeniu z trójtlenkiem arsenu ze schematem AIDA (ATRA i idarubicyna) u chorych z niskim lub pośrednim ryzykiem[257]. Niektóre badania wskazują na korzyści w leczeniu chorych o dużym ryzyku[258].

Dla chorych o niskim lub pośrednim ryzyku (liczba krwinek białych <10 000/μl) wytyczne NCCN zalecają stosowanie ATRA w połączeniu z trójtlenkiem arsenu (ATO), ewentualnie ATRA z daunorubicyną i cytarabiną, trzecią opcją jest ATRA i idarubicyna (schemat AIDA)[259]. Dla chorych o wysokim ryzyku stosuje się połączenie ATRA z cytarabiną i daunoruicyną, połączenie ATRA z idarubicyną, połączenie ATRA z idarubicyną i trójtlenkiem arsenu[260].

Konsolidacja remisji APL

Po 6-8 tygodniach od przeprowadzeniu leczenia indukcyjnego pobiera się szpik kostny celem oceny skuteczności leczenia. Zwykle badanie cytogenetyczne jest prawidłowe, ale uzyskanie remisji molekularnej wymaga leczenia konsolidacyjnego i ocena remisji molekularnej jest przeprowadzana po leczeniu konsolidacyjnym.

W drugim badaniu PETHEMA wykazano, że dodanie ATRA do konsolidacji opartej na antracyklinach w grupie wysokiego ryzyka zmniejsza odsetek nawrotów (z 20,1% do 8,7%), w grupie o pośrednim ryzyku dodanie również ATRA zmniejszała odsetek nawrotów (14% do 2,5%), ale w grupie o niskim ryzyku dodanie leku nie dawało dodatkowych korzyści[248]. W badaniu PETHEMA LPA 2005 porównano różne schematy leczenia z ATRA i cytarabiną, badanie wskazuje, że połączenie ATRA, cytarabiny oraz idarubicyny zmniejsza odsetek nawrotów w grupie wysokiego ryzyka[253]. Również badanie GIMEMA AIDA-2000 potwierdza, że ATRA z cytarabiną i idarubicyną redukuje odsetek nawrotów[254].

W badaniu APL 2000 wykazano, że chorzy otrzymujący w konsolidacji remisji cytarabinę w połączeniu z daunorubicyną wykaują mniejszy odsetek nawrotów w grupie wysokiego ryzyka w porównaniu do chorych otrzymujących samą daunorubicynę[261][248].

Amerykańskie badanie wskazuje na skuteczność zastosowania w konsolidacji schematu składającego się z 2 cykli ATRA w połączeniu z ATO, a następnie 2 cykli ATRA i daunorubicyny, który porównano do leczenia wyłącznie ATRA i daunorubicyną. Schemat z ATO wykazał wyższe przeżycie wolne od choroby (90% z ATO, 70% bez ATO) i trzyletnie przeżycie całkowite (86% z ATO, 81% bez ATO), a korzyści były obserwowane we wszystkich grupach ryzyka[262]. Wyniki nie są znacząco lepsze od mniej skomplikowanych schematów dla grupy niskiego i pośredniego ryzyka, jednak w grupie wysokiego ryzyka schemat poprawia przeżywalność[263].

W badaniu APL0406 u chorych o niskim lub pośrednim ryzyku badano połączenie ATRA i ATO w leczeniu konsolidacyjnym, które porównano z ATRA z antacyklinami. Wykazano przedłużenie odsetka dwuletniego przeżycia całkowitego, bez wydłużenia przeżycia wolnego od choroby i odsetka nawrotów[264][257].

Wytyczne NCCN dla chorych o niskim lub pośrednim ryzyku zalecają stosowanie w konsolidacji ATRA w połączeniu z ATO[265]. Wytyczne NCCN dla chorych o wysokim ryzyku zalecają stosowanie w konsolidacji połączenia cytarabiny z ATRA z idarubicyną, połączenia cytarabiny i daunorubicyny (ATRA tylko w indukcji), połączenia 2 cykli ATO, z kolejnymi 2 cyklami standardowej chemioterapii, a w przypadku nietolerancji antracyklin połączenia ATO z ATRA[266].

Leczenie podtrzymujące APL

Po osiągnięciu remisji chorzy są oceniani pod kątem osiągnięcia remisji molekularnej. Jeśli leczony osiągnął remisję molekularną może otrzymać 1-2-letnie leczenie podtrzymujące za pomocą ATRA. Leczenie podtrzymujące może być połączone z 6-merkaptopuryną i metotreksatem[260].

Profilaktyka ośrodkowego układu nerwowego[edytuj | edytuj kod]

Zajęcie OUN w momencie rozpoznania występuje u 5% chorych. Obecnie nie zaleca się dokanałowej profilaktyki bez objawów, ale może być rozważona w przypadku znacznej hiperleukocytozy[2].

W przypadku zajęcia OUN podaje się dokanałowo 40-50 mg cytarabiny 2-3 krotnie w tygodniu do czasu oczyszczenia z blastów, a następnie 3 dalsze podania w tej samej dawce. W celu zapobiegnięcia zapalenia pajęczynówki podaje się 4 mg trzy razy dziennie deksametazonu. U chorych z nawrotami może być przydatna radioterapia lub dooponowe podanie leków[2].

Leczenie wspomagające[edytuj | edytuj kod]

Koncentrat krwinek płytkowych
Koncentrat krwinek czerwonych

W leczenie ostrej białaczki szpikowej istotne jest leczenie wspomagające. Leczenie wspomagające, choć nie może wyleczyć białaczki, to często poprawia przeżywalność chorych, zapobiega ostrym powikłaniom choroby i poprawia jakość życia chorych.

Preparaty krwiopochodne

Leczenie małopłytkowości w przebiegu ostrej białaczki szpikowej za pomocą koncentratu krwinek płytkowych (KPP) stosuje się wyłącznie w przypadku krwotoku[267]. Profilaktyczne podaje się koncentrat krwinek płytkowych przy ilości płytek poniżej 10 000 tys./mm3[2].

W przypadku niedokrwistości ze stężeniem hemoglobiny poniżej 8 g/dl podaje się koncentrat krwinek czerwonych. Nie ma dowodów na skuteczność podawania koncentratu granulocytarnego[2].

Podaje się preparaty ubogoleukocytarne, aby zapobiec alloimmunizacji i transmisji zakażenia cytomegalowirusem, który jest potencjalnie groźny dla chorych z upośledzoną odpornością bez przebytego zakażenia. Napromieniowane preparaty mogą zapobiec TA-GVHD. Nie wypracowano konsensusu w sprawie momentu włączenia napromieniowanych preparatów krwiopochodnych, zwykle stosuje się je od momentu kondycjonowania do 6 miesięcy po allogenicznym przeszczepie szpiku, a także 7 dni przed kolekcją komórek macierzystych i 3 miesiące po allogenicznym przeszczepie[2].

Czynniki wzrostu

Liczne badania wykazały, że czynniki wzrostu (GM-CSF i G-CSF) przyspieszają regenerację ilości neutrofili od 2 do 5 dni i mogą zmniejszać zapotrzebowanie na antybiotyki, czas trwania gorączki neutropenicznej[268][269][270][271][272][273][274][275] bez negatywnego wpływu na regenerację ilości płytek krwi[276][277][2] i stymulacji namnażania komórek białaczkowych[278][2]. Jednak czynniki wzrostu nie przekładają się na poprawę przeżycia całkowitego. Czynniki wzrostu należy rozważyć w przypadku ciężkich zakażeń przy jednoczesnej neutropenii[2].

Profilaktyka zakażeń

Choroby infekcyjne są przyczyną znacznej śmiertelności u chorych z neutopenią. Istotna jest profilaktyka zakażeń, w tym poprzez profilaktyczne stosowanie chemioprofilaktyki przeciwbakteryjnej i przeciwgrzybiczej. W prewencji stosuje fluorochinolony (ciprofloksacynę, lewofloksacynę)[279], jednak wybór antybiotyku jest również uwarunkowany profilem występujących patogenów i opornością na antybiotyki[280]. Wykazano, że profilaktyka antybiotykami zmniejsza śmiertelność u chorych z neutopenią[281]. Stosuje się profilaktykę zakażeń grzybiczych, szczególnie za pomocą leków aktywnych wobec Aspergillus. Do tego celu wykorzystuje się itrakonazol, posakonazol i amfoterycyna B[2]. Profilaktyka przeciwgrzybicza prawdopodobnie zmniejsza śmiertelność chorych z neutopenią[2][280].

Znaczna hiperleukocytoza

Znaczna hiperleukocytoza jest definiowana jako ilość leukocytów we krwi powyżej 100 000/μl. Jest ona związana ze znaczną śmiertelnością z powodu powikłań krwotocznych, zespołu lizy guza i powikłań infekcyjnych. Również z powodu leukostazy znaczna hiperlekocytoza wymaga szybkiego leczenia. Zaleca się podawanie hydroksymocznika w dawce 50–60 mg dziennie, tak aby obniżyć liczbę leukocytów do 20 000/μl[2]. Przydatna w obniżeniu nadmiernej leukocytozy może być leukafereza[175]. Jednocześnie należy wdrożyć profilaktykę zespoły lizy guza poprzez odpowiednie nawodnienie i allopurynol[2].

Kryteria remisji[edytuj | edytuj kod]

Kryteria remisji[189]
Kryterium Remisja całkowita (CR) Remisja częściowa (PR) Brak remisji (NR)
Stan ogólny pełna sprawność znaczna poprawa brak poprawy
Zmiany pozaszpikowe nieobecne zmniejszenie bez poprawy
Blasty w szpiku <5% – czułe metody mogą wykrywać MRD 5-20%
spadek o 50%
<5% gdy obecne są pałeczki Auera
>20%
Blasty we krwi obwodowej 0 0 obecne
Granulocyty >1000/μl >1000/μl bez istotnej poprawy
Trombocyty >100 000/μl >100 000/μl bez istotnej poprawy
Erytrocyty niezależność od przetoczeń KKCz

Czynniki prognostyczne i stratyfikacja ryzyka[edytuj | edytuj kod]

Rokowanie chorego zależy od stanu jego zdrowia i czynników ryzyka związanych z chorobą

Czynniki ryzyka związane z chorym[edytuj | edytuj kod]

Starszy wiek jest najważniejszym czynnikiem prognostycznym związanym z chorym. Chorzy w podeszłym wieku osiągają gorsze wyniki leczenia niezależnie od innych czynników ryzyka[282][237]. Sam wiek nie jest jednak powodem do dyskwalifikacji z leczenia, a także nie jest najważniejszym czynnikiem ryzyka śmiertelności związanej z leczeniem oraz oporności na leczenie[2]. Kluczowe jest wydzielenie grupy chorych, którzy osiągną korzyści z intensywnej chemioterapii[283]. Bardzo istotne są choroby współistniejące i stan ogólny chorego[2].

Czynniki ryzyka związane z chorobą[edytuj | edytuj kod]

Czynniki ryzyka związane z chorobą obejmują ilość krwinek białych, wcześniejszy zespół mielodysplastyczny, wcześniejsze leczenie przeciwnowotworowe, ale przede wszystkim zależą od zmian cytogenetycznych i molekularnych[2]. Kariotyp komórek nowotworowych jest najsilniejszym czynnikiem prognostycznym odpowiedzi na leczenie[284]. Wytyczne European LeukemiaNet wyróżnia 4 grupy ryzyka cytogenetycznego: ryzyka korzystnego, pośredniego I, pośredniego II i niekorzystnego[2].

Klasyfikacja cytogenetyczno-molekularna według European LeukemiaNet[2][35]
Grup ryzyka Zaburzenia genetyczne
Korzystne t(8;21)(q22;q22) – RUNX1-RUNX1T1
inv(16)(p13.1q22) lub t(16;16)(p13.1;q22) – CBFB-MYH11
mutacja NPM1 bez FLT3-ITD (prawidłowy kariotyp)
mutacja CEBPA (prawidłowy kariotyp)
Pośrednie I Mutacja NPM1 and FLT3-ITD (prawidłowy kariotyp)
wtNPM1 i FLT3-ITD (prawidłowy kariotyp)
wtNPM1 bez FLT3-ITD (prawidłowy kariotyp)
Pośrednie II t(9;11)(p22;q23) – MLLT3-MLL
nieprawidłowości cytogenetyczne niesklasyfikowane jako korzystne lub niekorzystne
Niekorzystne inv(3)(q21q26.2) lub t(3;3)(q21;q26.2) – RPN1-EVI1
t(6;9)(p23;q34) – DEK-NUP214
t(v;11)(v;q23) – MLL rearanżacje
−5 lub del(5q)
−7; abnl(17p)
złożony kariotyp

Rokowanie[edytuj | edytuj kod]

Największe szanse mają chorzy z korzystnymi zmianami cytogenetycznymi, bez istotnych chorób współistniejących w wieku <60 lat, u których leczenie indukcyjne szybko doprowadziło do remisji całkowitej[285].

Całkowitą remisję osiąga 80-90% leczonych w grupie korzystnego ryzyka, 50-80% leczonych w grupie pośredniego I ryzyka, 40-60% leczonych pośredniego II ryzyka i około 50% leczonych niekorzystnego ryzyka. Do nawrotu w grupie korzystnego ryzyka u chorych bez przeszczepu szpiku dochodzi u około 30-40% chorych, a u chorych po przeszczepie ryzyko to wynosi około 15-20%. W grupie pośredniego I ryzyka nawrotu u chorych bez przeszczepu i po przeszczepie wynosi odpowiednio 50-60% oraz 20-25%. W grupie ryzyka pośredniego II wynosi ono 70-80% bez przeszczepu i 30-40% po przeszczepie. W grupie wysokiego ryzyka nawrót u chorych nie poddanych przeszczepowi szpiku dotyczy aż 90%, przeszczep redukuje te ryzyko do 40-50%[286].

Nawroty są najczęstsze w pierwszym roku leczenia, w miarę upływu czasu są coraz mniej prawdopodobne[285]. Zastosowanej samej chemioterapii daje bardzo duże szanse wyleczenia ostrej białaczki promielocytowej oraz AML z t(8;21) i inv(16). W innych sytuacjach chemioterapia bez przeszczepu szpiku nie daje dużych szans na całkowite wyleczenie. W grupie pośredniego ryzyka chemioterapia i przeszczep szpiku pozwala na całkowite wyleczenie aż u 60% chorych. Wyniki w grupie wysokiego ryzyka są złe[285].

Epidemiologia[edytuj | edytuj kod]

Ostra białaczka szpikowa stanowi 80% ostrych białaczek u dorosłych[36][287] i 25% wszystkich białaczek u dorosłych[6], ale jest stosunkowo rzadka u dzieci, które częściej chorują na ostrą białaczkę limfoblastyczną[288]. U dzieci jest nowotworem rzadszym od ostrej białaczki limfoblastycznej i stanowi około 20% białaczek u dzieci[32]. Zapadalność zwiększa się wraz z wiekiem. Ryzyko zachorowania w sześćdziesiątym roku życia wynosi 10/100 000, a w osiemdziesiątym roku życia około 20/100 000[36].

U dzieci ostra białaczka szpikowa jest rzadsza od ostrej białaczki limfoblastycznej i stanowi 18% wszystkich przypadków białaczki u dzieci[32]. AML u dzieci występuje z częstością 7-8 przypadków na milion dzieci poniżej 15. roku życia[289][32]. Największa zapadalność u dzieci występuje około 1 roku życia, zapadalność w tej grupie wiekowej wynosi 18,4 przypadków na milion dzieci, następnie spada do 4,3 przypadków na milion w grupie wiekowej dzieci 5-9-letnich, następnie zapadalność znów rośnie do 7,7 przypadków na milion[32].

Ryzyko zachorowania w Polsce na AML u osób powyżej 18 roku życia wynosi 2,1/100 000[287]. Mężczyźni chorują znacząco częściej niż kobiety[36][290].

Historia[edytuj | edytuj kod]

Alfred Velpeau

Pierwszy opis choroby jest przypisywany wielu lekarzom. W 1811 roku Peter Cullen opisał przypadek młodej kobiety z gorączką, bólami brzucha i powiększeniem śledziony. Podczas upustów krwi, którym poddawano chorą, zauważył, że jej krew przyjmuje mleczne zabarwienie i konsystencję[291]. W 1825 roku Alfred Velpeau opisał chorobę, którą charakteryzowała się osłabieniem, gorączką, świądem w obrębie skóry brzucha i kamicą moczową. W autopsji stwierdził znaczne powiększenie wątroby i śledziony oraz zmienioną konsystencję krwi przypominającą kaszę lub ropę[291]. Kolejne opisy podali Jacques Charles Collineau w 1829 roku oraz A. Duplay w 1834 roku. W 1845 roku John Hughes Bennett powiązał stwierdzone zmiany patologiczne z nagromadzeniem leukocytów w organizmie, którą określił jako "leukocytemia". Rudolf Virchow zauważył, że zmieniony wygląd krwi chorych wynika ze zmniejszenia ilości krwinek czerwonych przy jednoczesnym zwiększeniu ilości krwinek białych. W 1847 roku wprowadził on pojęcie białaczki (leukämie), a w 1856 roku wyróżnił białaczkę śledzionową i limfatyczną[291].

Pierwszym lekarzem, którym rozpoznał białaczkę za życia chorego był Henry William Fuller. Wilhelm Ebstein w 1869 roku roku wyróżnił ostre białaczki, które charakteryzują się szybszym przebiegiem od przewlekłych białaczek, które przebiegają bardziej indolentnie[292][291]. Franz Ernst Christian Neumann w 1869 roku zlokalizował hematopoezę w szpiku kostnym[293]. Wkrótce potem F. Mosler wprowadził biopsję szpiku kostnego do diagnostyki białaczki, która wcześniej była stawiana głównie po śmierci[294]. W 1900 roku Otto Naegeli opisał mieloblasty oraz limfoblasty, co dało podstawę pod podział na białaczki szpikowe i limfoblastyczne[294].

Początkowo ostrą białaczkę szpikową leczono upustami krwi. Następnie do lat 30. XX wieku choroba była leczona suplementacją żelaza. W latach 50. próbowano leczyć ostrą białaczkę szpikową za pomocą radioaktywnego fosforu, jednak wyniki leczenia były słabe[291]. Dopiero wprowadzenie pierwszych skutecznych cytostatyków dało nadzieję na leczenie choroby. W 1948 roku Sidney Farber wprowadził do leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej aminopterynę[45][295][296]. Gertrude Elion oraz George H. Hitchings w latach 1950-1951 opracowali jeden z pierwszych skutecznych leków przeciw ostrej białaczce szpikowej – merkaptopurynę[297]. E. Donnall Thomas w latach 70. wprowadził przeszczep szpiku kostnego do leczenia ostrej białaczki szpikowej[298]. W 1976 roku wprowadzono klasyfikację francusko-amerykańsko-brytyjską[45], a w 2008 klasyfikację opartą o zmiany cytogenetyczne[34].

Uwagi

  1. Badanie było przeprowadzone na MDS według kryteriów FAB, część badanych spełniała kryteria WHO dla AML

Przypisy

  1. 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 Szczeklik i Gajewski 2014 ↓, s. 1636.
  2. 2,00 2,01 2,02 2,03 2,04 2,05 2,06 2,07 2,08 2,09 2,10 2,11 2,12 2,13 2,14 2,15 2,16 2,17 2,18 2,19 2,20 2,21 2,22 2,23 2,24 2,25 2,26 2,27 2,28 2,29 2,30 2,31 2,32 2,33 2,34 2,35 2,36 2,37 2,38 2,39 2,40 2,41 2,42 2,43 2,44 H. Döhner, EH. Estey, S. Amadori, FR. Appelbaum i inni. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. „Blood”. 115 (3), s. 453-74, Jan 2010. DOI: 10.1182/blood-2009-07-235358. PMID: 19880497. 
  3. Ronald Hoffman: Hematology: Basic Principles and Practice. Wyd. 4. St. Louis: Elsevier Churchill Livingstone, 2005, s. 1074–75. ISBN 0-443-06629-9.
  4. Martin Abeloff: Clinical Oncology. Wyd. 3. St. Louis: Elsevier Churchill Livingstone, 2004, s. 2834. ISBN 0-443-06629-9.
  5. M. Aksoy. Benzene and leukemia. „Environ Health Perspect”. 91, s. 165-6, Feb 1991. PMID: 2040245. 
  6. 6,0 6,1 6,2 6,3 B. Deschler, M. Lübbert. Acute myeloid leukemia: epidemiology and etiology. „Cancer”. 107 (9), s. 2099-107, Nov 2006. DOI: 10.1002/cncr.22233. PMID: 17019734. 
  7. V. Visconte, RV. Tiu, HJ. Rogers. Pathogenesis of myelodysplastic syndromes: an overview of molecular and non-molecular aspects of the disease. „Blood Res”. 49 (4), s. 216-27, Dec 2014. DOI: 10.5045/br.2014.49.4.216. PMID: 25548754. 
  8. 8,0 8,1 U. Germing, G. Kobbe, R. Haas, N. Gattermann. Myelodysplastic syndromes: diagnosis, prognosis, and treatment. „Dtsch Arztebl Int”. 110 (46), s. 783-90, Nov 2013. DOI: 10.3238/arztebl.2013.0783. PMID: 24300826. 
  9. PL. Greenberg, H. Tuechler, J. Schanz, G. Sanz i inni. Revised international prognostic scoring system for myelodysplastic syndromes. „Blood”. 120 (12), s. 2454-65, Sep 2012. DOI: 10.1182/blood-2012-03-420489. PMID: 22740453. 
  10. A. Khalade, MS. Jaakkola, E. Pukkala, JJ. Jaakkola. Exposure to benzene at work and the risk of leukemia: a systematic review and meta-analysis. „Environ Health”. 9, s. 31, 2010. DOI: 10.1186/1476-069X-9-31. PMID: 20584305. 
  11. JM. Pogoda, S. Preston-Martin, PW. Nichols, RK. Ross. Smoking and risk of acute myeloid leukemia: results from a Los Angeles County case-control study. „Am J Epidemiol”. 155 (6), s. 546-53, Mar 2002. PMID: 11882528. 
  12. 12,0 12,1 Perry 2008 ↓, s. 259.
  13. 13,0 13,1 J. M.J. M. Rowe J. M.J. M., Therapy of secondary leukemia, [w:] „Leukemia”, 16, 2002, DOI10.1038/sj/leu/2402456.
  14. JD. Rowley, HM. Golomb, JW. Vardiman. Nonrandom chromosome abnormalities in acute leukemia and dysmyelopoietic syndromes in patients with previously treated malignant disease. „Blood”. 58 (4), s. 759-67, Oct 1981. PMID: 7272506. 
  15. MJ. Thirman, HJ. Gill, RC. Burnett, D. Mbangkollo i inni. Rearrangement of the MLL gene in acute lymphoblastic and acute myeloid leukemias with 11q23 chromosomal translocations. „N Engl J Med”. 329 (13), s. 909-14, Sep 1993. DOI: 10.1056/NEJM199309233291302. PMID: 8361504. 
  16. 16,0 16,1 Perry 2008 ↓, s. 260.
  17. J. Pedersen-Bjergaard, L. Specht, SO. Larsen, J. Ersbøll i inni. Risk of therapy-related leukaemia and preleukaemia after Hodgkin's disease. Relation to age, cumulative dose of alkylating agents, and time from chemotherapy. „Lancet”. 2 (8550), s. 83-8, Jul 1987. PMID: 2885581. 
  18. DW. Blayney, DL. Longo, RC. Young, MH. Greene i inni. Decreasing risk of leukemia with prolonged follow-up after chemotherapy and radiotherapy for Hodgkin's disease. „N Engl J Med”. 316 (12), s. 710-4, Mar 1987. DOI: 10.1056/NEJM198703193161203. PMID: 3821809. 
  19. 19,0 19,1 R. Hromas, R. Shopnick, HG. Jumean, C. Bowers i inni. A novel syndrome of radiation-associated acute myeloid leukemia involving AML1 gene translocations. „Blood”. 95 (12), s. 4011-3, Jun 2000. PMID: 10845943. 
  20. JM. Kaldor, NE. Day, P. Band, NW. Choi i inni. Second malignancies following testicular cancer, ovarian cancer and Hodgkin's disease: an international collaborative study among cancer registries. „Int J Cancer”. 39 (5), s. 571-85, May 1987. PMID: 3570550. 
  21. MJ. Thirman, RA. Larson. Therapy-related myeloid leukemia. „Hematol Oncol Clin North Am”. 10 (2), s. 293-320, Apr 1996. PMID: 8707757. 
  22. LivioL. Pagano LivioL., MorenaM. Caira MorenaM., LuanaL. Fianchi LuanaL., GiuseppeG. Leone GiuseppeG. i inni, Environmental risk factors for MDS/AML, [w:] „Haematologica reports”, 2(15), listopad 2006.
  23. AC. Xavier, Y. Ge, JW. Taub. Down syndrome and malignancies: a unique clinical relationship: a paper from the 2008 william beaumont hospital symposium on molecular pathology. „J Mol Diagn”. 11 (5), s. 371-80, Sep 2009. DOI: 10.2353/jmoldx.2009.080132. PMID: 19710397. 
  24. KN. Canfield, LG. Spector, LL. Robison, D. Lazovich i inni. Childhood and maternal infections and risk of acute leukaemia in children with Down syndrome: a report from the Children's Oncology Group. „Br J Cancer”. 91 (11), s. 1866-72, Nov 2004. DOI: 10.1038/sj.bjc.6602223. PMID: 15520821. 
  25. AM. Green, GM. Kupfer. Fanconi anemia. „Hematol Oncol Clin North Am”. 23 (2), s. 193-214, Apr 2009. DOI: 10.1016/j.hoc.2009.01.008. PMID: 19327579. 
  26. B. Poppe, H. Van Limbergen, N. Van Roy, E. Vandecruys i inni. Chromosomal aberrations in Bloom syndrome patients with myeloid malignancies. „Cancer Genet Cytogenet”. 128 (1), s. 39-42, Jul 2001. PMID: 11454428. 
  27. N. Viniou, E. Terpos, J. Rombos, G. Vaiopoulos i inni. Acute myeloid leukemia in a patient with ataxia-telangiectasia: a case report and review of the literature. „Leukemia”. 15 (10), s. 1668-70, Oct 2001. PMID: 11587230. 
  28. Y. Dror, MH. Freedman. Shwachman-diamond syndrome. „Br J Haematol”. 118 (3), s. 701-13, Sep 2002. PMID: 12181037. 
  29. H. Hasle. Malignant diseases in Noonan syndrome and related disorders. „Horm Res”. 72 Suppl 2, s. 8-14, Dec 2009. DOI: 10.1159/000243773. PMID: 20029231. 
  30. MH. Freedman, BP. Alter. Risk of myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia in congenital neutropenias. „Semin Hematol”. 39 (2), s. 128-33, Apr 2002. PMID: 11957196. 
  31. BP. Alter, N. Giri, SA. Savage, PS. Rosenberg. Cancer in dyskeratosis congenita. „Blood”. 113 (26), s. 6549-57, Jun 2009. DOI: 10.1182/blood-2008-12-192880. PMID: 19282459. 
  32. 32,0 32,1 32,2 32,3 32,4 SE. Puumala, JA. Ross, R. Aplenc, LG. Spector. Epidemiology of childhood acute myeloid leukemia. „Pediatr Blood Cancer”. 60 (5), s. 728-33, May 2013. DOI: 10.1002/pbc.24464. PMID: 23303597. 
  33. 33,0 33,1 33,2 Xiaodong Lyu, Richard Y Zhao, Qing Chen. Personalized Approach to Diagnosis and Treatment of Acute Myeloid Leukemia. „Journal of Clinical & Experimental Pathology”, 2013-07-26. 
  34. 34,0 34,1 34,2 34,3 34,4 JW. Vardiman, J. Thiele, DA. Arber, RD. Brunning i inni. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. „Blood”. 114 (5), s. 937-51, Jul 2009. DOI: 10.1182/blood-2009-03-209262. PMID: 19357394. 
  35. 35,00 35,01 35,02 35,03 35,04 35,05 35,06 35,07 35,08 35,09 35,10 35,11 35,12 35,13 DariuszD. Kata DariuszD., SławomiraS. Kyrcz-Krzemień SławomiraS., Ostra białaczka szpikowa – współczesne poglądy na patogenezę, postępowanie diagnostyczne, klasyfikację, stratyfikację prognostyczną i leczenie, [w:] „Postępy Nauk Medycznych”, 7, 2011.
  36. 36,0 36,1 36,2 36,3 36,4 MonikaM. Prochorec-Sobieszek MonikaM., Klasyfikacja i kryteria diagnostyczne nowotworów układu krwiotwórczego [dostęp 2015-01-28].
  37. 37,0 37,1 37,2 37,3 37,4 Szczeklik i Gajewski 2014 ↓, s. 1639.
  38. EH. Estey. Acute myeloid leukemia: 2012 update on diagnosis, risk stratification, and management. „Am J Hematol”. 87 (1), s. 89-99, Jan 2012. DOI: 10.1002/ajh.22246. PMID: 22180162. 
  39. 39,0 39,1 Szczeklik i Gajewski 2014 ↓, s. 1637.
  40. MC. Bene, G. Castoldi, W. Knapp, WD. Ludwig i inni. Proposals for the immunological classification of acute leukemias. European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL). „Leukemia”. 9 (10), s. 1783-6, Oct 1995. PMID: 7564526. 
  41. CD. Baldus, K. Mrózek, G. Marcucci, CD. Bloomfield. Clinical outcome of de novo acute myeloid leukaemia patients with normal cytogenetics is affected by molecular genetic alterations: a concise review. „Br J Haematol”. 137 (5), s. 387-400, Jun 2007. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2007.06566.x. PMID: 17488484. 
  42. D. Grimwade, K. Howe, S. Langabeer, L. Davies i inni. Establishing the presence of the t(15;17) in suspected acute promyelocytic leukaemia: cytogenetic, molecular and PML immunofluorescence assessment of patients entered into the M.R.C. ATRA trial. M.R.C. Adult Leukaemia Working Party. „Br J Haematol”. 94 (3), s. 557-73, Sep 1996. PMID: 8790159. 
  43. SzymonS. Zmorzyński SzymonS., Agata A.A. A. Filip Agata A.A. A., DorotaD. Koczkodaj DorotaD., MałgorzataM. Michalak MałgorzataM. i inni, Molekularne i cytogenetyczne czynniki prognostyczne w ostrej białaczce szpikowej (OBS), [w:] „Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej”, 65, 2011.
  44. Szczeklik i Gajewski 2014 ↓, s. 1633.
  45. 45,0 45,1 45,2 JM. Bennett, D. Catovsky, MT. Daniel, G. Flandrin i inni. Proposals for the classification of the acute leukaemias. French-American-British (FAB) co-operative group. „Br J Haematol”. 33 (4), s. 451-8, Aug 1976. PMID: 188440. 
  46. JoannaJ. Szczepanek JoannaJ., JanJ. Styczyński JanJ., OlgaO. Haus OlgaO., AndrzejA. Tretyn AndrzejA., MariuszM. Wysocki MariuszM. i inni, Postępy w kierunku molekularnej klasyfikacji nowotworów u dzieci, [w:] „Postępy higieny i medycyny doświadczalnej”, 62, 2008.
  47. 47,0 47,1 47,2 47,3 47,4 47,5 47,6 A. Murati, M. Brecqueville, R. Devillier, MJ. Mozziconacci i inni. Myeloid malignancies: mutations, models and management. „BMC Cancer”. 12, s. 304, 2012. DOI: 10.1186/1471-2407-12-304. PMID: 22823977. 
  48. H. Vaziri, W. Dragowska, RC. Allsopp, TE. Thomas i inni. Evidence for a mitotic clock in human hematopoietic stem cells: loss of telomeric DNA with age. „Proc Natl Acad Sci U S A”. 91 (21), s. 9857-60, Oct 1994. PMID: 7937905. 
  49. RC. Allsopp, E. Chang, M. Kashefi-Aazam, EI. Rogaev i inni. Telomere shortening is associated with cell division in vitro and in vivo. „Exp Cell Res”. 220 (1), s. 194-200, Sep 1995. DOI: 10.1006/excr.1995.1306. PMID: 7664836. 
  50. 50,0 50,1 E. Passegué, CH. Jamieson, LE. Ailles, IL. Weissman. Normal and leukemic hematopoiesis: are leukemias a stem cell disorder or a reacquisition of stem cell characteristics?. „Proc Natl Acad Sci U S A”. 100 Suppl 1, s. 11842-9, Sep 2003. DOI: 10.1073/pnas.2034201100. PMID: 14504387. 
  51. Reckzeh 2012 ↓, s. 38.
  52. 52,0 52,1 A. Pandolfi, L. Barreyro, U. Steidl. Concise review: preleukemic stem cells: molecular biology and clinical implications of the precursors to leukemia stem cells.. „Stem Cells Transl Med”. 2 (2), s. 143-50, Feb 2013. DOI: 10.5966/sctm.2012-0109. PMID: 23349328. 
  53. 53,0 53,1 53,2 53,3 53,4 K. Virtaneva, FA. Wright, SM. Tanner, B. Yuan i inni. Expression profiling reveals fundamental biological differences in acute myeloid leukemia with isolated trisomy 8 and normal cytogenetics. „Proc Natl Acad Sci U S A”. 98 (3), s. 1124-9, Jan 2001. DOI: 10.1073/pnas.98.3.1124. PMID: 11158605. 
  54. RG. Wickremasinghe, AV. Hoffbrand. Biochemical and genetic control of apoptosis: relevance to normal hematopoiesis and hematological malignancies.. „Blood”. 93 (11), s. 3587-600, Jun 1999. PMID: 10339463. 
  55. 55,0 55,1 55,2 FaridehF. Miraki-Mouda FaridehF., FernandoF. Anjos-Afonsob FernandoF., Katharine A.K. A. Hodbya Katharine A.K. A., EmmanuelE. Griessingerb EmmanuelE., GuglielmoG. Rosignolic GuglielmoG., DebraD. Lillingtond DebraD., LiL. Jiaa LiL., Jeff K.J. K. Daviesa Jeff K.J. K., JamieJ. Cavenagha JamieJ., MatthewM. Smitha MatthewM., HeatherH. Oakerveea HeatherH., SamirS. Agrawala SamirS., John G.J. G. Gribbena John G.J. G., DominiqueD. Bonnetb DominiqueD., David C.D. C. Taussiga David C.D. C. i inni, Acute myeloid leukemia does not deplete normal hematopoietic stem cells but induces cytopenias by impeding their differentiation, [w:] „PNAS”, 13 sierpnia 2013.
  56. CC. Kumar. Genetic abnormalities and challenges in the treatment of acute myeloid leukemia. „Genes Cancer”. 2 (2), s. 95-107, Feb 2011. DOI: 10.1177/1947601911408076. PMID: 21779483. 
  57. BS. Youn, C. Mantel, HE. Broxmeyer. Chemokines, chemokine receptors and hematopoiesis. „Immunol Rev”. 177, s. 150-74, Oct 2000. PMID: 11138773. 
  58. Y. Inoue, H. Tsushima, K. Ando, Y. Sawayama i inni. Chemokine expression in human erythroid leukemia cell line AS-E2: macrophage inflammatory protein-3alpha/CCL20 is induced by inflammatory cytokines. „Exp Hematol”. 34 (1), s. 19-26, Jan 2006. DOI: 10.1016/j.exphem.2005.09.012. PMID: 16413387. 
  59. JS. Welch, TJ. Ley, DC. Link, CA. Miller i inni. The origin and evolution of mutations in acute myeloid leukemia. „Cell”. 150 (2), s. 264-78, Jul 2012. DOI: 10.1016/j.cell.2012.06.023. PMID: 22817890. 
  60. A. Walker, G. Marcucci. Molecular prognostic factors in cytogenetically normal acute myeloid leukemia. „Expert Rev Hematol”. 5 (5), s. 547-58, Oct 2012. DOI: 10.1586/ehm.12.45. PMID: 23146058. 
  61. 61,0 61,1 61,2 61,3 DeVita, Lawrence i Rosenberg 2008 ↓, s. 2222.
  62. DeVita, Lawrence i Rosenberg 2008 ↓, s. 2229-2230.
  63. DG. Gilliland. Molecular genetics of human leukemias: new insights into therapy. „Semin Hematol”. 39 (4 Suppl 3), s. 6-11, Oct 2002. DOI: 10.1053/shem.2002.36921. PMID: 12447846. 
  64. 64,0 64,1 E. Conway O'Brien, S. Prideaux, T. Chevassut. The epigenetic landscape of acute myeloid leukemia. „Adv Hematol”. 2014, s. 103175, 2014. DOI: 10.1155/2014/103175. PMID: 24778653. 
  65. JT. Reilly. Pathogenesis of acute myeloid leukaemia and inv(16)(p13;q22): a paradigm for understanding leukaemogenesis?. „Br J Haematol”. 128 (1), s. 18-34, Jan 2005. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2004.05236.x. PMID: 15606546. 
  66. 66,0 66,1 66,2 66,3 66,4 66,5 NA. Sangle, SL. Perkins. Core-binding factor acute myeloid leukemia.. „Arch Pathol Lab Med”. 135 (11), s. 1504-9, Nov 2011. DOI: 10.5858/arpa.2010-0482-RS. PMID: 22032582. 
  67. 67,0 67,1 SM. Hart, L. Foroni. Core binding factor genes and human leukemia. „Haematologica”. 87 (12), s. 1307-23, Dec 2002. PMID: 12495904. 
  68. 68,0 68,1 68,2 68,3 K. Mrózek, G. Marcucci, P. Paschka, CD. Bloomfield. Advances in molecular genetics and treatment of core-binding factor acute myeloid leukemia. „Curr Opin Oncol”. 20 (6), s. 711-8, Nov 2008. DOI: 10.1097/CCO.0b013e32831369df. PMID: 18841055. 
  69. 69,0 69,1 M. Solh, S. Yohe, D. Weisdorf, C. Ustun. Core-binding factor acute myeloid leukemia: Heterogeneity, monitoring, and therap.. „Am J Hematol”. 89 (12), s. 1121-31, Dec 2014. DOI: 10.1002/ajh.23821. PMID: 25088818. 
  70. LF. Peterson, A. Boyapati, EY. Ahn, JR. Biggs i inni. Acute myeloid leukemia with the 8q22;21q22 translocation: secondary mutational events and alternative t(8;21) transcripts. „Blood”. 110 (3), s. 799-805, Aug 2007. DOI: 10.1182/blood-2006-11-019265. PMID: 17412887. 
  71. P. Paschka, K. Döhner. Core-binding factor acute myeloid leukemia: can we improve on HiDAC consolidation?. „Hematology Am Soc Hematol Educ Program”. 2013, s. 209-19, 2013. DOI: 10.1182/asheducation-2013.1.209. PMID: 24319183. 
  72. M. Bots, I. Verbrugge, BP. Martin, JM. Salmon i inni. Differentiation therapy for the treatment of t(8;21) acute myeloid leukemia using histone deacetylase inhibitors. „Blood”. 123 (9), s. 1341-52, Feb 2014. DOI: 10.1182/blood-2013-03-488114. PMID: 24415537. 
  73. RC. DeKelver, M. Yan, EY. Ahn, WJ. Shia i inni. Attenuation of AML1-ETO cellular dysregulation correlates with increased leukemogenic potential. „Blood”. 121 (18), s. 3714-7, May 2013. DOI: 10.1182/blood-2012-11-465641. PMID: 23426948. 
  74. KE. Elagib, AN. Goldfarb. Oncogenic pathways of AML1-ETO in acute myeloid leukemia: multifaceted manipulation of marrow maturation. „Cancer Lett”. 251 (2), s. 179-86, Jun 2007. DOI: 10.1016/j.canlet.2006.10.010. PMID: 17125917. 
  75. PML promyelocytic leukemia [ Homo sapiens (human)], 13 lutego 2015 [dostęp 2015-02-17].
  76. P. Salomoni, PP. Pandolfi. The role of PML in tumor suppression. „Cell”. 108 (2), s. 165-70, Jan 2002. PMID: 11832207. 
  77. YH. Xiao, WH. Miller, RP. Warrell, E. Dmitrovsky i inni. Pulsed-field gel electrophoresis analysis of retinoic acid receptor-alpha and promyelocytic leukemia rearrangements. Detection of the t(15;17) translocation in the diagnosis of acute promyelocytic leukemia. „Am J Pathol”. 143 (5), s. 1301-11, Nov 1993. PMID: 8238249. 
  78. Monika Podhorecka, Arkadiusz Macheta. Ostra białaczka promielocytowa – nowe podejście do patogenezy choroby i terapii różnicującej. „Postępy higieny i medycyny doświadczalnej”, 2013. [dostęp 2015-03-27]. 
  79. 79,0 79,1 79,2 79,3 79,4 79,5 79,6 79,7 DeVita, Lawrence i Rosenberg 2008 ↓, s. 2225.
  80. SJ. Shah, S. Blumen, I. Pitha-Rowe, S. Kitareewan i inni. UBE1L represses PML/RAR{alpha} by targeting the PML domain for ISG15ylation. „Mol Cancer Ther”. 7 (4), s. 905-14, Apr 2008. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-07-0515. PMID: 18413804. 
  81. JV. Raelson, C. Nervi, A. Rosenauer, L. Benedetti i inni. The PML/RAR alpha oncoprotein is a direct molecular target of retinoic acid in acute promyelocytic leukemia cells. „Blood”. 88 (8), s. 2826-32, Oct 1996. PMID: 8874178. 
  82. 82,0 82,1 82,2 Hoffman i in. 2013 ↓, s. 858.
  83. 83,0 83,1 83,2 83,3 83,4 83,5 83,6 83,7 KL. Rice, JD. Licht. HOX deregulation in acute myeloid leukemia. „J Clin Invest”. 117 (4), s. 865-8, Apr 2007. DOI: 10.1172/JCI31861. PMID: 17404613. 
  84. M. Camós, J. Esteve, P. Jares, D. Colomer i inni. Gene expression profiling of acute myeloid leukemia with translocation t(8;16)(p11;p13) and MYST3-CREBBP rearrangement reveals a distinctive signature with a specific pattern of HOX gene expression. „Cancer Res”. 66 (14), s. 6947-54, Jul 2006. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-05-4601. PMID: 16849538. 
  85. LH. Kasper, PK. Brindle, CA. Schnabel, CE. Pritchard i inni. CREB binding protein interacts with nucleoporin-specific FG repeats that activate transcription and mediate NUP98-HOXA9 oncogenicity. „Mol Cell Biol”. 19 (1), s. 764-76, Jan 1999. PMID: 9858599. 
  86. 86,0 86,1 T. Neff, SA. Armstrong. Recent progress toward epigenetic therapies: the example of mixed lineage leukemia. „Blood”. 121 (24), s. 4847-53, Jun 2013. DOI: 10.1182/blood-2013-02-474833. PMID: 23649466. 
  87. C. Scholl, D. Bansal, K. Döhner, K. Eiwen i inni. The homeobox gene CDX2 is aberrantly expressed in most cases of acute myeloid leukemia and promotes leukemogenesis. „J Clin Invest”. 117 (4), s. 1037-48, Apr 2007. DOI: 10.1172/JCI30182. PMID: 17347684. 
  88. R. James, J. Kazenwadel. Homeobox gene expression in the intestinal epithelium of adult mice. „J Biol Chem”. 266 (5), s. 3246-51, Feb 1991. PMID: 1671571. 
  89. D. Bansal, C. Scholl, S. Fröhling, E. McDowell i inni. Cdx4 dysregulates Hox gene expression and generates acute myeloid leukemia alone and in cooperation with Meis1a in a murine model. „Proc Natl Acad Sci USA”. 103 (45), s. 16924-9, Nov 2006. DOI: 10.1073/pnas.0604579103. PMID: 17068127. 
  90. 90,0 90,1 90,2 90,3 90,4 90,5 90,6 90,7 JG. Keefe, WR. Sukov, RA. Knudson, LP. Nguyen i inni. Development of five dual-color, double-fusion fluorescence in situ hybridization assays for the detection of common MLL translocation partners. „J Mol Diagn”. 12 (4), s. 441-52, Jul 2010. DOI: 10.2353/jmoldx.2010.090214. PMID: 20539022. 
  91. C. Wuchter, J. Harbott, C. Schoch, S. Schnittger i inni. Detection of acute leukemia cells with mixed lineage leukemia (MLL) gene rearrangements by flow cytometry using monoclonal antibody 7.1. „Leukemia”. 14 (7), s. 1232-8, Jul 2000. PMID: 10914547. 
  92. CH. Pui, JM. Chessells, B. Camitta, A. Baruchel i inni. Clinical heterogeneity in childhood acute lymphoblastic leukemia with 11q23 rearrangements. „Leukemia”. 17 (4), s. 700-6, Apr 2003. DOI: 10.1038/sj.leu.2402883. PMID: 12682627. 
  93. JE. Rubnitz, BM. Camitta, H. Mahmoud, SC. Raimondi i inni. Childhood acute lymphoblastic leukemia with the MLL-ENL fusion and t(11;19)(q23;p13.3) translocation. „J Clin Oncol”. 17 (1), s. 191-6, Jan 1999. PMID: 10458233. 
  94. 94,0 94,1 94,2 ZB. Xia, R. Popovic, J. Chen, C. Theisler i inni. The MLL fusion gene, MLL-AF4, regulates cyclin-dependent kinase inhibitor CDKN1B (p27kip1) expression. „Proc Natl Acad Sci U S A”. 102 (39), s. 14028-33, Sep 2005. DOI: 10.1073/pnas.0506464102. PMID: 16169901. 
  95. M. Gomez-Benito, F. Loayza-Puch, JA. Oude Vrielink, J. Oude Vrielink i inni. 3'UTR-mediated gene silencing of the Mixed Lineage Leukemia (MLL) gene. „PLoS One”. 6 (10), s. e25449, 2011. DOI: 10.1371/journal.pone.0025449. PMID: 21998658. 
  96. AV. Krivtsov, SA. Armstrong. MLL translocations, histone modifications and leukaemia stem-cell development. „Nat Rev Cancer”. 7 (11), s. 823-33, Nov 2007. DOI: 10.1038/nrc2253. PMID: 17957188. 
  97. 97,0 97,1 97,2 97,3 DP. Harper, PD. Aplan. Chromosomal rearrangements leading to MLL gene fusions: clinical and biological aspects. „Cancer Res”. 68 (24), s. 10024-7, Dec 2008. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-08-2208. PMID: 19074864. 
  98. JL. Hess. MLL: a histone methyltransferase disrupted in leukemia. „Trends Mol Med”. 10 (10), s. 500-7, Oct 2004. DOI: 10.1016/j.molmed.2004.08.005. PMID: 15464450. 
  99. CW. So, H. Karsunky, P. Wong, IL. Weissman i inni. Leukemic transformation of hematopoietic progenitors by MLL-GAS7 in the absence of Hoxa7 or Hoxa9. „Blood”. 103 (8), s. 3192-9, Apr 2004. DOI: 10.1182/blood-2003-10-3722. PMID: 15070702. 
  100. J. Corral, I. Lavenir, H. Impey, AJ. Warren i inni. An Mll-AF9 fusion gene made by homologous recombination causes acute leukemia in chimeric mice: a method to create fusion oncogenes. „Cell”. 85 (6), s. 853-61, Jun 1996. PMID: 8681380. 
  101. C. Meyer, J. Hofmann, T. Burmeister, D. Gröger i inni. The MLL recombinome of acute leukemias in 2013. „Leukemia”. 27 (11), s. 2165-76, Nov 2013. DOI: 10.1038/leu.2013.135. PMID: 23628958. 
  102. CH. Pui, FG. Behm, JR. Downing, ML. Hancock i inni. 11q23/MLL rearrangement confers a poor prognosis in infants with acute lymphoblastic leukemia. „J Clin Oncol”. 12 (5), s. 909-15, May 1994. PMID: 8164041. 
  103. NA. Heerema, HN. Sather, J. Ge, DC. Arthur i inni. Cytogenetic studies of infant acute lymphoblastic leukemia: poor prognosis of infants with t(4;11) - a report of the Children's Cancer Group. „Leukemia”. 13 (5), s. 679-86, May 1999. PMID: 10374870. 
  104. FG. Behm, SC. Raimondi, JL. Frestedt, Q. Liu i inni. Rearrangement of the MLL gene confers a poor prognosis in childhood acute lymphoblastic leukemia, regardless of presenting age. „Blood”. 87 (7), s. 2870-7, Apr 1996. PMID: 8639906. 
  105. BV. Balgobind, SC. Raimondi, J. Harbott, M. Zimmermann i inni. Novel prognostic subgroups in childhood 11q23/MLL-rearranged acute myeloid leukemia: results of an international retrospective study. „Blood”. 114 (12), s. 2489-96, Sep 2009. DOI: 10.1182/blood-2009-04-215152. PMID: 19528532. 
  106. D. Grimwade, H. Walker, F. Oliver, K. Wheatley i inni. The importance of diagnostic cytogenetics on outcome in AML: analysis of 1,612 patients entered into the MRC AML 10 trial. The Medical Research Council Adult and Children's Leukaemia Working Parties. „Blood”. 92 (7), s. 2322-33, Oct 1998. PMID: 9746770. 
  107. JE. Rubnitz, SC. Raimondi, X. Tong, DK. Srivastava i inni. Favorable impact of the t(9;11) in childhood acute myeloid leukemia. „J Clin Oncol”. 20 (9), s. 2302-9, May 2002. PMID: 11981001. 
  108. DK. Webb, G. Harrison, RF. Stevens, BG. Gibson i inni. Relationships between age at diagnosis, clinical features, and outcome of therapy in children treated in the Medical Research Council AML 10 and 12 trials for acute myeloid leukemia. „Blood”. 98 (6), s. 1714-20, Sep 2001. PMID: 11535502. 
  109. T. Mercher, GD. Raffel, SA. Moore, MG. Cornejo i inni. The OTT-MAL fusion oncogene activates RBPJ-mediated transcription and induces acute megakaryoblastic leukemia in a knockin mouse model. „J Clin Invest”. 119 (4), s. 852-64, Apr 2009. DOI: 10.1172/JCI35901. PMID: 19287095. 
  110. Nagarajan 2010 ↓, s. 59-60.
  111. A. Jerez, Y. Sugimoto, H. Makishima, A. Verma i inni. Loss of heterozygosity in 7q myeloid disorders: clinical associations and genomic pathogenesis.. „Blood”. 119 (25), s. 6109-17, Jun 2012. DOI: 10.1182/blood-2011-12-397620. PMID: 22553315. 
  112. L. Nagarajan. Chromosomal deletions in AML.. „Cancer Treat Res”. 145, s. 59-66, 2010. DOI: 10.1007/978-0-387-69259-3_4. PMID: 20306245. 
  113. Nagarajan 2010 ↓, s. 59.
  114. BL. Ebert. Genetic deletions in AML and MDS.. „Best Pract Res Clin Haematol”. 23 (4), s. 457-61, Dec 2010. DOI: 10.1016/j.beha.2010.09.006. PMID: 21130407. 
  115. Nagarajan 2010 ↓, s. 62.
  116. Heba N.H. N. Abdelrazik Heba N.H. N., Hala M.H. M. Farawila Hala M.H. M., Mai AM. A Sherif Mai AM. A, MervatM. AlAnsary MervatM. i inni, Molecular characterization of chromosome 7 in AML and MDS patients, [w:] „Afr J Health Sci”, 2006.
  117. M. Koike, S. Takeuchi, J. Yokota, S. Park i inni. Frequent loss of heterozygosity in the region of the D7S523 locus in advanced ovarian cancer. „Genes Chromosomes Cancer”. 19 (1), s. 1-5, May 1997. PMID: 9135988. 
  118. K. Fischer, S. Fröhling, SW. Scherer, J. McAllister Brown i inni. Molecular cytogenetic delineation of deletions and translocations involving chromosome band 7q22 in myeloid leukemias. „Blood”. 89 (6), s. 2036-41, Mar 1997. PMID: 9058725. 
  119. MM. Le Beau, R. Espinosa, EM. Davis, JD. Eisenbart i inni. Cytogenetic and molecular delineation of a region of chromosome 7 commonly deleted in malignant myeloid diseases.. „Blood”. 88 (6), s. 1930-5, Sep 1996. PMID: 8822909. 
  120. H. Liang, J. Fairman, DF. Claxton, PC. Nowell i inni. Molecular anatomy of chromosome 7q deletions in myeloid neoplasms: evidence for multiple critical loci.. „Proc Natl Acad Sci U S A”. 95 (7), s. 3781-5, Mar 1998. PMID: 9520444. 
  121. H. Honda, T. Inaba. A long lasting puzzle for -7/7q- syndrome. „Oncotarget”. 5 (1), s. 7-8, Jan 2014. PMID: 24473927. 
  122. SR. Wolman, H. Gundacker, FR. Appelbaum, ML. Slovak. Impact of trisomy 8 (+8) on clinical presentation, treatment response, and survival in acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group study. „Blood”. 100 (1), s. 29-35, Jul 2002. PMID: 12070004. 
  123. SR. Bakshi, MM. Brahmbhatt, PJ. Trivedi, EN. Dalal i inni. Trisomy 8 in leukemia: A GCRI experience. „Indian J Hum Genet”. 18 (1), s. 106-8, Jan 2012. DOI: 10.4103/0971-6866.96673. PMID: 22754232. 
  124. H. Nawata, G. Kashino, K. Tano, K. Daino i inni. Dysregulation of gene expression in the artificial human trisomy cells of chromosome 8 associated with transformed cell phenotypes. „PLoS One”. 6 (9), s. e25319, 2011. DOI: 10.1371/journal.pone.0025319. PMID: 21980425. 
  125. MH. Saied, J. Marzec, S. Khalid, P. Smith i inni. Trisomy 8 Acute Myeloid Leukemia Analysis Reveals New Insights of DNA Methylome with Identification of HHEX as Potential Diagnostic Marker. „Biomark Cancer”. 7, s. 1-6, 2015. DOI: 10.4137/BIC.S19614. PMID: 25674022. 
  126. DeVita, Lawrence i Rosenberg 2008 ↓, s. 2226.
  127. Y. Shima, I. Kitabayashi. Deregulated transcription factors in leukemia. „Int J Hematol”. 94 (2), s. 134-41, Aug 2011. DOI: 10.1007/s12185-011-0905-9. PMID: 21823042. 
  128. 128,00 128,01 128,02 128,03 128,04 128,05 128,06 128,07 128,08 128,09 128,10 128,11 MałgorzataM. Zając MałgorzataM., KrzysztofK. Giannopoulos KrzysztofK., Znaczenie mutacji genów modulujących zmiany epigenetyczne w ostrej białaczce szpikowej, [w:] „Acta Haematologica Polonica”, 45, 2014, DOI10.1016/j.achaem.2013.11.001.
  129. PA. Jones, SB. Baylin. The epigenomics of cancer.. „Cell”. 128 (4), s. 683-92, Feb 2007. DOI: 10.1016/j.cell.2007.01.029. PMID: 17320506. 
  130. PS. Ward, J. Patel, DR. Wise, O. Abdel-Wahab i inni. The common feature of leukemia-associated IDH1 and IDH2 mutations is a neomorphic enzyme activity converting alpha-ketoglutarate to 2-hydroxyglutarate. „Cancer Cell”. 17 (3), s. 225-34, Mar 2010. DOI: 10.1016/j.ccr.2010.01.020. PMID: 20171147. 
  131. 131,0 131,1 W. Xu, H. Yang, Y. Liu, Y. Yang i inni. Oncometabolite 2-hydroxyglutarate is a competitive inhibitor of α-ketoglutarate-dependent dioxygenases.. „Cancer Cell”. 19 (1), s. 17-30, Jan 2011. DOI: 10.1016/j.ccr.2010.12.014. PMID: 21251613. 
  132. 132,0 132,1 132,2 132,3 O. Abdel-Wahab, RL. Levine. Mutations in epigenetic modifiers in the pathogenesis and therapy of acute myeloid leukemia.. „Blood”. 121 (18), s. 3563-72, May 2013. DOI: 10.1182/blood-2013-01-451781. PMID: 23640996. 
  133. ZJ. Reitman, H. Yan. Isocitrate dehydrogenase 1 and 2 mutations in cancer: alterations at a crossroads of cellular metabolism. „J Natl Cancer Inst”. 102 (13), s. 932-41, Jul 2010. DOI: 10.1093/jnci/djq187. PMID: 20513808. 
  134. V. Valinluck, HH. Tsai, DK. Rogstad, A. Burdzy i inni. Oxidative damage to methyl-CpG sequences inhibits the binding of the methyl-CpG binding domain (MBD) of methyl-CpG binding protein 2 (MeCP2). „Nucleic Acids Res”. 32 (14), s. 4100-8, 2004. DOI: 10.1093/nar/gkh739. PMID: 15302911. 
  135. V. Valinluck, LC. Sowers. Endogenous cytosine damage products alter the site selectivity of human DNA maintenance methyltransferase DNMT1. „Cancer Res”. 67 (3), s. 946-50, Feb 2007. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-06-3123. PMID: 17283125. 
  136. 136,0 136,1 M. Ko, Y. Huang, AM. Jankowska, UJ. Pape i inni. Impaired hydroxylation of 5-methylcytosine in myeloid cancers with mutant TET2. „Nature”. 468 (7325), s. 839-43, Dec 2010. DOI: 10.1038/nature09586. PMID: 21057493. 
  137. ME. Figueroa, S. Lugthart, Y. Li, C. Erpelinck-Verschueren i inni. DNA methylation signatures identify biologically distinct subtypes in acute myeloid leukemia. „Cancer Cell”. 17 (1), s. 13-27, Jan 2010. DOI: 10.1016/j.ccr.2009.11.020. PMID: 20060365. 
  138. 138,0 138,1 138,2 138,3 TJ. Ley, L. Ding, MJ. Walter, MD. McLellan i inni. DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia. „N Engl J Med”. 363 (25), s. 2424-33, Dec 2010. DOI: 10.1056/NEJMoa1005143. PMID: 21067377. 
  139. M. Ehrlich. DNA hypomethylation in cancer cells. „Epigenomics”. 1 (2), s. 239-59, Dec 2009. DOI: 10.2217/epi.09.33. PMID: 20495664. 
  140. 140,0 140,1 AP. Im, AR. Sehgal, MP. Carroll, BD. Smith i inni. DNMT3A and IDH mutations in acute myeloid leukemia and other myeloid malignancies: associations with prognosis and potential treatment strategies. „Leukemia”. 28 (9), s. 1774-83, Sep 2014. DOI: 10.1038/leu.2014.124. PMID: 24699305. 
  141. XJ. Yan, J. Xu, ZH. Gu, CM. Pan i inni. Exome sequencing identifies somatic mutations of DNA methyltransferase gene DNMT3A in acute monocytic leukemia. „Nat Genet”. 43 (4), s. 309-15, Apr 2011. DOI: 10.1038/ng.788. PMID: 21399634. 
  142. AF. Ribeiro, M. Pratcorona, C. Erpelinck-Verschueren, V. Rockova i inni. Mutant DNMT3A: a marker of poor prognosis in acute myeloid leukemia.. „Blood”. 119 (24), s. 5824-31, Jun 2012. DOI: 10.1182/blood-2011-07-367961. PMID: 22490330. 
  143. SH. Park, JC. Choi, SY. Kim, J. Yi i inni. Incidence and Prognostic Impact of DNMT3A Mutations in Korean Normal Karyotype Acute Myeloid Leukemia Patients. „Biomed Res Int”. 2015, s. 723682, 2015. DOI: 10.1155/2015/723682. PMID: 25650308. 
  144. Y. Yamashita, J. Yuan, I. Suetake, H. Suzuki i inni. Array-based genomic resequencing of human leukemia.. „Oncogene”. 29 (25), s. 3723-31, Jun 2010. DOI: 10.1038/onc.2010.117. PMID: 20400977. 
  145. F. Thol, F. Damm, A. Lüdeking, C. Winschel i inni. Incidence and prognostic influence of DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia. „J Clin Oncol”. 29 (21), s. 2889-96, Jul 2011. DOI: 10.1200/JCO.2011.35.4894. PMID: 21670448. 
  146. J. Marková, P. Michková, K. Burčková, J. Březinová i inni. Prognostic impact of DNMT3A mutations in patients with intermediate cytogenetic risk profile acute myeloid leukemia. „Eur J Haematol”. 88 (2), s. 128-35, Feb 2012. DOI: 10.1111/j.1600-0609.2011.01716.x. PMID: 21967546. 
  147. AR. Sehgal, PA. Gimotty, J. Zhao, JM. Hsu i inni. DNMT3A mutational status affects the results of dose-escalated induction therapy in acute myelogenous leukemia. „Clin Cancer Res”, Jan 2015. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0327. PMID: 25609058. 
  148. A. Renneville, N. Boissel, O. Nibourel, C. Berthon i inni. Prognostic significance of DNA methyltransferase 3A mutations in cytogenetically normal acute myeloid leukemia: a study by the Acute Leukemia French Association. „Leukemia”. 26 (6), s. 1247-54, Jun 2012. DOI: 10.1038/leu.2011.382. PMID: 22289988. 
  149. JC. Scheuermann, AG. de Ayala Alonso, K. Oktaba, N. Ly-Hartig i inni. Histone H2A deubiquitinase activity of the Polycomb repressive complex PR-DUB.. „Nature”. 465 (7295), s. 243-7, May 2010. DOI: 10.1038/nature08966. PMID: 20436459. 
  150. O. Abdel-Wahab, M. Adli, LM. LaFave, J. Gao i inni. ASXL1 mutations promote myeloid transformation through loss of PRC2-mediated gene repression.. „Cancer Cell”. 22 (2), s. 180-93, Aug 2012. DOI: 10.1016/j.ccr.2012.06.032. PMID: 22897849. 
  151. 151,0 151,1 151,2 151,3 151,4 DeVita, Lawrence i Rosenberg 2008 ↓, s. 2228.
  152. 152,0 152,1 TM. Kadia, H. Kantarjian, S. Kornblau, G. Borthakur i inni. Clinical and proteomic characterization of acute myeloid leukemia with mutated RAS. „Cancer”. 118 (22), s. 5550-9, Nov 2012. DOI: 10.1002/cncr.27596. PMID: 22569880. 
  153. DT. Bowen, ME. Frew, R. Hills, RE. Gale i inni. RAS mutation in acute myeloid leukemia is associated with distinct cytogenetic subgroups but does not influence outcome in patients younger than 60 years.. „Blood”. 106 (6), s. 2113-9, Sep 2005. DOI: 10.1182/blood-2005-03-0867. PMID: 15951308. 
  154. BeataB. Wiczyńska BeataB., JanuszJ. Rolski JanuszJ., [www.termedia.pl/Journal/-3/pdf-9033-1?filename=terapia%20cel.pdf Terapia celowana. Część I. Mechanizmy przesyłania sygnałów przy udziale receptorów o aktywności kinazy tyrozynowej], [w:] „Współczesna Onkologia”, 2008.
  155. J. Downward. Ras signalling and apoptosis. „Curr Opin Genet Dev”. 8 (1), s. 49-54, Feb 1998. PMID: 9529605. 
  156. A. Neubauer, K. Maharry, K. Mrózek, C. Thiede i inni. Patients with acute myeloid leukemia and RAS mutations benefit most from postremission high-dose cytarabine: a Cancer and Leukemia Group B study. „J Clin Oncol”. 26 (28), s. 4603-9, Oct 2008. DOI: 10.1200/JCO.2007.14.0418. PMID: 18559876. 
  157. E. Barletta, G. Gorini, P. Vineis, L. Miligi i inni. Ras gene mutations in patients with acute myeloid leukaemia and exposure to chemical agents.. „Carcinogenesis”. 25 (5), s. 749-55, May 2004. DOI: 10.1093/carcin/bgh057. PMID: 14688017. 
  158. 158,0 158,1 AT. Fathi, YB. Chen. Treatment of FLT3-ITD acute myeloid leukemia.. „Am J Blood Res”. 1 (2), s. 175-89, 2011. PMID: 22432079. 
  159. 159,0 159,1 K. Pratz, M. Levis. Incorporating FLT3 inhibitors into acute myeloid leukemia treatment regimens. „Leuk Lymphoma”. 49 (5), s. 852-63, May 2008. DOI: 10.1080/10428190801895352. PMID: 18452067. 
  160. BarbaraB. Nasiłowska-Adamska BarbaraB., IwonaI. Malinowska IwonaI., Znaczenie mutacji genu FLT 3 u chorych na ostre białaczki – praca poglądowa, [w:] „Postępy Nauk Medycznych”, 2007.
  161. DS. Adli, SL. Stuesse, WL. Cruce. Immunohistochemistry and spinal projections of the reticular formation in the northern leopard frog, Rana pipiens.. „J Comp Neurol”. 404 (3), s. 387-407, Feb 1999. PMID: 9952355. 
  162. PD. Kottaridis, RE. Gale, ME. Frew, G. Harrison i inni. The presence of a FLT3 internal tandem duplication in patients with acute myeloid leukemia (AML) adds important prognostic information to cytogenetic risk group and response to the first cycle of chemotherapy: analysis of 854 patients from the United Kingdom Medical Research Council AML 10 and 12 trials. „Blood”. 98 (6), s. 1752-9, Sep 2001. PMID: 11535508. 
  163. C. Thiede, C. Steudel, B. Mohr, M. Schaich i inni. Analysis of FLT3-activating mutations in 979 patients with acute myelogenous leukemia: association with FAB subtypes and identification of subgroups with poor prognosis. „Blood”. 99 (12), s. 4326-35, Jun 2002. PMID: 12036858. 
  164. 164,0 164,1 164,2 164,3 164,4 164,5 MałgorzataM. Zając MałgorzataM., KrzysztofK. Giannopoulos KrzysztofK., [Znaczenie ekspresji nukleofosminy i jej mutacji w ostrej białaczce szpikowej], [w:] „Acta Haematologica Polonica”, 2011.
  165. S. Kurki, K. Peltonen, M. Laiho. Nucleophosmin, HDM2 and p53: players in UV damage incited nucleolar stress response. „Cell Cycle”. 3 (8), s. 976-9, Aug 2004. PMID: 15254398. 
  166. 166,0 166,1 D. Bertwistle, M. Sugimoto, CJ. Sherr. Physical and functional interactions of the Arf tumor suppressor protein with nucleophosmin/B23. „Mol Cell Biol”. 24 (3), s. 985-96, Feb 2004. PMID: 14729947. 
  167. M. Okuda. The role of nucleophosmin in centrosome duplication. „Oncogene”. 21 (40), s. 6170-4, Sep 2002. DOI: 10.1038/sj.onc.1205708. PMID: 12214246. 
  168. DeVita, Lawrence i Rosenberg 2008 ↓, s. 2229.
  169. P. Bonetti, T. Davoli, C. Sironi, B. Amati i inni. Nucleophosmin and its AML-associated mutant regulate c-Myc turnover through Fbw7 gamma. „J Cell Biol”. 182 (1), s. 19-26, Jul 2008. DOI: 10.1083/jcb.200711040. PMID: 18625840. 
  170. SM. Leong, BX. Tan, B. Bte Ahmad, T. Yan i inni. Mutant nucleophosmin deregulates cell death and myeloid differentiation through excessive caspase-6 and -8 inhibition. „Blood”. 116 (17), s. 3286-96, Oct 2010. DOI: 10.1182/blood-2009-12-256149. PMID: 20606168. 
  171. 171,0 171,1 DeVita, Lawrence i Rosenberg 2008 ↓, s. 2221.
  172. T. Lapidot, C. Sirard, J. Vormoor, B. Murdoch i inni. A cell initiating human acute myeloid leukaemia after transplantation into SCID mice. „Nature”. 367 (6464), s. 645-8, Feb 1994. DOI: 10.1038/367645a0. PMID: 7509044. 
  173. 173,0 173,1 D. Bonnet, JE. Dick. Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell. „Nat Med”. 3 (7), s. 730-7, Jul 1997. PMID: 9212098. 
  174. 174,0 174,1 DeVita, Lawrence i Rosenberg 2008 ↓, s. 135.
  175. 175,0 175,1 175,2 175,3 175,4 175,5 Fey i Buske 2013 ↓, s. 2.
  176. MA. Sekeres, P. Elson, ME. Kalaycio, AS. Advani i inni. Time from diagnosis to treatment initiation predicts survival in younger, but not older, acute myeloid leukemia patients. „Blood”. 113 (1), s. 28-36, Jan 2009. DOI: 10.1182/blood-2008-05-157065. PMID: 18827183. 
  177. Szczeklik i Gajewski 2014 ↓, s. 1640.
  178. 178,0 178,1 HF. Fernandez, Z. Sun, X. Yao, MR. Litzow i inni. Anthracycline dose intensification in acute myeloid leukemia. „N Engl J Med”. 361 (13), s. 1249-59, Sep 2009. DOI: 10.1056/NEJMoa0904544. PMID: 19776406. 
  179. J. Holowiecki, S. Grosicki, S. Giebel, T. Robak i inni. Cladribine, but not fludarabine, added to daunorubicin and cytarabine during induction prolongs survival of patients with acute myeloid leukemia: a multicenter, randomized phase III study. „J Clin Oncol”. 30 (20), s. 2441-8, Jul 2012. DOI: 10.1200/JCO.2011.37.1286. PMID: 22508825. 
  180. O'Donnell i in. 2014 ↓, s. 50.
  181. JK. Weick, KJ. Kopecky, FR. Appelbaum, DR. Head i inni. A randomized investigation of high-dose versus standard-dose cytosine arabinoside with daunorubicin in patients with previously untreated acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group study. „Blood”. 88 (8), s. 2841-51, Oct 1996. PMID: 8874180. 
  182. W. Kern, EH. Estey. High-dose cytosine arabinoside in the treatment of acute myeloid leukemia: Review of three randomized trials. „Cancer”. 107 (1), s. 116-24, Jul 2006. DOI: 10.1002/cncr.21543. PMID: 16721819. 
  183. 183,0 183,1 183,2 183,3 O'Donnell i in. 2014 ↓, s. 52.
  184. 184,0 184,1 CD. Bloomfield, D. Lawrence, JC. Byrd, A. Carroll i inni. Frequency of prolonged remission duration after high-dose cytarabine intensification in acute myeloid leukemia varies by cytogenetic subtype. „Cancer Res”. 58 (18), s. 4173-9, Sep 1998. PMID: 9751631. 
  185. B. Löwenberg, W. van Putten, M. Theobald, J. Gmür i inni. Effect of priming with granulocyte colony-stimulating factor on the outcome of chemotherapy for acute myeloid leukemia. „N Engl J Med”. 349 (8), s. 743-52, Aug 2003. DOI: 10.1056/NEJMoa025406. PMID: 12930926. 
  186. EH. Estey. Growth factors in acute myeloid leukaemia. „Best Pract Res Clin Haematol”. 14 (1), s. 175-87, Mar 2001. DOI: 10.1053/beha.2000.0122. PMID: 11355930. 
  187. X. Thomas, E. Raffoux, Sd. Botton, C. Pautas i inni. Effect of priming with granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in younger adults with newly diagnosed acute myeloid leukemia: a trial by the Acute Leukemia French Association (ALFA) Group. „Leukemia”. 21 (3), s. 453-61, Mar 2007. DOI: 10.1038/sj.leu.2404521. PMID: 17252021. 
  188. T. Büchner, WE. Berdel, W. Hiddemann. Priming with granulocyte colony-stimulating factor--relation to high-dose cytarabine in acute myeloid leukemia. „N Engl J Med”. 350 (21), s. 2215-6, May 2004. DOI: 10.1056/NEJM200405203502124. PMID: 15152074. 
  189. 189,0 189,1 189,2 189,3 189,4 Szczeklik i Gajewski 2014 ↓, s. 1641.
  190. 190,0 190,1 O'Donnell i in. 2014 ↓, s. 53.
  191. RJ. Mayer, RB. Davis, CA. Schiffer, DT. Berg i inni. Intensive postremission chemotherapy in adults with acute myeloid leukemia. Cancer and Leukemia Group B. „N Engl J Med”. 331 (14), s. 896-903, Oct 1994. DOI: 10.1056/NEJM199410063311402. PMID: 8078551. 
  192. B. Löwenberg, T. Pabst, E. Vellenga, W. van Putten i inni. Cytarabine dose for acute myeloid leukemia. „N Engl J Med”. 364 (11), s. 1027-36, Mar 2011. DOI: 10.1056/NEJMoa1010222. PMID: 21410371. 
  193. O'Donnell i in. 2014 ↓, s. 54.
  194. 194,0 194,1 194,2 194,3 O'Donnell i in. 2014 ↓, s. 55.
  195. 195,0 195,1 JJ. Cornelissen, WL. van Putten, LF. Verdonck, M. Theobald i inni. Results of a HOVON/SAKK donor versus no-donor analysis of myeloablative HLA-identical sibling stem cell transplantation in first remission acute myeloid leukemia in young and middle-aged adults: benefits for whom?. „Blood”. 109 (9), s. 3658-66, May 2007. DOI: 10.1182/blood-2006-06-025627. PMID: 17213292. 
  196. 196,0 196,1 J. Koreth, R. Schlenk, KJ. Kopecky, S. Honda i inni. Allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia in first complete remission: systematic review and meta-analysis of prospective clinical trials. „JAMA”. 301 (22), s. 2349-61, Jun 2009. DOI: 10.1001/jama.2009.813. PMID: 19509382. 
  197. 197,0 197,1 M. Yanada, K. Matsuo, N. Emi, T. Naoe. Efficacy of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation depends on cytogenetic risk for acute myeloid leukemia in first disease remission: a metaanalysis. „Cancer”. 103 (8), s. 1652-8, Apr 2005. DOI: 10.1002/cncr.20945. PMID: 15742336. 
  198. E. Meijer, JJ. Cornelissen. Allogeneic stem cell transplantation in acute myeloid leukemia in first or subsequent remission: weighing prognostic markers predicting relapse and risk factors for non-relapse mortality. „Semin Oncol”. 35 (4), s. 449-57, Aug 2008. DOI: 10.1053/j.seminoncol.2008.04.015. PMID: 18692695. 
  199. Fey i Buske 2013 ↓, s. 3.
  200. M. Pfirrmann, G. Ehninger, C. Thiede, M. Bornhäuser i inni. Prediction of post-remission survival in acute myeloid leukaemia: a post-hoc analysis of the AML96 trial. „Lancet Oncol”. 13 (2), s. 207-14, Feb 2012. DOI: 10.1016/S1470-2045(11)70326-6. PMID: 22197676. 
  201. AK. Burnett, AH. Goldstone, RM. Stevens, IM. Hann i inni. Randomised comparison of addition of autologous bone-marrow transplantation to intensive chemotherapy for acute myeloid leukaemia in first remission: results of MRC AML 10 trial. UK Medical Research Council Adult and Children's Leukaemia Working Parties. „Lancet”. 351 (9104), s. 700-8, Mar 1998. PMID: 9504514. 
  202. PA. Cassileth, DP. Harrington, FR. Appelbaum, HM. Lazarus i inni. Chemotherapy compared with autologous or allogeneic bone marrow transplantation in the management of acute myeloid leukemia in first remission. „N Engl J Med”. 339 (23), s. 1649-56, Dec 1998. DOI: 10.1056/NEJM199812033392301. PMID: 9834301. 
  203. O'Donnell i in. 2014 ↓, s. 56.
  204. O'Donnell i in. 2014 ↓, s. 57.
  205. 205,0 205,1 205,2 205,3 Szczeklik i Gajewski 2014 ↓, s. 1642.
  206. S. Heidegger, MR. van den Brink, T. Haas, H. Poeck. The role of pattern-recognition receptors in graft-versus-host disease and graft-versus-leukemia after allogeneic stem cell transplantation. „Front Immunol”. 5, s. 337, 2014. DOI: 10.3389/fimmu.2014.00337. PMID: 25101080. 
  207. AJ. Barrett. Mechanisms of the graft-versus-leukemia reaction. „Stem Cells”. 15 (4), s. 248-58, 1997. DOI: 10.1002/stem.150248. PMID: 9253108. 
  208. 208,0 208,1 208,2 208,3 208,4 Lidia Gil. Allogeniczne przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych w leczeniu chorych z ostrą białaczką szpikową. „Hematologia”, 2011. [dostęp 2015-03-04]. 
  209. ML. Sorror, S. Giralt, BM. Sandmaier, M. De Lima i inni. Hematopoietic cell transplantation specific comorbidity index as an outcome predictor for patients with acute myeloid leukemia in first remission: combined FHCRC and MDACC experiences. „Blood”. 110 (13), s. 4606-13, Dec 2007. DOI: 10.1182/blood-2007-06-096966. PMID: 17873123. 
  210. ML. Sorror, MB. Maris, R. Storb, F. Baron i inni. Hematopoietic cell transplantation (HCT)-specific comorbidity index: a new tool for risk assessment before allogeneic HCT. „Blood”. 106 (8), s. 2912-9, Oct 2005. DOI: 10.1182/blood-2005-05-2004. PMID: 15994282. 
  211. V. Gupta, MS. Tallman, W. He, BR. Logan i inni. Comparable survival after HLA-well-matched unrelated or matched sibling donor transplantation for acute myeloid leukemia in first remission with unfavorable cytogenetics at diagnosis. „Blood”. 116 (11), s. 1839-48, Sep 2010. DOI: 10.1182/blood-2010-04-278317. PMID: 20538804. 
  212. RB. Walter, JM. Pagel, TA. Gooley, EW. Petersdorf i inni. Comparison of matched unrelated and matched related donor myeloablative hematopoietic cell transplantation for adults with acute myeloid leukemia in first remission. „Leukemia”. 24 (7), s. 1276-82, Jul 2010. DOI: 10.1038/leu.2010.102. PMID: 20485378. 
  213. SJ. Lee, J. Klein, M. Haagenson, LA. Baxter-Lowe i inni. High-resolution donor-recipient HLA matching contributes to the success of unrelated donor marrow transplantation. „Blood”. 110 (13), s. 4576-83, Dec 2007. DOI: 10.1182/blood-2007-06-097386. PMID: 17785583. 
  214. AK. Burnett, K. Wheatley, AH. Goldstone, RF. Stevens i inni. The value of allogeneic bone marrow transplant in patients with acute myeloid leukaemia at differing risk of relapse: results of the UK MRC AML 10 trial. „Br J Haematol”. 118 (2), s. 385-400, Aug 2002. PMID: 12139722. 
  215. ML. Slovak, KJ. Kopecky, PA. Cassileth, DH. Harrington i inni. Karyotypic analysis predicts outcome of preremission and postremission therapy in adult acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group/Eastern Cooperative Oncology Group Study. „Blood”. 96 (13), s. 4075-83, Dec 2000. PMID: 11110676. 
  216. S. Suciu, F. Mandelli, T. de Witte, R. Zittoun i inni. Allogeneic compared with autologous stem cell transplantation in the treatment of patients younger than 46 years with acute myeloid leukemia (AML) in first complete remission (CR1): an intention-to-treat analysis of the EORTC/GIMEMAAML-10 trial. „Blood”. 102 (4), s. 1232-40, Aug 2003. DOI: 10.1182/blood-2002-12-3714. PMID: 12714526. 
  217. M. Duval, JP. Klein, W. He, JY. Cahn i inni. Hematopoietic stem-cell transplantation for acute leukemia in relapse or primary induction failure. „J Clin Oncol”. 28 (23), s. 3730-8, Aug 2010. DOI: 10.1200/JCO.2010.28.8852. PMID: 20625136. 
  218. C. Schmid, M. Schleuning, R. Schwerdtfeger, B. Hertenstein i inni. Long-term survival in refractory acute myeloid leukemia after sequential treatment with chemotherapy and reduced-intensity conditioning for allogeneic stem cell transplantation. „Blood”. 108 (3), s. 1092-9, Aug 2006. DOI: 10.1182/blood-2005-10-4165. PMID: 16551971. 
  219. 219,0 219,1 O'Donnell i in. 2014 ↓, s. 68.
  220. Szczeklik i Gajewski 2014 ↓, s. 1643.
  221. O'Donnell i in. 2014 ↓, s. 58.
  222. 222,0 222,1 222,2 O'Donnell i in. 2014 ↓, s. 63.
  223. JM. Rowe, D. Neuberg, W. Friedenberg, JM. Bennett i inni. A phase 3 study of three induction regimens and of priming with GM-CSF in older adults with acute myeloid leukemia: a trial by the Eastern Cooperative Oncology Group. „Blood”. 103 (2), s. 479-85, Jan 2004. DOI: 10.1182/blood-2003-05-1686. PMID: 14512295. 
  224. 224,0 224,1 224,2 C. Gardin, P. Turlure, T. Fagot, X. Thomas i inni. Postremission treatment of elderly patients with acute myeloid leukemia in first complete remission after intensive induction chemotherapy: results of the multicenter randomized Acute Leukemia French Association (ALFA) 9803 trial. „Blood”. 109 (12), s. 5129-35, Jun 2007. DOI: 10.1182/blood-2007-02-069666. PMID: 17341661. 
  225. JE. Anderson, KJ. Kopecky, CL. Willman, D. Head i inni. Outcome after induction chemotherapy for older patients with acute myeloid leukemia is not improved with mitoxantrone and etoposide compared to cytarabine and daunorubicin: a Southwest Oncology Group study. „Blood”. 100 (12), s. 3869-76, Dec 2002. DOI: 10.1182/blood-2001-12-0354. PMID: 12393614. 
  226. C. Gardin, S. Chevret, C. Pautas, P. Turlure i inni. Superior long-term outcome with idarubicin compared with high-dose daunorubicin in patients with acute myeloid leukemia age 50 years and older. „J Clin Oncol”. 31 (3), s. 321-7, Jan 2013. DOI: 10.1200/JCO.2011.40.3642. PMID: 23248249. 
  227. O'Donnell i in. 2014 ↓, s. 58-59.
  228. O'Donnell i in. 2014 ↓, s. 16.
  229. B. Löwenberg, GJ. Ossenkoppele, W. van Putten, HC. Schouten i inni. High-dose daunorubicin in older patients with acute myeloid leukemia. „N Engl J Med”. 361 (13), s. 1235-48, Sep 2009. DOI: 10.1056/NEJMoa0901409. PMID: 19776405. 
  230. S. Fröhling, RF. Schlenk, S. Kayser, M. Morhardt i inni. Cytogenetics and age are major determinants of outcome in intensively treated acute myeloid leukemia patients older than 60 years: results from AMLSG trial AML HD98-B. „Blood”. 108 (10), s. 3280-8, Nov 2006. DOI: 10.1182/blood-2006-04-014324. PMID: 16840728. 
  231. D. Grimwade, H. Walker, G. Harrison, F. Oliver i inni. The predictive value of hierarchical cytogenetic classification in older adults with acute myeloid leukemia (AML): analysis of 1065 patients entered into the United Kingdom Medical Research Council AML11 trial. „Blood”. 98 (5), s. 1312-20, Sep 2001. PMID: 11520776. 
  232. P. Fenaux, GJ. Mufti, E. Hellström-Lindberg, V. Santini i inni. Azacitidine prolongs overall survival compared with conventional care regimens in elderly patients with low bone marrow blast count acute myeloid leukemia. „J Clin Oncol”. 28 (4), s. 562-9, Feb 2010. DOI: 10.1200/JCO.2009.23.8329. PMID: 20026804. 
  233. AF. Cashen, GJ. Schiller, MR. O'Donnell, JF. DiPersio. Multicenter, phase II study of decitabine for the first-line treatment of older patients with acute myeloid leukemia. „J Clin Oncol”. 28 (4), s. 556-61, Feb 2010. DOI: 10.1200/JCO.2009.23.9178. PMID: 20026803. 
  234. HM. Kantarjian, XG. Thomas, A. Dmoszynska, A. Wierzbowska i inni. Multicenter, randomized, open-label, phase III trial of decitabine versus patient choice, with physician advice, of either supportive care or low-dose cytarabine for the treatment of older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia. „J Clin Oncol”. 30 (21), s. 2670-7, Jul 2012. DOI: 10.1200/JCO.2011.38.9429. PMID: 22689805. 
  235. O'Donnell i in. 2014 ↓, s. 18.
  236. RM. Stone, DT. Berg, SL. George, RK. Dodge i inni. Postremission therapy in older patients with de novo acute myeloid leukemia: a randomized trial comparing mitoxantrone and intermediate-dose cytarabine with standard-dose cytarabine. „Blood”. 98 (3), s. 548-53, Aug 2001. PMID: 11468148. 
  237. 237,0 237,1 G. Juliusson, P. Antunovic, A. Derolf, S. Lehmann i inni. Age and acute myeloid leukemia: real world data on decision to treat and outcomes from the Swedish Acute Leukemia Registry. „Blood”. 113 (18), s. 4179-87, Apr 2009. DOI: 10.1182/blood-2008-07-172007. PMID: 19008455. 
  238. O'Donnell i in. 2014 ↓, s. 64.
  239. AL. Herr, M. Labopin, D. Blaise, N. Milpied i inni. HLA-identical sibling allogeneic peripheral blood stem cell transplantation with reduced intensity conditioning compared to autologous peripheral blood stem cell transplantation for elderly patients with de novo acute myeloid leukemia. „Leukemia”. 21 (1), s. 129-35, Jan 2007. DOI: 10.1038/sj.leu.2404461. PMID: 17128198. 
  240. R. Storb. Can reduced-intensity allogeneic transplantation cure older adults with AML?. „Best Pract Res Clin Haematol”. 20 (1), s. 85-90, Mar 2007. DOI: 10.1016/j.beha.2006.10.008. PMID: 17336258. 
  241. S. Kurosawa, T. Yamaguchi, N. Uchida, S. Miyawaki i inni. Comparison of allogeneic hematopoietic cell transplantation and chemotherapy in elderly patients with non-M3 acute myelogenous leukemia in first complete remission. „Biol Blood Marrow Transplant”. 17 (3), s. 401-11, Mar 2011. DOI: 10.1016/j.bbmt.2010.07.013. PMID: 20667478. 
  242. SS. Farag, K. Maharry, MJ. Zhang, WS. Pérez i inni. Comparison of reduced-intensity hematopoietic cell transplantation with chemotherapy in patients age 60-70 years with acute myelogenous leukemia in first remission. „Biol Blood Marrow Transplant”. 17 (12), s. 1796-803, Dec 2011. DOI: 10.1016/j.bbmt.2011.06.005. PMID: 21699879. 
  243. O'Donnell i in. 2014 ↓, s. 65.
  244. Szczeklik i Gajewski 2014 ↓, s. 1645.
  245. O'Donnell i in. 2014 ↓, s. 38.
  246. 246,0 246,1 246,2 246,3 MA. Sanz, D. Grimwade, MS. Tallman, B. Lowenberg i inni. Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. „Blood”. 113 (9), s. 1875-91, Feb 2009. DOI: 10.1182/blood-2008-04-150250. PMID: 18812465. 
  247. AK. Burnett, D. Grimwade, E. Solomon, K. Wheatley i inni. Presenting white blood cell count and kinetics of molecular remission predict prognosis in acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid: result of the Randomized MRC Trial. „Blood”. 93 (12), s. 4131-43, Jun 1999. PMID: 10361110. 
  248. 248,0 248,1 248,2 MA. Sanz, G. Martín, M. González, A. León i inni. Risk-adapted treatment of acute promyelocytic leukemia with all-trans-retinoic acid and anthracycline monochemotherapy: a multicenter study by the PETHEMA group. „Blood”. 103 (4), s. 1237-43, Feb 2004. DOI: 10.1182/blood-2003-07-2462. PMID: 14576047. 
  249. 249,0 249,1 P. Fenaux, C. Chastang, S. Chevret, M. Sanz i inni. A randomized comparison of all transretinoic acid (ATRA) followed by chemotherapy and ATRA plus chemotherapy and the role of maintenance therapy in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. The European APL Group. „Blood”. 94 (4), s. 1192-200, Aug 1999. PMID: 10438706. 
  250. MS. Tallman, JW. Andersen, CA. Schiffer, FR. Appelbaum i inni. All-trans retinoic acid in acute promyelocytic leukemia: long-term outcome and prognostic factor analysis from the North American Intergroup protocol. „Blood”. 100 (13), s. 4298-302, Dec 2002. DOI: 10.1182/blood-2002-02-0632. PMID: 12393590. 
  251. MA. Sanz, G. Martín, C. Rayón, J. Esteve i inni. A modified AIDA protocol with anthracycline-based consolidation results in high antileukemic efficacy and reduced toxicity in newly diagnosed PML/RARalpha-positive acute promyelocytic leukemia. PETHEMA group. „Blood”. 94 (9), s. 3015-21, Nov 1999. PMID: 10556184. 
  252. L. Adès, MA. Sanz, S. Chevret, P. Montesinos i inni. Treatment of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia (APL): a comparison of French-Belgian-Swiss and PETHEMA results. „Blood”. 111 (3), s. 1078-84, Feb 2008. DOI: 10.1182/blood-2007-07-099978. PMID: 17975017. 
  253. 253,0 253,1 MA. Sanz, P. Montesinos, C. Rayón, A. Holowiecka i inni. Risk-adapted treatment of acute promyelocytic leukemia based on all-trans retinoic acid and anthracycline with addition of cytarabine in consolidation therapy for high-risk patients: further improvements in treatment outcome. „Blood”. 115 (25), s. 5137-46, Jun 2010. DOI: 10.1182/blood-2010-01-266007. PMID: 20393132. 
  254. 254,0 254,1 F. Lo-Coco, G. Avvisati, M. Vignetti, M. Breccia i inni. Front-line treatment of acute promyelocytic leukemia with AIDA induction followed by risk-adapted consolidation for adults younger than 61 years: results of the AIDA-2000 trial of the GIMEMA Group. „Blood”. 116 (17), s. 3171-9, Oct 2010. DOI: 10.1182/blood-2010-03-276196. PMID: 20644121. 
  255. SL. Soignet, P. Maslak, ZG. Wang, S. Jhanwar i inni. Complete remission after treatment of acute promyelocytic leukemia with arsenic trioxide. „N Engl J Med”. 339 (19), s. 1341-8, Nov 1998. DOI: 10.1056/NEJM199811053391901. PMID: 9801394. 
  256. ZX. Shen, ZZ. Shi, J. Fang, BW. Gu i inni. All-trans retinoic acid/As2O3 combination yields a high quality remission and survival in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. „Proc Natl Acad Sci U S A”. 101 (15), s. 5328-35, Apr 2004. DOI: 10.1073/pnas.0400053101. PMID: 15044693. 
  257. 257,0 257,1 F. Lo-Coco, G. Avvisati, M. Vignetti, C. Thiede i inni. Retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia.. „N Engl J Med”. 369 (2), s. 111-21, Jul 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1300874. PMID: 23841729. 
  258. E. Estey, G. Garcia-Manero, A. Ferrajoli, S. Faderl i inni. Use of all-trans retinoic acid plus arsenic trioxide as an alternative to chemotherapy in untreated acute promyelocytic leukemia. „Blood”. 107 (9), s. 3469-73, May 2006. DOI: 10.1182/blood-2005-10-4006. PMID: 16373661. 
  259. O'Donnell i in. 2014 ↓, s. 40.
  260. 260,0 260,1 O'Donnell i in. 2014 ↓, s. 41.
  261. L. Adès, S. Chevret, E. Raffoux, A. Guerci-Bresler i inni. Long-term follow-up of European APL 2000 trial, evaluating the role of cytarabine combined with ATRA and Daunorubicin in the treatment of nonelderly APL patients. „Am J Hematol”. 88 (7), s. 556-9, Jul 2013. DOI: 10.1002/ajh.23451. PMID: 23564205. 
  262. BL. Powell, B. Moser, W. Stock, RE. Gallagher i inni. Arsenic trioxide improves event-free and overall survival for adults with acute promyelocytic leukemia: North American Leukemia Intergroup Study C9710. „Blood”. 116 (19), s. 3751-7, Nov 2010. DOI: 10.1182/blood-2010-02-269621. PMID: 20705755. 
  263. O'Donnell i in. 2014 ↓, s. 44.
  264. Francesco Lo-Coco, Giuseppe Avvisati, Sonia Maria Orlando, Felicetto Ferrara i inni. ATRA and Arsenic Trioxide (ATO) Versus ATRA and Idarubicin (AIDA) for Newly Diagnosed, Non High-Risk Acute Promyelocytic Leukemia (APL): Results of the Phase III, Prospective, Randomized, Intergroup APL0406 Study by the Italian-German Cooperative Groups Gimema-SAL-AMLSG. „Blood”, 2012. [dostęp 2015-03-21]. 
  265. O'Donnell i in. 2014 ↓, s. 43.
  266. O'Donnell i in. 2014 ↓, s. 43-44.
  267. EJ. Freireich. Supportive care for patients with blood disorders. „Br J Haematol”. 111 (1), s. 68-77, Oct 2000. PMID: 11091184. 
  268. G. Heil, D. Hoelzer, MA. Sanz, K. Lechner i inni. A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III study of filgrastim in remission induction and consolidation therapy for adults with de novo acute myeloid leukemia. The International Acute Myeloid Leukemia Study Group. „Blood”. 90 (12), s. 4710-8, Dec 1997. PMID: 9389686. 
  269. JO. Moore, RK. Dodge, PC. Amrein, J. Kolitz i inni. Granulocyte-colony stimulating factor (filgrastim) accelerates granulocyte recovery after intensive postremission chemotherapy for acute myeloid leukemia with aziridinyl benzoquinone and mitoxantrone: Cancer and Leukemia Group B study 9022. „Blood”. 89 (3), s. 780-8, Feb 1997. PMID: 9028308. 
  270. S. Amadori, S. Suciu, U. Jehn, R. Stasi i inni. Use of glycosylated recombinant human G-CSF (lenograstim) during and/or after induction chemotherapy in patients 61 years of age and older with acute myeloid leukemia: final results of AML-13, a randomized phase-3 study. „Blood”. 106 (1), s. 27-34, Jul 2005. DOI: 10.1182/blood-2004-09-3728. PMID: 15761020. 
  271. JM. Rowe, JW. Andersen, JJ. Mazza, JM. Bennett i inni. A randomized placebo-controlled phase III study of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in adult patients (> 55 to 70 years of age) with acute myelogenous leukemia: a study of the Eastern Cooperative Oncology Group (E1490). „Blood”. 86 (2), s. 457-62, Jul 1995. PMID: 7605984. 
  272. B. Löwenberg, S. Suciu, E. Archimbaud, G. Ossenkoppele i inni. Use of recombinant GM-CSF during and after remission induction chemotherapy in patients aged 61 years and older with acute myeloid leukemia: final report of AML-11, a phase III randomized study of the Leukemia Cooperative Group of European Organisation for the Research and Treatment of Cancer and the Dutch Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group. „Blood”. 90 (8), s. 2952-61, Oct 1997. PMID: 9376575. 
  273. F. Witz, A. Sadoun, MC. Perrin, C. Berthou i inni. A placebo-controlled study of recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor administered during and after induction treatment for de novo acute myelogenous leukemia in elderly patients. Groupe Ouest Est Leucémies Aiguës Myéloblastiques (GOELAM). „Blood”. 91 (8), s. 2722-30, Apr 1998. PMID: 9531581. 
  274. JE. Godwin, KJ. Kopecky, DR. Head, CL. Willman i inni. A double-blind placebo-controlled trial of granulocyte colony-stimulating factor in elderly patients with previously untreated acute myeloid leukemia: a Southwest oncology group study (9031). „Blood”. 91 (10), s. 3607-15, May 1998. PMID: 9572995. 
  275. K. Usuki, A. Urabe, T. Masaoka, R. Ohno i inni. Efficacy of granulocyte colony-stimulating factor in the treatment of acute myelogenous leukaemia: a multicentre randomized study. „Br J Haematol”. 116 (1), s. 103-12, Jan 2002. PMID: 11841402. 
  276. K. Bradstock, J. Matthews, G. Young, R. Lowenthal i inni. Effects of glycosylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor after high-dose cytarabine-based induction chemotherapy for adult acute myeloid leukaemia. „Leukemia”. 15 (9), s. 1331-8, Sep 2001. PMID: 11516093. 
  277. J. Sierra, J. Szer, J. Kassis, R. Herrmann i inni. A single dose of pegfilgrastim compared with daily filgrastim for supporting neutrophil recovery in patients treated for low-to-intermediate risk acute myeloid leukemia: results from a randomized, double-blind, phase 2 trial. „BMC Cancer”. 8, s. 195, 2008. DOI: 10.1186/1471-2407-8-195. PMID: 18616811. 
  278. RM. Stone, DT. Berg, SL. George, RK. Dodge i inni. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor after initial chemotherapy for elderly patients with primary acute myelogenous leukemia. Cancer and Leukemia Group B. „N Engl J Med”. 332 (25), s. 1671-7, Jun 1995. DOI: 10.1056/NEJM199506223322503. PMID: 7760868. 
  279. CR. Flowers, J. Seidenfeld, EJ. Bow, C. Karten i inni. Antimicrobial prophylaxis and outpatient management of fever and neutropenia in adults treated for malignancy: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline. „J Clin Oncol”. 31 (6), s. 794-810, Feb 2013. DOI: 10.1200/JCO.2012.45.8661. PMID: 23319691. 
  280. 280,0 280,1 O'Donnell i in. 2014 ↓, s. 70.
  281. L. Leibovici, M. Paul, M. Cullen, G. Bucaneve i inni. Antibiotic prophylaxis in neutropenic patients: new evidence, practical decisions. „Cancer”. 107 (8), s. 1743-51, Oct 2006. DOI: 10.1002/cncr.22205. PMID: 16977651. 
  282. FR. Appelbaum, H. Gundacker, DR. Head, ML. Slovak i inni. Age and acute myeloid leukemia. „Blood”. 107 (9), s. 3481-5, May 2006. DOI: 10.1182/blood-2005-09-3724. PMID: 16455952. 
  283. D. Grimwade, RK. Hills. Independent prognostic factors for AML outcome. „Hematology Am Soc Hematol Educ Program”, s. 385-95, 2009. DOI: 10.1182/asheducation-2009.1.385. PMID: 20008224. 
  284. D. Grimwade. The clinical significance of cytogenetic abnormalities in acute myeloid leukaemia. „Best Pract Res Clin Haematol”. 14 (3), s. 497-529, Sep 2001. DOI: 10.1053/beha.2001.0152. PMID: 11640867. 
  285. 285,0 285,1 285,2 Szczeklik i Gajewski 2014 ↓, s. 1644.
  286. EH. Estey. Acute myeloid leukemia: 2014 update on risk-stratification and management. „Am J Hematol”. 89 (11), s. 1063-81, Nov 2014. DOI: 10.1002/ajh.23834. PMID: 25318680. 
  287. 287,0 287,1 IlonaI. Seferyńska IlonaI., EwaE. Orłowska EwaE., AnnaA. Ejduk AnnaA., StanisławS. Maj StanisławS., JerzyJ. Hołowiecki JerzyJ., SławomiraS. Kyrcz-Krzemień SławomiraS., TadeuszT. Robak TadeuszT., KazimierzK. Sułek KazimierzK., MonikaM. Paluszewska MonikaM., Wiesław W.W. W. Jędrzejczak Wiesław W.W. W., AleksanderA. Skotnicki AleksanderA., KazimierzK. Kuliczkowski KazimierzK., AnnaA. Dmoszyńska AnnaA., AndrzejA. Hellmann AndrzejA., JanuszJ. Kłoczko JanuszJ., LechL. Konopka LechL., MieczysławM. Komarnicki MieczysławM., BarbaraB. Zdziarska BarbaraB., MariaM. Nowakowska-Domagała MariaM., AndrzejA. Zduńczyk AndrzejA., AndrzejA. Lange AndrzejA., GrażynaG. Gadomska GrażynaG., JolantaJ. Starzak-Gwóźdź JolantaJ., MałgorzataM. Całbecka MałgorzataM., KrystynaK. Zawilska KrystynaK., KrzysztofK. Warzocha KrzysztofK. i inni, Epidemiologia zachorowań na ostre białaczki u ludzi dorosłych w Polsce w latach 2004-2006, [w:] „Postępy Nauk Medycznych”, 7-8, 2007.
  288. A. Jemal, A. Thomas, T. Murray, M. Thun. Cancer statistics, 2002. „CA Cancer J Clin”. 52 (1). s. 23-47. PMID: 11814064. 
  289. TeofilaT. Książek TeofilaT., KatarzynaK. Pawińska-Wąsikowska KatarzynaK., MałgorzataM. Szurgot MałgorzataM., MichałM. Matysiak MichałM., BarbaraB. Fic-Sikorska BarbaraB., ElżbietaE. Adamkiewicz-Drożyńska ElżbietaE., LucynaL. Maciejka-Kapuścinska LucynaL., AlicjaA. Chybicka AlicjaA., KingaK. Potocka KingaK., JacekJ. Wachowiak JacekJ., JolantaJ. Skalska-Sadowska JolantaJ., Jerzy R.J. R. Kowalczyk Jerzy R.J. R., BeataB. Wójcik BeataB., MariuszM. Wysocki MariuszM., SylwiaS. Kołtan SylwiaS., MarynaM. Krawczuk-Rybak MarynaM., KatarzynaK. Muszyńska-Rosłan KatarzynaK., WojciechW. Młynarski WojciechW., MałgorzataM. Stolarska MałgorzataM., TomaszT. Urasiński TomaszT., ElżbietaE. Kamieńska ElżbietaE., TomaszT. Szczepański TomaszT., RenataR. Tomaszewska RenataR., GrażynaG. Sobol-Milejska GrażynaG., AgnieszkaA. Mizia-Malarz AgnieszkaA., GrażynaG. Karolczyk GrażynaG., JolantaJ. Podhorecka JolantaJ., MariaM. Wieczorek MariaM., IrenaI. Karpińska-Derda IrenaI., WalentynaW. Balwierz WalentynaW. i inni, Nieprawidłowości genetyczne w ostrej białaczce szpikowej u dzieci w Polsce, [w:] „Postępy Nauk Medycznych”, 4, 2014.
  290. RT. Greenlee, MB. Hill-Harmon, T. Murray, M. Thun. Cancer statistics, 2001. „CA Cancer J Clin”. 51 (1). s. 15-36. PMID: 11577478. 
  291. 291,0 291,1 291,2 291,3 291,4 KR. Kampen. The discovery and early understanding of leukemia. „Leuk Res”. 36 (1), s. 6-13, Jan 2012. DOI: 10.1016/j.leukres.2011.09.028. PMID: 22033191. 
  292. MayurM. Chaudhary MayurM., Shweta DixitS. D. Chaudhary Shweta DixitS. D., Essentials of Pediatric Oral Pathology, JP Medical Ltd, 2012, s. 392, ISBN 9789350253748.
  293. B. Cooper. The origins of bone marrow as the seedbed of our blood: from antiquity to the time of Osler. „Proc (Bayl Univ Med Cent)”. 24 (2), s. 115-8, Apr 2011. PMID: 21566758. 
  294. 294,0 294,1 XavierX. Thomas XavierX., First contributors in the history of leukemia, [w:] „World Journal of Hematology”, 2013, DOI10.5315/wjh.v2.i3.62..
  295. S. Farber, LK. Diamond. Temporary remissions in acute leukemia in children produced by folic acid antagonist, 4-aminopteroyl-glutamic acid. „N Engl J Med”. 238 (23), s. 787-93, 1948. DOI: 10.1056/NEJM194806032382301. PMID: 18860765. 
  296. DR. Miller, S. Farber. A tribute to Sidney Farber-- the father of modern chemotherapy. „Br J Haematol”. 134 (1), s. 20-6, 2006. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2006.06119.x. PMID: 16803563. 
  297. Nobelprize.org, The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1988 [dostęp 2015-03-28].
  298. E. DonnallE. D. Thomas E. DonnallE. D., A history of haemopoietic cell transplantation, [w:] „British Journal of Haematology”, 1999.

Bibliografia[edytuj | edytuj kod]

Star of life.svg Zapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.