Kwas 4-hydroksybutanowy
| |||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||
| Ogólne informacje | |||||||||||||||||||||
| Charakterystyka fizyczna | |||||||||||||||||||||
| lepka żółta substancja[1] | |||||||||||||||||||||
| Wzór Hilla |
C4H8O3 | ||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Inne wzory |
HO(CH2)3COOH, HO−CH2−CH2−CH2−COOH | ||||||||||||||||||||
| Masa molowa |
104,11 g/mol | ||||||||||||||||||||
| Identyfikacja | |||||||||||||||||||||
| Numer CAS | |||||||||||||||||||||
| PubChem | |||||||||||||||||||||
| DrugBank | |||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||
| Podobne związki | |||||||||||||||||||||
| Podobne związki | |||||||||||||||||||||
| Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa) | |||||||||||||||||||||
| Klasyfikacja medyczna | |||||||||||||||||||||
| ATC | |||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||
Kwas 4-hydroksybutanowy, kwas γ-hydroksymasłowy, GHB – organiczny związek chemiczny z grupy hydroksykwasów karboksylowych. Występuje naturalnie w ludzkim ośrodkowym układzie nerwowym, cytrusach, winie i w niewielkim stężeniu prawie we wszystkich żyjących istotach. Jest strukturalnie podobny do innej endogennej substancji, kwasu 3-hydroksybutanowego. Działa depresyjnie na OUN, a jako lek stosowany jest w postaci soli (sodowej[5], potasowej, magnezowej i wapniowej[6]) w leczeniu katapleksji oraz nadmiernej senności w ciągu dnia przy narkolepsji. Substancja jest również wykorzystywana w celu podtrzymania znieczulenia[7][5]. Jest zarejestrowany jako lek pod nazwami handlowymi Lumryz, Xyrem i Xywav[5][6].
Historia
[edytuj | edytuj kod]Kwas 4-hydroksybutanowy został otrzymany po raz pierwszy przez rosyjskiego chemika Aleksandra Zajcewa w roku 1874[8], natomiast pierwsze poważne badania nad działaniem GHB na człowieka przeprowadził francuski naukowiec Henri Laborit w latach 60. XX wieku.
Otrzymywanie
[edytuj | edytuj kod]Otrzymywany może być z γ-butyrolaktonu poprzez hydrolizę wodorotlenkiem sodu[3]:
Powstałą sól można przeprowadzić w kwas za pomocą kationitu. Pomimo że kwas łatwo ulega dehydratacji do wyjściowego laktonu, można go uzyskać w czystej postaci[3].
Zastosowanie medyczne
[edytuj | edytuj kod]Farmakodynamika
[edytuj | edytuj kod]Poprawia sen w nocy, czujność następnego dnia oraz łagodzi katapleksję. Przy wyższych dawkach obserwuje się zmniejszanie senności w ciągu dnia. Substancja ta wydłuża czas przebywania w fazach N2 i N3 snu, zmniejsza przejście do faz N1/przebudzenie/REM, co skutkuje poprawą ciągłości i głębokości snu.
Jest środkiem działającym depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy człowieka, co może powodować znaczną depresję oddechową.
Stymuluje uwalnianie hormonu wzrostu i dlatego bywa nadużywany w postaci środku suplementowanego w kulturystyce.
Ze względu na działanie fizjologiczne i psychologiczne, hydroksymaślan sodu bywa nadużywany. Może być substancją uzależniającą. Po nagłym odstawieniu obserwuje się zwykle zespół abstynencyjny[7][5].
Wskazania
[edytuj | edytuj kod]Jest wskazany w leczeniu katapleksji oraz nadmiernej senności w ciągu dnia spowodowanej narkolepsją. W USA i Europie jest dopuszczony do stosowania od 7 roku życia, jednak w Kanadzie nie zaleca się stosowania leku przed ukończeniem 18 roku życia. Substancja jest również przydatna w leczeniu substytucyjnym w alkoholizmie, jednakże dopiero po wypróbowaniu innych dostępnych środków leczenia[7].
Działanie
[edytuj | edytuj kod]Kwas 4-hydroksymasłowy jest odpowiedzialny za fizjologiczne efekty stosowania hydroksymaślanu sodu. W przypadku małych dawek GHB łączy się z receptorami sprzężonymi z białkiem G, co prowadzi do uwolnienia pobudzającego glutaminianu. Z kolei w większych dawkach, GHB aktywuje receptory GABAB w neuronach noradrenergicznych, dopaminergicznych i wzórzowo-korowych, które odpowiadają za regulowanie snu, czuwania i uwagi u człowieka[5].
Przeciwskazania i efekty uboczne
[edytuj | edytuj kod]Hydroksymaślan sodu może wywołać depresję oddechową oraz bezdech senny. Zaobserwowano powyższe objawy u pacjentów, którym podano na czczo pojedynczą dawkę 4,5 gramów, co stanowi dwukrotność zalecanej dawki początkowej. Ze względu na to, należy zachować szczególną ostrożność w leczeniu pacjentów z chorobami układu oddechowego oraz u osób z BMI ≥ 40 kg/m² (przy takiej wartości zwiększa się ryzyko bezdechu sennego). U około 50% chorych na narkolepsję obserwuje się zespół bezdechu sennego.
Należy unikać jednoczesnego stosowania hydroksymaślanu sodu i[9]:
- benzodiazepin: zwiększone ryzyko depresji oddechowej
- alkoholu i substancji o działaniu hamującym w stosunku do OUN (np. opioidy, leki przeciwbólowe itd.): nasila się wtedy działanie hamujące hydroksymaślanu sodu, występuje zwiększone ryzyko depresji oddechowej
- inhibitorów dehydrogenazy gamma-hydroksymaślanu (np. kwas walproinowy): występowanie niepożądanych reakcji farmakodynamicznych i farmakokinetycznych
- topiramatu: ryzyko śpiączki oraz podwyższenia stężenia GHB.
Niebezpieczne jest stosowanie hydroksymaślanu sodu u pacjentów z porfirią – wykazano działanie porfiriogenne u zwierząt i w warunkach in vitro.
Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z zaburzeniami psychicznymi. Podczas terapii hydroksymaślanem sodu może wystąpić splątanie, niepokój, psychoza, paranoja, omamy, pobudzenie ruchowe, myśli o popełnieniu aktów przemocy (na innych lub autoagresja) oraz depresja. Powyższe przyczyny wykluczają stosowanie hydroksymaślanu sodu u pacjentów z głęboką depresją.
W badaniach klinicznych obserwowano przypadki chodzenia we śnie przy jednoczesnym leczeniu hydroksymaślanem sodu. Jeśli u pacjenta występuje powyższa dolegliwość należy zadbać o bezpieczeństwo: istnieje możliwość zranienia lub uszkodzenia ciała. Dolegliwość tę należy bezwzględnie poddać ocenie klinicznej.
W przypadku przyjmowania hydroksymaślanu zaleca się stosowanie diety z obniżoną zawartością sodu.
Nie zaleca się stosowania leku u osób z padaczką, ponieważ występują wówczas drgawki.
Dane o wpływie hydroksymaślanu sodu na pacjentów w podeszłym wieku są niewystarczające do określenia, czy stosowanie go jest bezpieczne w tej grupie wiekowej.
Według badania Lecendreux 2012 u 74,1% pacjentów zaobserwowano występowanie działań niepożądanych: głównie spadek wagi (25,9%), bóle głowy (17,5%), nudności (14,8%), przerwy we śnie w nocy (17,5%), nerwowość (11,1%) oraz parasomnie (chodzenie i mówienie przez sen, mimowolne moczenie) u 11,1% badanych. Do innych zaburzeń, które mogą wystąpić u osób przyjmujących hydrooksymaślan sodu należą m.in. zawroty głowy i drżenia[10][11].
Użycie pozamedyczne
[edytuj | edytuj kod]Używka rekreacyjna
[edytuj | edytuj kod]Kwas 4-hydroksybutanowy jest substancją psychoaktywną o działaniu relaksującym i poprawiającym nastrój. Podnosi także libido i ułatwia kontakt z innymi osobami[12]. Jest silnym depresantem[13]. Typowa dawka rekreacyjna waha się w przedziale 1–2,5 g[14].
Małe dawki (1–1,5 g) powodują efekt podobny do alkoholu etylowego – zrelaksowanie, poprawienie nastroju, lekkie zaburzenia równowagi. Większe dawki (do 2,5 g) mogą silniej poprawiać nastrój, powodować potrzebę tańca, muzyki i mówienia, a także zwiększać doznania seksualne. Negatywne objawy to zaburzenia równowagi, mdłości, zawroty głowy, niewyraźna mowa. Jeszcze wyższe dawki mogą prowadzić do znacznego podwyższenia pozytywnych wrażeń opisanych powyżej, z euforią włącznie, ale często powodują bardzo złe samopoczucie, utratę równowagi, wymioty. Przedawkowanie prowadzi do senności, czasem o charakterze śpiączki, i utraty przytomności, co w połączeniu z wymiotami może prowadzić do śmierci. Reakcje organizmu są bardzo zindywidualizowane i trudno jest dobrać dawkę dającą silne doznania pozytywne, nie doprowadzając do efektów niepożądanych[12].
Pigułka gwałtu
[edytuj | edytuj kod]GHB podobnie jak flunitrazepam znane jest jako pigułka gwałtu. Duże dawki tej substancji (powyżej 4 gramów) mogą wywoływać amnezję i utratę świadomości. Ta właściwość kwasu γ-hydroksymasłowego wykorzystywana jest przez gwałcicieli. Dodatkowo alkohol etylowy wchodzi w interakcję z GHB i powoduje zwiększenie liczby efektów ubocznych. Wykrycie GHB w krwi jest bardzo trudne lub niemożliwe, gdyż jego ostatecznymi metabolitami są dwutlenek węgla i woda.
Testery jednorazowego użytku w kształcie karty kredytowej, które wykrywają GHB w napojach, są dostępne w Polsce. Testery mają jednak problem z wykrywaniem małych ilości GHB (mniej niż 1,25 g/250 ml). Ponieważ pozytywny wynik testu polega na zaciemnieniu pola kontrolnego, test ten nie sprawdza się w napojach o ciemnej barwie. Ze względu na sposób nanoszenia próbki na test, podobny problem występuje w napojach i potrawach o gęstej konsystencji.
Wspomagacz w kulturystyce
[edytuj | edytuj kod]Niektórzy sportowcy używają GHB ponieważ pobudza ono wydzielanie hormonu wzrostu[15]. Efekt ten związany jest z oddziaływaniem GHB na receptory muskarynowe, poprzez zwiększone wydzielanie acetylocholiny.
Farmakologia
[edytuj | edytuj kod]GHB jest naturalnie występującym w mózgach ssaków neuroprzekaźnikiem[16]. GHB wykazuje powinowactwo do dwóch receptorów – receptora GHB i receptora GABA-B[17]. W organizmie GHB jest syntetyzowane z GABA.
γ-Butyrolakton (GBL) oraz 1,4-butanodiol (BDO) są prolekami GHB. GBL metabolizowane jest przez enzym o aktywności laktonazy obecny w osoczu krwi, a BDO przez dehydrogenazę alkoholową i dehydrogenazę aldehydową do kwasu 4-hydroksybutanowego. Obie te substancje są bardziej toksyczne dla organizmu niż samo GHB.
GHB bardzo szybko metabolizuje, najpierw do semialdehydu bursztynowego (kwasu 4-oksobutanowego), a następnie do kwasu bursztynowego (kwasu 1,4-butanodiowego), który wchodzi w cykl kwasu cytrynowego, gdzie zachodzi jego dalszy rozkład do CO2 i H2O.
Biosynteza i metabolizm kwasu 4-hydroksybutanowego (w warunkach fizjologicznych grupy karboksylowe występują zazwyczaj w formie zjonizowanej, na schemacie przedstawione są w formie sprotonowanej)Przedawkowanie
[edytuj | edytuj kod]
Ze względu na działanie euforyzujące i pobudzające seksualnie GHB, hydroksymaślan sodu bywa nadużywany[5]. Hydroksymaślan sodu to substancja działająca hamująco na OUN wykazująca potwierdzony potencjał uzależniający, gdy stosowana jest w celach rekreacyjnych[11]. Nie ma jednoznacznych dowodów na występowanie uzależnienia u pacjentów przyjmujących lek w dawkach terapeutycznych[10].
Dostępne są informacje o przedawkowaniu GHB u kilku osób. Zażywali go na własną rękę, stosując jednocześnie inne substancje psychoaktywne. Wykazywali różne stopnie obniżonej świadomości: od stanu splątania do pobudzenia, czy śpiączki. Zaobserwowano u nich wymioty, potliwość, bóle głowy, zaburzenia zdolności psychomotorycznych, niewyraźne widzenie. Jednakże nie zaobserwowano obniżonej reaktywności źrenic na światło, została ona zachowana.
W przypadku wyższych dawek pojawiała się śpiączka i kwasica. Pojawiały się mioklonie, napady toniczno-kloniczne, bezdech oraz oddech periodyczny. Przy utracie przytomności, mimo zachowania odruchów ścięgnistych, możliwe jest pojawienie się bradykardii, hipotermii, czy hipotonii mięśniowej. U pacjenta, który przyjął 150 gramów hydroksymaślanu sodu (około 15 razy przekroczono maksymalną zalecaną dawkę), wystąpiło również nietrzymanie moczu i kału.
Nie jest znane antidotum na hydroksymaślan sodu, a więc przy przedawkowaniu stosuje się leczenie objawowe i podtrzymujące. Zatrucie hydroksymaślanem może zakończyć się uszczerbkiem na zdrowiu lub utratą życia, ale może też nie mieć żadnych znaczących następstw[5].
Uzależnienie
[edytuj | edytuj kod]Długotrwałe używanie GHB może powodować uzależnienie zarówno fizyczne, jak i psychiczne. Pierwsze może wystąpić po kilku dniach lub tygodniach zażywania kilku powtarzanych dawek dziennie. Symptomy odstawienne obejmują: bezsenność, zmęczenie, lęki, drgawki, skurcze mięśni, przyspieszony puls i pogorszenie nastroju. Efekty te mogą się utrzymywać do trzech tygodni po zaprzestaniu używania GHB. Regularne zażywanie tej substancji prowadzi do wytworzenia tolerancji fizjologicznej, która jest związana z większą produkcją enzymów metabolizujących GHB. Znaczne przedawkowanie GHB bywa śmiertelne.
Legalność
[edytuj | edytuj kod]GHB został sklasyfikowany w Polsce jako substancja psychotropowa grupy IV-P w 2001 roku[18], a w 2011 roku został przeklasyfikowany do grupy II-P[19].
Zobacz też
[edytuj | edytuj kod]- 1,4-butanodiol (BDO)
- γ-butyrolakton (GBL)
- γ-walerolakton (GVL)
Uwagi
[edytuj | edytuj kod]- ↑ Nazwa anionu „γ-hydroksymaślan” bywa stosowana alternatywnie do nazwy kwasu w omówieniach dotyczących działania biologicznego.
Przypisy
[edytuj | edytuj kod]- 1 2 3 4 5 6 4-Hydroxybutanoic acid, [w:] PubChem [online], United States National Library of Medicine, CID: 10413 [dostęp 2025-06-11] (ang.).
- CRC Handbook of Chemistry and Physics, William M. Haynes (red.), wyd. 97, Boca Raton: CRC Press, 2016, ISBN 978-1-4987-5429-3, OCLC 961861918 (ang.).
- 1 2 3 Kenneth B. Wiberg, Roy F. Waldron, Lactones. 2. Enthalpies of hydrolysis, reduction, and formation of the C4-C13 monocyclic lactones. Strain energies and conformations, „Journal of the American Chemical Society”, 113 (20), 1991, s. 7697–7705, DOI: 10.1021/ja00020a036 (ang.).
- ↑ gamma-Hydroxybutyrate, [w:] ChemIDplus [online], United States National Library of Medicine [dostęp 2010-05-22] (ang.).
- 1 2 3 4 5 6 7 Sodium oxybate, [w:] DrugBank [online], University of Alberta, DB09072 [dostęp 2025-06-11] (ang.).
- 1 2 gamma-Hydroxybutyric acid, [w:] DrugBank [online], University of Alberta, DB01440 [dostęp 2025-06-11] (ang.).
- 1 2 3 Sodium Oxybate, [w:] PubChem [online], United States National Library of Medicine, CID: 23663870 [dostęp 2025-06-11] (ang.).
- ↑ Alexander Saytzeff, Ueber die Reduction des Succinylchlorids, „Justus Liebig’s Annalen der Chemie”, 171 (2), 1874, s. 258–290, DOI: 10.1002/jlac.18741710216 (niem.).
- ↑ Xyrem: Side Effects, Dosage & Uses, [w:] Drugs.com [online] [dostęp 2024-04-11] (ang.).
- 1 2 Xyrem (hydroksymaślan sodu) we wskazaniu narkolepsja z katapleksją. Opracowanie na potrzeby oceny zasadności wydawania zgody na refundację [online], Wydział Oceny Technologii Medycznych, Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji, 3 listopada 2021 [dostęp 2024-04-11].
- 1 2 XYREM – Treatment for Narcolepsy with Cataplexy and Excessive Daytime Sleepiness [online], Jazz Pharmaceuticals [dostęp 2024-04-11] (ang.).
- 1 2 GHB Effects, [w:] Erowid [online] [dostęp 2020-08-18] (ang.).
- ↑ Francesco P. Busardò, Alan W. Jones, GHB pharmacology and toxicology: acute intoxication, concentrations in blood and urine in forensic cases and treatment of the withdrawal syndrome, „Current Neuropharmacology”, 13 (1), 2015, s. 47–70, DOI: 10.2174/1570159X13666141210215423, PMID: 26074743, PMCID: PMC4462042 (ang.).
- ↑ GHB Dosage, [w:] Erowid [online] [dostęp 2020-08-18] (ang.).
- ↑ R. Volpi, P. Chiodera, P. Caffarra, A. Scaglioni, A. Saccani, Different control mechanisms of growth hormone (GH) secretion between gamma-amino- and gamma-hydroxy-butyric acid: neuroendocrine evidence in Parkinson’s disease, „Psychoneuroendocrinology”, 22 (7), 1997, s. 531–538, DOI: 10.1016/s0306-4530(97)00055-3, PMID: 9373886 (ang.).
- ↑ Anna Waszkielewicz, Jacek Bojarski, γ-Hydrobutyric acid (GHB) and its chemical modifications: a review of the GHBergic system, „Polish Journal of Pharmacology”, 56 (1), 2004, s. 43–49, PMID: 15047976 (ang.).
- ↑ Michel Maitre, Jean-Paul Humbert, Véronique Kemmel, Dominique Aunis, Christian Andriamampandry, Mécanismes d’action d’un médicament détourné: le γ-hydroxybutyrate, „Médecine/Sciences”, 21 (3), 2005, s. 284–289, DOI: 10.1051/medsci/2005213284, PMID: 15745703 (fr.).
- ↑ Ustawa z dnia 6 września 2001 r. o zmianie ustawy o przeciwdziałaniu narkomanii oraz o zmianie innych ustaw, „Dziennik Ustaw Rzeczypospolitej Polskiej”, 30 października 2001, Dz. U. z 2001 r. Nr 125, poz. 1367 (ISAP).
- ↑ Ustawa z dnia 15 kwietnia 2011 r. o zmianie ustawy o przeciwdziałaniu narkomanii, „Dziennik Ustaw Rzeczypospolitej Polskiej”, 24 maja 2011, Dz. U. z 2011 r. Nr 105, poz. 614 (ISAP).
