Imatynib

Imatynib
Nazewnictwo
	Nomenklatura systematyczna (IUPAC)
	N-(4-metylo-3-{[4-(pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-ylo]amino}fenylo)-4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)metylo]benzamid
	Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C29H31N7O
Masa molowa	493,60 g/mol
	Identyfikacja
Numer CAS	152459-95-5
PubChem	5291
DrugBank	DB00619
SMILES
	CC1=C(C=C(C=C1)NC(=O)C2=CC=C(C=C2)CN3CCN(CC3)C)NC4=NC=CC(=N4)C5=CN=CC=C5
InChI
	InChI=1S/C29H31N7O/c1-21-5-10-25(18-27(21)34-29-31-13-11-26(33-29)24-4-3-12-30-19-24)32-28(37)23-8-6-22(7-9-23)20-36-16-14-35(2)15-17-36/h3-13,18-19H,14-17,20H2,1-2H3,(H,32,37)(H,31,33,34)
	InChIKey
	KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N
Niebezpieczeństwa
	Karta charakterystyki: dane zewnętrzne firmy Sigma-Aldrich [dostęp 2016-01-29]
	Globalnie zharmonizowany system; klasyfikacji i oznakowania chemikaliów
	Na podstawie podanej karty charakterystyki; mezylan imatynibu
Uwaga
Zwroty H	H302
Zwroty P	brak zwrotów P
	Klasyfikacja medyczna
ATC	L01EA01
Stosowanie w ciąży	kategoria D
Farmakokinetyka
Działanie	przeciwnowotworowe
Biodostępność	98% (doustnie)
Okres półtrwania	18 h
Wiązanie z białkami; osocza i tkanek	ok. 95%
Metabolizm	wątrobowy
Wydalanie	88% z kałem, 18% z moczem
Uwagi terapeutyczne
Drogi podawania	doustnie
	Multimedia w Wikimedia Commons

Imatynib, imatinib – organiczny związek chemiczny stosowany jako lek w leczeniu nowotworów. Imatynib jest pierwszym inhibitorem hamującym receptory kinazy tyrozynowej. Stał się wzorem dla kolejnych terapii celowanych w leczeniu nowotworów krwi. Do celów farmaceutycznych stosowany jest w formie soli – metanosulfonianu^[1].

Historia[edytuj | edytuj kod]

Imatynib został opracowany jako lek w latach 90. XX wieku przez biochemika Nicholasa Lydona (z firmy Novartis) i onkologa Briana Drukera z Oregon Health and Science University. W maju 2001 roku imatynib w formie polimorficznej beta został dopuszczony do obrotu (pod nazwą Gleevec) przez amerykańską Agencję Żywności i Leków. W tym samym miesiącu informacja o wprowadzeniu imatynibu ukazała się na okładce magazynu Time; nowy lek przedstawiono jako „magiczną pigułkę” w leczeniu raka^[2].

W roku 2009 Brian Druker, Nicholas Lydon i Charles Sawyers otrzymali Nagrodę im. Alberta Laskera w dziedzinie klinicznych badań medycznych za „przekształcenie śmiertelnego raka w stan przewlekły”.

W 2010 roku Instytut Farmaceutyczny w Warszawie otrzymał nagrodę w Konkursie Polski Produkt Przyszłości za proces wytwarzania imatynibu w innej formie polimorficznej – alfa^[3].

Mechanizm działania[edytuj | edytuj kod]

Imatynib jest inhibitorem kinaz tyrozynowych. Hamuje między innymi kinazę BCR-Abl, co powoduje zatrzymanie proliferacji komórek i nasila ich apoptozę. Działa w takim samym stopniu na komórki linii BCR-Abl-dodatnich i świeżo pobrane komórki od chorych z przewlekłą białaczką szpikową z obecnym chromosomem Philadelphia i z ostrą białaczką limfoblastyczną.

W badaniach in vivo na modelu zwierzęcym z użyciem BCR-Abl-dodatnich komórek nowotworowych imatynib samodzielnie wykazuje działanie przeciwnowotworowe. Ma też silne działanie hamujące receptory czynnika aktywacji płytek (PDGF) i czynnika komórek macierzystych (SCF). Wybiórczo hamuje protoonkogen c-KIT i ekspresję białka KIT.

Farmakokinetyka[edytuj | edytuj kod]

Po podaniu doustnym bezwzględna dostępność biologiczna leku wynosi około 98%. Imatynib w 95% wiąże się z białkami osocza. Jego T_1/2 wynosi około 18 godzin. Metanosulfonian imatynibu metabolizowany jest głównie do N-demetylowej pochodnej piperazyny, o podobnej sile działania. W biotransformacji imatynibu uczestniczy izoenzym CYP3A4 cytochromu P450. Imatynib hamuje kompetycyjnie izoenzymy CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5.

Wskazania[edytuj | edytuj kod]

Leczenie dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (CML) z chromosomem Philadelphia (BCR-Abl, Ph+), którzy nie kwalifikują się do zabiegu transplantacji szpiku jako leczenia pierwszego rzutu.
Leczenie dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z CML Ph+ w fazie przewlekłej, gdy leczenie interferonem alfa jest nieskuteczne lub w fazie akceleracji choroby, lub w przebiegu przełomu blastycznego.
Leczenie dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) w skojarzeniu z chemioterapią.
Leczenie dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+ ALL w monoterapii.
Leczenie dorosłych pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi lub mieloproliferacyjnymi związanymi z rearanżacją genu receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR, od ang. platelet-derived growth factor receptor).
Leczenie dorosłych pacjentów z zaawansowanym zespołem hipereozynofilowym i/lub przewlekłą białaczką eozynofilową z rearanżacją FIP1L1-PDGFRα.
Leczenie dorosłych pacjentów ze złośliwymi, nieoperacyjnymi KIT-dodatnimi nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego i/lub z ich przerzutami.
Leczenie adiuwantowe dorosłych pacjentów z istotnym ryzykiem nawrotu po zabiegu usunięcia KIT-dodatnich nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego. Pacjenci z małym lub bardzo małym ryzykiem nawrotu nie powinni otrzymywać leczenia adiuwantowego.
Leczenie dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi włókniakomięsakami guzowatymi skóry (DFSP, od ang. dermatofibrosarcoma protuberans) oraz dorosłych pacjentów z nawracającymi i (lub) z przerzutami DFSP, którzy nie kwalifikują się do zabiegu chirurgicznego.
Leczenie chorych z zaawansowanym czerniakiem z rzadką mutacją genu c-KIT^[4].

Przeciwwskazania[edytuj | edytuj kod]

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek składnik preparatu.

Interakcje[edytuj | edytuj kod]

Inhibitory izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 (ketokonazol, itrakonazol, flukonazol, erytromycyna, klarytromycyna) mogą spowalniać metabolizm leku i zwiększać jego stężenie w osoczu. Induktory CYP3A4 (deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital, ziele dziurawca) mogą nasilić metabolizm imatynibu i zmniejszyć jego stężenie w osoczu.

Imatynib może zwiększać stężenie leków metabolizowanych przez CYP3A4 (triazolobenzodiazepin, antagonistów wapnia z grupy dihydropirydyny, niektórych inhibitorów reduktazy HMG-CoA). Zalecana jest ostrożność przy podawaniu imatynibu razem z substratami CYP3A4 o wąskim współczynniku terapeutycznym (takimi jak cyklosporyna lub pimozyd). W trakcie leczenia imatynibem należy unikać stosowania paracetamolu. W badaniach in vitro imatynib hamuje aktywność izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450, stąd potencjalnie zwiększone jest ryzyko stosowania leków będących substratami tego izoenzymu (np. warfaryny).

Działania niepożądane[edytuj | edytuj kod]

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi podczas stosowania imatynibu są:

nudności o niewielkim nasileniu (56%)
wymioty (33%)
skurcze mięśni (33%)
obrzęki wokół oczu (30%)
osutka (25%)
biegunka (24%)
obrzęki kończyn dolnych (17%)
bóle mięśni (11%^[5])
bóle brzucha
zmęczenie
objawy zatrzymania płynów (wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc, gwałtowne zwiększenie masy ciała, obrzęki).

Stosowanie w ciąży i podczas laktacji[edytuj | edytuj kod]

Kategoria D. Imatynibu nie powinno się stosować w ciąży, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji w czasie leczenia. Nie należy karmić piersią podczas leczenia tym specyfikiem.

Dawkowanie[edytuj | edytuj kod]

Dawkę leku należy przyjmować doustnie, podczas posiłku, popijając dużą ilością wody. W czasie leczenia należy monitorować stężenia bilirubiny i aminotransferaz w osoczu, a także regularnie oceniać obraz krwi obwodowej i masę ciała. Nie ma konieczności modyfikowania dawki imatynibu u pacjentów w starszym wieku.

Preparaty[edytuj | edytuj kod]

Glivec
Imatinib Teva
Nibix

Przypisy[edytuj | edytuj kod]

↑ Gleevec (imatinib mesylate) tablet. Daily Med; U.S. National Library of Medicine. [dostęp 2012-08-13].
↑ Time: New Hope For Cancer – www.time.com.
↑ PPP: Gala wręczenia nagród XIII edycji Konkursu Polski Produkt Przyszłości.. ppp.pi.gov.pl, 2010-06-24. [dostęp 2010-06-26].
↑ DG. Coit, JA. Thompson, R. Andtbacka, CK. Bichakjian, Wiliam E. Carson i in.: Melanoma, version 3.2015. National Comprehensive Cancer Network, 2015, s. 57. [dostęp 2017-02-20].
↑ Indeks leków Medycyny Praktycznej 2006 Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, Kraków 2006, ISBN 83-7430-060-4.

Bibliografia[edytuj | edytuj kod]

Indeks leków Medycyny Praktycznej 2006. Kraków: Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, 2006. ISBN 83-7430-060-4.
Historia leczenia przewlekłej białaczki szpikowej. Hematologia. Supl. B. Via Medica, 2011.
Charakterystyka produktu leczniczego

Linki zewnętrzne[edytuj | edytuj kod]

Strona producenta leku. gleevec.com. [zarchiwizowane z tego adresu (2007-09-28)]. (ang.)
Aktualna informacja na temat leku (ang.)

Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.

[dailymed-1] Gleevec (imatinib mesylate) tablet. Daily Med; U.S. National Library of Medicine. [dostęp 2012-08-13].

[2] Time: New Hope For Cancer – www.time.com.

[3] PPP: Gala wręczenia nagród XIII edycji Konkursu Polski Produkt Przyszłości.. ppp.pi.gov.pl, 2010-06-24. [dostęp 2010-06-26].

[4] DG. Coit, JA. Thompson, R. Andtbacka, CK. Bichakjian, Wiliam E. Carson i in.: Melanoma, version 3.2015. National Comprehensive Cancer Network, 2015, s. 57. [dostęp 2017-02-20].

[indeks-5] Indeks leków Medycyny Praktycznej 2006 Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, Kraków 2006, ISBN 83-7430-060-4.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]