Kwas α-ketoglutarowy

Kwas α-ketoglutarowy

Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C5H6O5
Inne wzory	HOOC−(CO)−(CH 2) 2−COOH
Masa molowa	146,10 g/mol
Identyfikacja
Numer CAS	328-50-7
PubChem	51
DrugBank	DB03806
SMILES OC(=O)CCC(=O)C(O)=O
Właściwości Rozpuszczalność w wodzie 100 g/l (20 °C) Temperatura topnienia 114–117 °C
Niebezpieczeństwa Karta charakterystyki: dane zewnętrzne firmy Sigma-Aldrich [dostęp 2012-03-14] Globalnie zharmonizowany system klasyfikacji i oznakowania chemikaliów Na podstawie podanego źródła Niebezpieczeństwo Zwroty H H315, H318, H335 Zwroty P P261, P280, P305+P351+P338 Europejskie oznakowanie substancji oznakowanie ma znaczenie wyłącznie historyczne Na podstawie podanego źródła Szkodliwy (Xn) Zwroty R R37/38, R41 Zwroty S S26, S39 NFPA 704 Na podstawie podanego źródła 0 2 0
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)

Kwas α-ketoglutarowy, AKG – organiczny związek chemiczny z grupy dikarboksylowych ketokwasów, ketonowa pochodna kwasu glutarowego. W swojej strukturze zawiera grupę karboksylową i grupę ketonową, co wpływa na właściwości cząsteczki – grupa karboksylowa nadaje jej charakter kwasowy, natomiast grupa ketonowa wpływa na reaktywność związku. AKG charakteryzuje się dobrą rozpuszczalnością w wodzie i jest nietoksyczny.

Występowanie

AKG występuje naturalnie w organizmie człowieka. Jest związkiem pośrednim w cyklu Krebsa, w którym podlega dekarboksylacji oksydatywnej katalizowanej przez kompleks dehydrogenazy kwasu alfa-ketoglutarowego – kluczowy punkt kontrolny cyklu. W wyniku reakcji powstaje sukcynylo-CoA, który podlega dalszym przemianom. AKG powstaje w obecności izocytrynianu w wyniku utlenienia i dekarboksylacji katalizowanych przez dehydrogenazę izocytrynianu. AKG jest w pełni metabolizowany w cyklu Krebsa. Obecny w organizmie człowieka AKG jest metabolizowany w enterocytach błony śluzowej jelita. W organizmie AKG krótki czas występuje w postaci wolnej, co jest prawdopodobnie związane z szybkim metabolizmem w enterocytach oraz wątrobie. W enterocytach AKG przekształcany jest w prolinę, leucynę i inne aminokwasy. Z uwagi na fakt, iż codzienna dieta nie zawiera AKG, a jedynie jego prekursory, jedynym źródłem tego związku dla ustroju jest jego synteza przez mikroflorę jelitową lub suplementacja wraz z dietą.

Funkcja fizjologiczna w organizmie

Metabolizm białek

AKG jest kluczową cząsteczką w metabolizmie białek. Bierze udział w transaminacji aminokwasów jako główny akceptor grup aminowych. W wyniku tych transformacji powstają glutaminian i ketokwas. Glutaminian następnie podlega oksydatywnej deaminacji, która prowadzi do całkowitego usunięcia z organizmu grup aminowych w postaci amoniaku. Natomiast powstający w wyniku transaminacji ketokwas może być wykorzystany do produkcji energii lub stanowić substrat w syntezie kwasów tłuszczowych lub glukozy. Utlenienie glutaminianu przez dehydrogenazę glutaminianową jest główną reakcją umożliwiającą usunięcie azotu z ustrojowej puli aminokwasów w formie toksycznego amoniaku (ściślej: jonów NH+
4), który następnie zostaje przekształcony do mniej toksycznego mocznika w cyklu mocznikowym w wątrobie. W reakcji utleniania glutaminianu akceptorem protonu i dwóch elektronów jest NAD⁺ lub NADP⁺. Wynikiem tej transformacji oprócz amoniaku jest alfa-ketoglutaran. Wysoki poziom amoniaku we krwi aktywuje reakcję katalizowaną przez syntetazę glutaminową, w wyniku której grupa aminowa zostaje przyłączona do kwasu glutaminowego i powstaje glutamina. Wówczas spada stężenie kwasu glutaminowego w organizmie, który jest ważnym neuroprzekaźnikiem oraz prekursorem syntezy GABA.

Źródło glutaminianu i glutaminy

W metabolizmie komórkowym AKG stanowi ważne źródło glutaminianu oraz glutaminy, które stymulują syntezę białek, hamują rozkład białek (aktyny i miozyny) w mięśniach szkieletowych oraz są istotnym źródłem energii dla enterocytów. W stanach niedoboru glukozy w organizmie, glutamina dostarcza energii dla wszystkich komórek stanowiąc więcej niż 60% całkowitej puli aminokwasów, tak więc AKG jako prekursor dla glutaminy jest znaczącym metabolitem energetycznym nie tylko dla enterocytów, ale także dla innych komórek organizmu.

Synteza kolagenu

AKG przyczynia się do intensyfikacji syntezy kolagenu poprzez trzy mechanizmy. Pierwszy związany jest z funkcją AKG jako kofaktora prolilo-4-hydroksylazy. Enzym katalizuje przekształcenie proliny w 4-hydroksyprolinę, kluczowy związek pośredni w formowaniu potrójnej helisy kolagenu. Drugi związany jest z faktem, że AKG zwiększa pulę reszt proliny przez glutaminian. Około 25% AKG, który dostaje się do organizmu wraz z dietą jest przekształcane do proliny w enterocytach. Trzeci mechanizm jest związany z wpływem AKG na układ endokrynny organizmu. W tym przypadku glutamina i glutaminian są przekształcane do ornityny i argininy, które stymulują wydzielanie hormonu wzrostu oraz insulinopodobnego czynnika wzrostu I.

Przyrost masy mięśniowej

AKG może stanowić niesterydowy, naturalny anabolik, produkt zwiększający masę mięśniową na drodze hipertrofii przy jednoczesnym obniżeniu masy tkanki tłuszczowej.

Inne istotne funkcje w organizmie

• Wpływa na zwiększoną produkcję białka mleka poprzez modulowanie szlaków sygnałowych mTOR i ERS w komórkach nabłonkowych sutka.
• Zwiększa gęstość mineralną tkanki kostnej i poprawia odporność mechaniczną kości oraz prowadzi do wzrostu ilość kolagenu kostnego. Pozytywny wpływ AKG na metabolizm kostny może być również wynikiem zwiększonej produkcji niektórych peptydów regulatorowych jak np. IGF-1, czy też poprawy regulacji homeostazy kostnej pod wpływem czynników neurohormonalnych (np. kwas glutaminowy).
• Może odgrywać znaczącą rolę w tworzeniu kości poprzez wpływ na wzrost syntezy proliny, która z kolei odgrywa główną rolę w syntezie kolagenu, a więc w tworzeniu macierzy kostnej.
• Ma zdolność zwiększania absorpcji jonów żelaza.
• Bierze udział w stabilizacji układu odpornościowego, jako homolog oraz pochodna glutaminy stanowi ważne „paliwo” dla limfocytów oraz makrofagów.
• Dzięki właściwościom antyoksydacyjnym wpływa ochronnie na układ nerwowy.
• Pełni w organizmie rolę naturalnego „odtruwacza” poprzez transport azotu (drogą transaminacji). Jest odpowiedzialny za obniżenie stężenia wolnego amoniaku w organizmie przez co wpływa na obniżenie ryzyka niedokrwienia mózgu.

Otrzymywanie

Synteza chemiczna

AKG może być syntetyzowany z estrów dietylowych kwasu bursztynowego i szczawiowego. W pierwszym etapie następuje kondensacja obu związków w obecności etanolanu sodu:

(CH
2COOEt)
2 + (COOEt)
2 ^{_Na, EtOH, Et
2O, toluen_͕} EtOOC−C(O)−CH(COOEt)−CH
2−COOEt     (wydajność ok. 90%)

Uzyskany produkt pośredni po oczyszczeniu poddaje się hydrolizie i dekarboksylacji w warunkach kwasowych w temp. ok. 100 °C:

EtOOC−C(O)−CH(COOEt)−CH
2−COOEt + HCl_aq → HOOC−C(O)−CH
2−CH
2−COOH + EtOH + CO
2     (wydajność ok. 80%)

Inną metodą jest reakcja estrów metylowych kwasu dichlorooctowego i kwasu akrylowego w obecności metanolanu sodu (bez rozpuszczalnika):

MeOOCCHCl
2 + CH
2=CHCOOMe + CH
3ONa → MeOOCCCl
2CH
2CH
2COOMe

Powstały 2,2-dichloroglutaran dimetylu przeprowadza się w AKG działając ługiem sodowym, a następnie zakwaszając środowisko kwasem solnym. Wydajność procesu wynosi ok. 75%.

Metody biotechnologiczne

Alternatywą dla syntezy chemicznej są procesy biotechnologiczne z wykorzystaniem mikroorganizmów. Do naturalnych producentów zalicza się bakterie z gatunku Arthrobacter paraffineus, Bacillus natto, Bacillus megatherium, Bacterium succinicum, Escherichia coli, Pseudomonas fluorescens i Serratia marcescens, a także drożdży Yarrowia lipolytica. Najwyższe stężenia AKG wykazano podczas hodowli szczepu Y. lipolytica H355, który hodowany w pożywce zawierającej n-alkany produkował AKG w stężeniu 195 g/l. W przypadku bakterii najlepszym producentem AKG jest gatunek Arthrobacter paraffineus, który wykazuje zdolność syntezy AKG w stężeniu 70 g/l.

Zastosowanie

AKG jest używany w produkcji dodatków do żywności, suplementów diety, farmaceutyków, polimerów biodegradowalnych i preparatów stosowanych w rolnictwie oraz jako substrat w syntezie chemicznej związków heterocyklicznych.

Suplementy diety

Na rynku (głównie amerykańskim) występują suplementy diety zawierające sole AKG, głównie sole argininy, pirydoksyny, ornityny, kreatyny, histydyny i cytruliny. Dostępne są także środki zawierające kreatynę połączoną z AKG.

Czynnik terapeutyczny

• W połączeniu z 5-hydroksymetylenofurfuralem jest doskonałym antyoksydantem przyczyniającym się do obniżenia stresu oksydacyjnego spowodowanego wolnymi rodnikami.
• Wpływa na utrzymanie obniżonego poziomu glukozy w leczeniu neuropatii cukrzycowych.
• Pozytywnie wpływa na układ krążenia przez co zwiększa się wydajność mięśni (bardziej efektywne dostarczenie energii do komórek podczas wysiłku fizycznego).
• Przeciwdziała zasiedlaniu żołądka przez Helicobacter pylori oraz zakażeniom dróg moczowo-płciowych wywoływanych bakteriami ureolityczynymi.
• W połączeniu z ornityną może mieć znaczenie w leczeniu sarkopenii poprzez zahamowanie rozwoju choroby oraz zmniejszenie utraty tkanki mięśniowej postępującej wraz z wiekiem.
• Bierze udział w regeneracji (oczyszczaniu i odtruwaniu) wątroby.
• Niweluje stany osłabienia organizmu.

Zastosowania techniczne

AKG może być wykorzystywany do modyfikacji magnetycznych nanocząstek opłaszczonych chitozanem, które z kolei mogą służyć jako nanoadsorbenty zdolne do usuwania barwników oraz toksycznych jonów Cu²⁺ z roztworów wodnych. Ponadto, w połączeniu z jednym z trzech trioli (glicerol, 1,2,4-butanotriol, 1,2,6-heksanotriol) poddany termicznej polikondensacji pozwala na otrzymanie elastomerów o cennych właściwościach mechanicznych. Poli(triolo α-ketoglutaran) ze względu na swoje właściwości posiada duży potencjał aplikacyjny jako biomateriał (inżynieria tkankowa farmacja). Jest też wykorzystywany jako substrat w biochemicznej diagnostyce wielu chorób (zapalenia wątroby, zawału mięśnia sercowego, dystrofii mięśniowej i in.).