Azatiopryna

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Skocz do: nawigacja, szukaj
Azatiopryna
Niepodpisana grafika związku chemicznego; prawdopodobnie struktura chemiczna bądź trójwymiarowy model cząsteczki
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny C9H7N7O2S
Masa molowa 277,26 g/mol
Wygląd jasnożółty proszek[1]
Identyfikacja
Numer CAS 446-86-6
55372-48-0 (siarczan)
55774-33-9 (sól sodowa)
PubChem 2265[2]
DrugBank DB00993[3]
Podobne związki
Podobne związki 6-merkaptopuryna, tioguanina
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą
stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja medyczna
ATC L04 AX01
Stosowanie w ciąży kategoria D

Azatiopryna (łac. Azathioprinum) – organiczny związek chemiczny, antymetabolit, lek o silnym działaniu immunosupresyjnym i cytotoksycznym, który jest metylonitroimidazolową pochodną 6-merkaptopuryny. Po podaniu ulega biotransformacji w wątrobie i nerkach do 6-merkaptopuryny i metylonitroimidazolu. Końcowym metabolitem jest kwas tiomoczowy, który ulega wydaleniu z moczem. W Polsce azatiopryna jako lek jest dostępna pod nazwą handlową Imuran i Azathioprine, w postaci niewielkich żółtych lub koloru morelowego, obustronnie wypukłych tabletek z otoczką. Bywa też podawana dożylnie.

Historia[edytuj]

Azatiopryna została po raz pierwszy wprowadzona do praktyki klinicznej przez sir Roya Calne'a, pioniera brytyjskiej transplantologii. Opierając się na pracy sir Petera Medewara dotyczącej immunologicznych przyczyn odrzucania przeszczepu, zaproponował wprowadzenie 6-merkaptopuryny jako leku immunosupresyjnego przy przeszczepieniu nerki. Odkryta potem azatiopryna zastąpiła 6-merkaptopurynę dzięki swojej mniejszej toksyczności. Przez lata terapia azatiopryną w połączeniu z glikokortykosteroidami była standardem w zapobieganiu odrzucania przeszczepu. W 1978 roku została zastąpiona cyklosporyną, również wprowadzoną przez Calne'a.

Mechanizm działania[edytuj]

Blokuje poprzez alkilację grupy sulfhydrylowe, a dzięki uwalnianiu 6-merkaptopuryny działa jak antymetabolit dla zasad purynowych (powoduje zaburzenie syntezy DNA) w limfocytach stymulowanych antygenem. Lek działa przede wszystkim na komórki dzielące się. Azatiopryna hamuje proliferację limfocytów T oraz w mniejszym stopniu także limfocytów B.

Obecnie nieznana jest aktywność i farmakodynamika metylonitroimidazolu u ludzi (przeprowadzono szczątkowe badania na szczurach[7]. Przypuszcza się, że może on w pewien sposób wpływać na metabolizm i LADME powstającej 6-merkaptopuryny w porównaniu z klinicznie czystą 6-merkaptopuryną. Z badań medycznych wynika, że obecność komponenty metylonitroimidazolowej jest odpowiedzialna za dodatkową szkodliwość azatiopryny (włącznie ze znacznym zwiększeniem ryzyka raka skóry po ekspozycji na światło słoneczne) nawet w porównaniu z pochodnymi merkaptopuryny pozbawionymi podstawnika nitrowego, który wydaje się mieć kluczową rolę w jej zwiększeniu (sugerując się metabolizmem większości związków nitrowych, można podejrzewać że metylonitroimidazol – powstały w organizmie z azatiopryny – jest w stanie spowodować znaczne namnażanie wolnych rodników, których szkodliwe działanie jest znane nawet wśród laików)[8].

Wskazania[edytuj]

Azatioprynę stosuje się obecnie w zapobieganiu reakcji odrzucania przeszczepów i w leczeniu chorób autoimmunologicznych. Najczęstsze zastosowania leku to:

Przeciwwskazania[edytuj]

Nie wolno stosować w następujących przypadkach:

Ostrożnie:

  • osoby w podeszłym wieku
  • upośledzona czynność wątroby lub nerek.

Działania niepożądane[edytuj]

Azatiopryna jest hepatotoksyczna u ludzi i zwierząt, a także wykazuje właściwości mutagenne, co zostało wykazane w różnych badaniach medycznych[9][10].

Potencjał mutagenny azatiopryny jest wyższy niż w przypadku podobnych immunosupresantów; najprawdopodobniej przyczyną jest obecność grupy nitrowej, która w organizmie podlega przemianom metabolicznym (głównie redukcji) prowadzącym do nienormalnego podwyższenia liczebności wolnych rodników (m.in. ponadtlenkowych), a w następstwie do zjawiska stresu oksydacyjnego (także wraz z następującym poń uszkodzeniami mitochondrialnymi) zwłaszcza w tkankach najsilniej metabolizujących[11]. Notowano też obniżenie stężenia glutationu w wątrobie, co także można wytłumaczyć metabolizmem komponenty metylonitroimidazolowej.

Podczas przyjmowania leku należy unikać światła słonecznego, które może indukować raka skóry w wyniku fotosensybilacji azatiopryny[8]. Światło ultrafioletowe prowadzi do rozkładu azatiopryny połączonego z powstawaniem wolnych rodników[12].

Zaobserwowane niepożądane działania azatiopryny:

U osób po przeszczepieniu narządów leczonych azatiopryną występuje zwiększona częstość zachorowań na choroby nowotworowe, a w przypadku łączenia dużych dawek azatiopryny z infliksymabem, także na wysoce zjadliwą odmianę skrajnie niebezpiecznego chłoniaka T-komórkowego.

Ryzyko takie wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu kilku immunosupresantów naraz, co należy mieć na uwadze w przypadku podejmowania decyzji o rozpoczęciu takiej terapii.

Interakcje[edytuj]

  • pochodne kwasu aminosalicylowego (np. 5-ASA, olsalazyna, sulfasalazyna) hamują czynność metylotransferazy tiopurynowej, co powinno się wziąć pod uwagę w razie terapii skojarzonej (np. w autoimmunologicznych chorobach zapalnych jelit)
  • zdecydowanie zaleca się unikać jakichkolwiek dawek alkoholu ze względu na skumulowanie efektu hepatotoksycznego
  • łączenie z innymi immunosupresantami (glikokortykosterydami, cyklosporyną, infliksymabem) wiąże się z możliwością nadmiernego hamowania funkcji układu odpornościowego lub szpiku kostnego
  • w testach in vitro furosemid zaburzał metabolizm azatiopryny w tkance wątrobowej, znaczenie kliniczne tej interakcji nie zostało jeszcze wyjaśnione.

Preparaty[edytuj]

  • Azathioprine
  • Imuran

Przypisy

  1. a b c d Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne: Farmakopea Polska VI. Warszawa: Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, 2002, s. 1176. ISBN 83-88157-18-3.
  2. Azatiopryna (CID: 2265) (ang.) w bazie PubChem, United States National Library of Medicine.
  3. a b Azatiopryna (DB00993) – informacje o substancji aktywnej (ang.). DrugBank.
  4. Azatiopryna (ang.) w bazie ChemIDplus, United States National Library of Medicine. [dostęp 2012-02-21].
  5. Department of Chemistry, The University of Akron: Azathioprine (ang.). [dostęp 2012-02-21].
  6. Azatiopryna (ZVG: 103837) (ang. • niem.) w bazie GESTIS, Institut für Arbeitsschutz der Deutschen Gesetzlichen Unfallversicherung (IFA). [dostęp 2011-03-16].
  7. THE METABOLIC FATE OF THE METHYLNITROIMIDAZOLE MOIETY OF AZATHIOPRINE IN THE RAT | Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, jpet.aspetjournals.org [dostęp 2017-11-22] (ang.).
  8. a b PHOTOCHEMICAL SENSITIZATION BY AZATHIOPRINE AND ITS METABOLITES. PART 3. A DIRECT EPR AND SPIN-TRAPPING STUDY OF LIGHT-INDUCED FREE RADICALS FROM 6-MERCAPTOPURINE AND ITS OXID...
  9. Reduktywna aktywacja nitroheterocyklicznych związków może być przyczyną ich stosunkowo wysokiej mutagenności
  10. Azathioprine Acts upon Rat Hepatocyte Mitochondria and Stress-Activated Protein Kinases Leading to Necrosis: Protective Role of N-Acetyl-L-cysteine | Journal of Pharmacol..., jpet.aspetjournals.org [dostęp 2017-11-22] (ang.).
  11. Redirecting, linkinghub.elsevier.com [dostęp 2017-11-22].
  12. Generation of Radical Anions from Metronidazole, Misonidazole and Azathioprine by Photoreduction in the Presence of EDTA: International Journal of Radiation Biology and Relate..., informahealthcare.com [dostęp 2017-11-22] (ang.).

Bibliografia[edytuj]

  • Indeks leków Medycyny Praktycznej 2006. Kraków: Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, 2006, s. 85. ISBN 83-7430-060-4.

Star of life.svg Zapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.