Pirazynamid

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Przejdź do nawigacji Przejdź do wyszukiwania
Pirazynamid
Niepodpisana grafika związku chemicznego; prawdopodobnie struktura chemiczna bądź trójwymiarowy model cząsteczki
Niepodpisana grafika związku chemicznego; prawdopodobnie struktura chemiczna bądź trójwymiarowy model cząsteczki
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny C5H5N3O
Masa molowa 123,11 g/mol
Wygląd biały, krystaliczny, bezwonny proszek[3]
Identyfikacja
Numer CAS 98-96-4
PubChem 1046[4]
DrugBank DB00339[5]
Podobne związki
Podobne związki pirazyna, nikotynamid, benzamid
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą
stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja medyczna
ATC J04AK01
Stosowanie w ciąży kategoria C[2]; według WHO można stosować (zgodnie z wytycznymi)[8]

Pirazynamid (łac. pyrazinamidum) – organiczny związek chemiczny, pochodna nikotynamidu o działaniu przeciwgruźliczym. Jeden z pięciu podstawowych leków w leczeniu gruźlicy, stosowany w pierwszej, najintensywniejszej fazie leczenia.

W wątrobie jest przekształcany do czynnego metabolitu – kwasu pirazynowego – który działa wyłącznie na prątki znajdujące się w makrofagach. Mechanizm tego działania jest jednak złożony i nie do końca poznany. Podejrzewa się, że pirazynamid, po wniknięciu do komórki bakterii, powoduje: obniżenie pH cytoplazmy, zaburzenia metabolizmu NAD oraz zaburzenia funkcji błony komórkowej. Pirazynamid jest stosowany wyłącznie w politerapii, razem z innymi lekami przeciwgruźliczymi. Najpoważniejszym objawem ubocznym jest uszkodzenie wątroby.

Historia[edytuj | edytuj kod]

Pirazynamid został zsyntetyzowany po raz pierwszy przez Dalmera i Waltera w 1936 roku, na długo przed odkryciem jego działania na prątki gruźlicze[1]. Zainteresowanie tym lekiem pojawiło się w związku z badaniami prowadzonymi przez Chorine’a w 1945 roku. Wykazał on, że nikotynamid działa hamująco na różne szczepy Mycobacterium tuberculosis[9]. Obserwacja ta została potwierdzona w 1948 roku przez zespół McKenziego z amerykańskiej firmy farmaceutycznej Cyanamid[10]. Równocześnie, badania prowadzone w laboratoriach firm Lederle[11] i Merck[12] wykazały, że to właśnie pirazynamid jest pochodną nikotynamidu o najsilniejszym działaniu przeciwgruźliczym w testach na myszach. Badania te przyczyniły się również do odkrycia dwóch innych związków o działaniu przeciwgruźliczym: izoniazydu[13] i etionamidu[14]. Wprowadzenie PZA do leczenia przebiegało w nietypowy sposób. Nie prowadzono żadnych badań in vitro, a jedynie próby na zwierzętach, których rezultaty nie były jednoznaczne (niektóre badania wskazywały na brak aktywności przeciwgruźliczej pirazynamidu np. u świnek morskich)[15]. Po serii testów zwierzęcych, rozpoczęto próby kliniczne na ludziach, podczas których wykazano wysoką skuteczność pirazynamidu[16]. Pirazynamidem zainteresował się zespół pracowników jednego z laboratoriów na Cornell University pod kierownictwem Walsha McDermotta. Dzięki ich badaniom wyjaśniono paradoks niskiej aktywności pirazynamidu in vitro i jego wysoką aktywność in vivo (pirazynamid jest skuteczny jedynie przy kwaśnym pH, a takie środowisko obecne jest w zmienionych zapalnie tkankach, w wyniku obecności kwasu mlekowego[17]). Zespół McDermotta wykazał również, że za działanie przeciwgruźlicze odpowiada główny metabolit pirazynamidu – kwas pirazynowy[18].

Mechanizm działania[edytuj | edytuj kod]

Mechanizm działania pirazynamidu jest najmniej poznany ze wszystkich leków stosowanych w leczeniu gruźlicy. Pirazynamid, jako prolek, wnika do komórki bakteryjnej głównie na drodze pasywnej dyfuzji (choć podejrzewa się, że pewną rolę odgrywa również aktywny transport leku przez pompę sodowo-potasową[19]). We wnętrzu bakterii ulega on przekształceniu przez enzym pirazynamidazę do postaci anionu kwasu pirazynowego (na ilustracji: POA)[20]. Jon ten zostaje usunięty z komórki M. tuberculosis na drodze pasywnej dyfuzji, a następnie w kwaśnym środowisku jam gruźliczych zostaje zobojętniony przez jony wodorowe (H+)[21]. Jako obojętna elektrycznie cząsteczka, kwas pirazynowy (na ilustracji: HPOA) wnika z powrotem do komórki bakteryjnej, gdzie odłączają się od niego jony wodorowe i obniżają pH cytoplazmy, co inaktywuje wiele enzymów kluczowych dla procesów metabolicznych M. tuberculosis oraz, najprawdopodobniej, hamuje wbudowywanie metioniny w procesie syntezy białek oraz uracylu do RNA[19]. Ponadto wzrost stężenia jonów wodorowych wewnątrz komórki wpływa negatywnie na potencjał błony komórkowej oraz uszkadza kanały jonowe i tym samym zakłóca jej normalne funkcjonowanie. Nie wykazano, by pirazynamid wiązał się z jakimkolwiek składnikiem ściany komórkowej (w badaniach in vitro prowadzonych na lizacie otrzymanym z M. tuberculosis)[19]. Istnieje pogląd, iż przedstawiony mechanizm działania pirazynamidu nie jest specyficzny i dotyczy również innych słabych kwasów[1]. Podejrzewa się również, że kwas pirazynowy może być substratem w syntezie NAD i tym samym powodować powstawanie związku biochemicznie nieczynnego[1][22].

Enzym pirazynamidaza (na ilustracji widoczny jon żelaza)[23].

Wcześniejsza teoria dotycząca mechanizmu działania pirazynamidu zakładała, że związek ten jest inhibitorem syntazy kwasów tłuszczowych I (Fas-I, ang. fatty acid synthase-I)[24]. Badania laboratoryjne podają tę teorię w wątpliwość[25][26], choćby ze względu na fakt, iż nie wyizolowano, jak dotąd, szczepów bakterii opornych na pirazynamid, które posiadałyby mutacje w Fas-I[24].

Stosowanie pirazynamidu w pierwszych miesiącach terapii przeciwgruźliczej przyczynia się do szybszego powrotu do zdrowia oraz skraca ogólny czas leczenia[1]. Pirazynamid jest również używany w celach diagnostycznych przy hiperurykemii i hiperurykozurii, ze względu na to, iż jest inhibitorem URAT1 (ang. uric acid transporter)[27].

Mechanizm działania pirazynamidu[1]

Aktywność przeciwbakteryjna[edytuj | edytuj kod]

Pirazynamid jest aktywny jedynie wobec Mycobacterium tuberculosis complex (M. tuberculosis, M. africanum, M. microti, ale nie wobec M. bovis)[18][28][29]. MIC (najmniejsze stężenie hamujące) dla bakterii wrażliwych wynosi 5,25-50 μg/ml (przy pH 5,5)[30][31], podczas gdy Escherichia coli lub Mycobacterium smegmatis są niewrażliwe na stężenia leku przekraczające 2000 μg/ml przy tym samym pH[20][32]. W zależności od stężenia pirazynamidu we krwi (do 1000 μg/ml), zabiciu ulega maksymalnie 72% populacji bakterii[33]. W badaniach in vitro wykazano długi, utrzymujący się ponad 76 dni, efekt poantybiotykowy pirazynamidu[34]. Pirazynamid wykazuje synergizm z klarytromycyną wobec M. tuberculosis[35].

Oporność[edytuj | edytuj kod]

Niewrażliwość na pirazynamid (ale nie na kwas pirazynowy) wiąże się w głównej mierze ze spadkiem aktywności pirazynamidazy i powoduje wystąpienie oporności krzyżowej na nikotynamid, ale nie na inne leki przeciwgruźlicze[18]. Wiąże się to z mutacją w genie pcnA kodującym wspomniany enzym[36]. Naturalna oporność na pirazynamid (np. u M. bovis) wiąże się z mutacją punktową w genie pcnA, gdzie w pozycji 169 cytozyna zastąpiona jest guaniną. Powoduje to zmianę aminokwasu w pirazynamidazie, z histydyny na kwas asparaginowy, w pozycji 57[37]. Oporność bakterii na pirazynamid opiera się również na mechanizmie pompy usuwającej lek z wnętrza komórki (ang. efflux)[32].

Synteza chemiczna[edytuj | edytuj kod]

Synteza chemiczna pirazynamidu rozpoczyna się od reakcji o-fenylodiaminy z glioksalem, w wyniku której powstaje chinoksalina. Następnie, związek ten utlenia się nadmanganianem potasu, otrzymując kwas pirazyno-2,3-dikarboksylowy. Kwas ten ulega dekarboksylacji w trakcie ogrzewania – do kwasu pirazyno-2-karboksylowego, który poddaje się estryfikacji z metanolem (w obecności chlorowodoru). Reakcja otrzymanego estru z amoniakiem daje pirazynamid[38].

Schemat syntezy pirazynamidu[38]

Farmakokinetyka[edytuj | edytuj kod]

Pirazynamid jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie we krwi osiąga po 1–2 h, natomiast jego czynny metabolit – kwas pirazynowy – po 4–5 h. Pirazynamid przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego oraz do wszystkich tkanek, osiągając tam 87-105% wartości stężenia w osoczu. Lek przenika również do makrofagów oraz do wydzieliny płucnej i oskrzelowej. Pirazynamid wiąże się z białkami osocza w 10-20% (kwas pirazynowy w 31%). Lek w niewielkim stopniu przenika przez łożysko i do mleka matki. Metabolizm pirazynamidu odbywa się głównie w wątrobie, gdzie jest on hydrolizowany, a następnie przekształcany przez oksydazę ksantynową do kwasu 5-hydroksypirazynowego, który jest głównym wydalanym metabolitem. Niewielkie ilości leku są hydrolizowane również w żołądku i pęcherzyku żółciowym. Okres półtrwania zależny jest od stopnia upośledzenia czynności nerek i wątroby:

  • w przypadku chorych bez zaburzeń pracy tych narządów, czas ten wynosi 9–10 h dla pirazynamidu i około 12 h dla kwasu pirazynowego
  • w przypadku chorych z zaburzeniami funkcjonowania tych narządów, okres półtrwania dla pirazynamidu wynosi 26 h, a dla kwasu pirazynowego – 22 h

W ciągu 24 h po podaniu doustnym, około 70% dawki pirazynamidu wydalane jest przez nerki (głównie w wyniku przesączania kłębkowego).

Wskazania[edytuj | edytuj kod]

  • w pierwszej, najintensywniejszej fazie leczenia gruźlicy, tj. przez 2 miesiące, zawsze w skojarzeniu z rifampicyną i izoniazydem
  • w leczeniu gruźlicy pozapłucnej oraz gruźlicy płuc opornej na rifampicynę i/lub izoniazyd, zawsze w skojarzeniu z innymi lekami przeciwgruźliczymi

Przeciwwskazania[edytuj | edytuj kod]

Ostrzeżenia specjalne[edytuj | edytuj kod]

  1. Ze względu na to, iż pirazynamid już w dawkach terapeutycznych może powodować hepatotoksyczność, zaleca się monitorowanie stanu wątroby oraz nieprzekraczanie dziennej dawki 1,5 g. Należy również bacznie obserwować pacjentów leczonych pirazynamidem, u których stwierdzono w wywiadzie przebyte choroby wątroby.
  2. Pirazynamid hamuje nerkowe wydalanie kwasu moczowego. Należy monitorować jego stężenie we krwi, by w razie potrzeby wdrożyć odpowiednie leczenie zapobiegające wystąpieniu objawów dny.
  3. Zaleca się, by stosowanie pirazynamidu u dzieci ograniczone było wyłącznie do lecznictwa zamkniętego[40]. U osób dorosłych zaleca się rozpoczęcie terapii tym lekiem w lecznictwie zamkniętym, a następnie dalsze jej kontynuowanie pod nadzorem pulmonologa.
  4. Pirazynamid należy stosować ostrożnie w przypadku chorych z niewydolnością nerek i cukrzycą.

Interakcje[edytuj | edytuj kod]

Leki stosowane w leczeniu dny moczanowej (probenecyd i allopurinol), podawane razem z pirazynamidem, mogą podwyższać stężenie jego głównego metabolitu – kwasu pirazynowego – we krwi, co zwiększa hiperurykemię, a także może przyczynynić się do wystąpienia objawów uszkodzenia wątroby. Nie zaleca się więc stosowania tych leków w celu obniżania podwyższonego poziomu kwasu moczowego we krwi u chorych leczonych pirazynamidem[41][42]. Pirazynamid może zmniejszać stężenie cyklosporyny, co z kolei może wpływać na stopień immunosupresji[43]. Niektóre badania wskazują na to, że zydowudyna znacznie obniża poziom pirazynamidu we krwi u chorych przyjmujących te dwa leki równocześnie[44]. Lewofloksacyna może nasilać działania niepożądane pirazynamidu[45][46].

Działania niepożądane[edytuj | edytuj kod]

Hepatotoksyczność jest najpoważniejszym działaniem niepożądanym, w dużej mierze zależnym od dawki i czasu podawania[47]. Wydaje się, że stosowanie pirazynamidu razem z rifampicyną i izoniazydem, nie zwiększa prawdopodobieństwa wystąpienia tego objawu ubocznego, zwiększa je natomiast już istniejąca niewydolność wątroby lub inne jej choroby[40][48]. Zaobserwowano również mniejszą częstość występowania hepatotoksyczności u pacjentów otrzymujących pirazynamid w ramach początkowej, intensywnej fazy leczenia w porównaniu z pacjentami przyjmującymi ten lek w latentnej fazie choroby[3]. Hiperurykemia, występująca u chorych przyjmujących pirazynamid, wiąże się z hamowaniem wydalania kwasu moczowego przez główny metabolit leku – kwas pirazynowy[49]. Bezobjawowa hiperurykemia występuje u 52,2% pacjentów leczonych pirazynamidem, rifampicyną i izoniazydem, w porównaniu z 5,4% w przypadku schematu leczenia bez pirazynamidu[48], i ustępuje po zakończeniu leczenia[40]. Podwyższony poziom kwasu moczowego, wywołany przez pirazynamid, może prowadzić do wystąpienia napadu dny moczanowej i/lub bólów stawów, ten objaw uboczny pojawia się jednak stosunkowo rzadko[50].

Do pozostałych objawów ubocznych leczenia pirazynamidem zaliczyć można:

Bardzo rzadko mogą wystąpić: gorączka, światłowstręt, trudności w oddawaniu moczu, śródmiąższowe zapalenie nerek. Odnotowano również pojedyncze przypadki pelagry (objawy choroby ustąpiły po podaniu nikotynamidu)[55] oraz ostrego nadciśnienia tętniczego[56]. Istnieją również doniesienia o zaburzeniach psychicznych spowodowanych podawaniem pirazynamidu[57].

Dawkowanie[edytuj | edytuj kod]

W najczęściej stosowanym schemacie leczenia gruźlicy u osób dorosłych pirazynamid podaje się w ilości 1,5 g w jednej dawce dobowej. U dzieci stosuje się pirazynamid w dawce od 20 do 30 mg/kg masy ciała, również w jednej dawce dobowej. Nie należy podawać dawki dobowej przekraczającej 2,0 g[58]. W przypadku chorych cierpiących na niewydolność nerek konieczne jest zmniejszenie dawki w zależności od klirensu kreatyniny (lub wydłużenie odstępu między kolejnymi dawkami)[59][60].

Objawy przedawkowania[edytuj | edytuj kod]

Istnieją skąpe dane na ten temat. W jednym przypadku odnotowano zaburzenia czynnościowe wątroby, które ustąpiły samoistnie po zaprzestaniu terapii pirazynamidem[61]. Po stwierdzeniu przedawkowania należy zastosować leczenie podtrzymujące czynności życiowe, kontrolować funkcje wątroby oraz badać stężenie kwasu moczowego we krwi. W ciężkich przypadkach można przeprowadzić dializę.

Preparaty[edytuj | edytuj kod]

  • PyrazinamidFarmapoltabletki 0,5 g; opakowanie zawiera 250 tabletek[2]

Uwagi[edytuj | edytuj kod]

  1. Okres półtrwania jest uzależniony od wydolności nerek.

Przypisy[edytuj | edytuj kod]

  1. a b c d e f Y. Zhang, D. Mitchison. The curious characteristics of pyrazinamide: a review. „Int J Tuberc Lung Dis”. 7 (1), s. 6–21, Jan 2003. PMID: 12701830. 
  2. a b c Indeks leków Medycyny Praktycznej 2009. Kraków: Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, 2009. ISBN 978-83-7430-221-0.wersja on-line (wymagane zalogowanie) (pol.). [dostęp 10 stycznia 2010].
  3. a b c Sean C. Sweetman: Martindale: The Complete Drug Reference. Wyd. 36. Pharmaceutical Press, s. 320–322. ISBN 978-0-85369-840-1.
  4. Pirazynamid (CID: 1046) (ang.) w bazie PubChem, United States National Library of Medicine.
  5. Pirazynamid (DB00339) – informacje o substancji aktywnej (ang.). DrugBank.
  6. a b c d e f g h i j k l R. Christopher Harmon: Pyrazinamide. W: xPharm: The Comprehensive Pharmacology Reference. Elsevier, 2008. DOI: 10.1016/B978-008055232-3.62492-4.
  7. a b CRC Handbook of Chemistry and Physics, William M. Haynes (red.), wyd. 95, Boca Raton: CRC Press, 2014, s. 3-472, 5-96, ISBN 978-1-4822-0867-2.
  8. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis (emergency update 2008) (ang.). [dostęp 2010-04-18].
  9. V. Chorine. Action de l’amide nicotinique sur les bacilles du genre Mycobacterium. „Comp Rend Acad Sci (Paris)”. 220, s. 150–151, 1945. 
  10. D. McKenzie, L. Malone. The effect of nicotinic acid amide on experimental tuberculosis of white mice. „J Lab Clin Med”. 33 (10), s. 1249–1253, Oct 1948. PMID: 18886322. 
  11. L. Malone, A. Schurr, H. Lindh, D. McKenzie i inni. The effect of pyrazinamide (aldinamide) on experimental tuberculosis in mice. „Am Rev Tuberc”. 65 (5), s. 511–518, May 1952. PMID: 14924173. 
  12. M. Solotorovsky, F.J. Gregory, E.J. Ironson, E.J. Bugie i inni. Pyrazinoic acid amide; an agent active against experimental murine tuberculosis. „Proc Soc Exp Biol Med”. 79 (4), s. 563–565, Apr 1952. PMID: 14920496. 
  13. H.H. Fox. The chemical approach to the control of tuberculosis. „Science”. 116 (3006), s. 129–134, Aug 1952. PMID: 14950210. 
  14. N. Rist, F. Grumbach, D. Libermann. Experiments on the antituberculous activity of alpha-ethylthioisonicotinamide. „Am Rev Tuberc”. 79 (1), s. 1–5, Jan 1959. PMID: 13606329. 
  15. W. Steenken, E. Wolinsky. The antituberculous activity of pyrazinamide in vitro and in the guinea pig. „Am Rev Tuberc”. 70 (2), s. 367–369, Aug 1954. PMID: 13180876. 
  16. R.L. Yeager, W.G. Munroe, F.I. Dessau. Pyrazinamide (aldinamide) in the treatment of pulmonary tuberculosis. „Trans Annu Meet Natl Tuberc Assoc”. 48, s. 178–201, 1952. PMID: 13038888. 
  17. W. McDermott, R. Tompsett. Activation of pyrazinamide and nicotinamide in acidic environments in vitro. „Am Rev Tuberc”. 70 (4), s. 748–754, Oct 1954. PMID: 13197751. 
  18. a b c K. Konno, F.M. Feldmann, W. McDermott. Pyrazinamide susceptibility and amidase activity of tubercle bacilli. „Am Rev Respir Dis”. 95 (3), s. 461–469, Mar 1967. PMID: 4225184. 
  19. a b c Y. Zhang, M.M. Wade, A. Scorpio, H. Zhang i inni. Mode of action of pyrazinamide: disruption of Mycobacterium tuberculosis membrane transport and energetics by pyrazinoic acid. „J Antimicrob Chemother”. 52 (5), s. 790–795, Nov 2003. DOI: 10.1093/jac/dkg446. PMID: 14563891. 
  20. a b Y. Zhang, A. Scorpio, H. Nikaido, Z. Sun. Role of acid pH and deficient efflux of pyrazinoic acid in unique susceptibility of Mycobacterium tuberculosis to pyrazinamide. „J Bacteriol”. 181 (7), s. 2044–2049, Apr 1999. PMID: 10094680. 
  21. Y. Zhang, S. Permar, Z. Sun. Conditions that may affect the results of susceptibility testing of Mycobacterium tuberculosis to pyrazinamide. „J Med Microbiol”. 51 (1), s. 42–49, Jan 2002. PMID: 11800471. 
  22. I. Toida. Effect of pyrazinamide on nicotinamide adenine dinucleotide glycohydrolase of tuberculous host. „Am Rev Respir Dis”. 107 (4), s. 648–655, Apr 1973. PMID: 4348945. 
  23. Structure Summary, 3GBC, 80790. [dostęp 2010-04-23].
  24. a b O. Zimhony, J.S. Cox, J.T. Welch, C. Vilcheze i inni. Pyrazinamide inhibits the eukaryotic-like fatty acid synthetase I (FASI) of Mycobacterium tuberculosis. „Nat Med”. 6 (9), s. 1043–1047, Sep 2000. DOI: 10.1038/79558. PMID: 10973326. 
  25. H.I. Boshoff, V. Mizrahi. Purification, gene cloning, targeted knockout, overexpression, and biochemical characterization of the major pyrazinamidase from Mycobacterium smegmatis. „J Bacteriol”. 180 (22), s. 5809–5814, Nov 1998. PMID: 9811635. 
  26. H.I. Boshoff, V. Mizrahi. Expression of Mycobacterium smegmatis pyrazinamidase in Mycobacterium tuberculosis confers hypersensitivity to pyrazinamide and related amides. „J Bacteriol”. 182 (19), s. 5479–5485, Oct 2000. PMID: 10986252. 
  27. K. Ichida, M. Hosoyamada, I. Hisatome, A. Enomoto i inni. Clinical and molecular analysis of patients with renal hypouricemia in Japan-influence of URAT1 gene on urinary urate excretion. „J Am Soc Nephrol”. 15 (1), s. 164–173, Jan 2004. PMID: 14694169. 
  28. K. Fuursted. Comparison of growth and susceptibility testing of pyrazinamide in different Bactec media using strains of the M. tuberculosis complex. „APMIS”. 101 (2), s. 154–159, Feb 1993. PMID: 8489766. 
  29. R. Bonicke. Present status of methods for the routine differentiation of various species of Mycobacterium. „Ann Soc Belg Med Trop (1920)”. 42, s. 403–439, Aug 1962. PMID: 13968795. 
  30. K.D. Stottmeier, R.E. Beam, G.P. Kubica. Determination of drug susceptibility of mycobacteria to pyrazinamide in 7H10 agar. „Am Rev Respir Dis”. 96 (5), s. 1072–1075, Nov 1967. PMID: 4964643. 
  31. L. Heifets. Susceptibility testing of Mycobacterium tuberculosis to pyrazinamide. „J Med Microbiol”. 51 (1), s. 11–12, Jan 2002. PMID: 11800467. 
  32. a b Z. Sun, A. Scorpio, Y. Zhang. The pncA gene from naturally pyrazinamide-resistant Mycobacterium avium encodes pyrazinamidase and confers pyrazinamide susceptibility to resistant M. tuberculosis complex organisms. „Microbiology”. 143 (Pt 10), s. 3367–3373, Oct 1997. PMID: 9353938. 
  33. L.B. Heifets, P.J. Lindholm-Levy. Is pyrazinamide bactericidal against Mycobacterium tuberculosis?. „Am Rev Respir Dis”. 141 (1), s. 250–252, Jan 1990. PMID: 2105072. 
  34. J.M. Dickinson, D.A. Mitchison. Observations in vitro on the suitability of pyrazinamide for intermittent chemotherapy of tuberculosis. „Tubercle”. 51 (4), s. 389–396, Dec 1970. PMID: 4992755. 
  35. N. Mor, A. Esfandiari. Synergistic activities of clarithromycin and pyrazinamide against Mycobacterium tuberculosis in human macrophages. „Antimicrob Agents Chemother”. 41 (9), s. 2035–2036, Sep 1997. PMID: 9303411. 
  36. A. Scorpio, P. Lindholm-Levy, L. Heifets, R. Gilman i inni. Characterization of pncA mutations in pyrazinamide-resistant Mycobacterium tuberculosis. „Antimicrob Agents Chemother”. 41 (3), s. 540–543, Mar 1997. PMID: 9055989. 
  37. A. Scorpio, Y. Zhang. Mutations in pncA, a gene encoding pyrazinamidase/nicotinamidase, cause resistance to the antituberculous drug pyrazinamide in tubercle bacillus. „Nat Med”. 2 (6), s. 662–667, Jun 1996. PMID: 8640557. 
  38. a b Ruben S. Vardanyan: Synthesis of essential drugs. Amsterdam: Elsevier, 2006, s. 527–528. ISBN 978-0-444-52166-8.
  39. G.L. Treece, C.R. Magnussen, J.R. Patterson, D.P. Tschudy. Exacerbation of porphyria during treatment of pulmonary tuberculosis. „Am Rev Respir Dis”. 113 (2), s. 233–237, Feb 1976. PMID: 1247237. 
  40. a b c M. le Bourgeois, J. de Blic, J. Paupe, P. Scheinmann. Good tolerance of pyrazinamide in children with pulmonary tuberculosis. „Arch Dis Child”. 64 (1), s. 177–178, Jan 1989. PMID: 2923471. 
  41. T.F. Yü, J. Perel, L. Berger, J. Roboz i inni. The effect of the interaction of pyrazinamide and probenecid on urinary uric acid excretion in man. „Am J Med”. 63 (5), s. 723–728, Nov 1977. PMID: 930947. 
  42. C. Lacroix, C. Guyonnaud, M. Chaou, H. Duwoos i inni. Interaction between allopurinol and pyrazinamide. „Eur Respir J”. 1 (9), s. 807–811, Oct 1988. PMID: 3229478. 
  43. L.A. Jiménez del Cerro, F. Rivera Hernández. Effect of pyrazinamide on ciclosporin levels. „Nephron”. 62 (1), s. 113, 1992. PMID: 1436277. 
  44. C.A. Peloquin, A.T. Nitta, W.J. Burman, K.F. Brudney i inni. Low antituberculosis drug concentrations in patients with AIDS. „Ann Pharmacother”. 30 (9), s. 919–925, Sep 1996. PMID: 8876848. 
  45. T. Papastavros, L.R. Dolovich, A. Holbrook, L. Whitehead i inni. Adverse events associated with pyrazinamide and levofloxacin in the treatment of latent multidrug-resistant tuberculosis. „CMAJ”. 167 (2), s. 131–136, Jul 2002. PMID: 12160118. 
  46. H.X. Lou, M.A. Shullo, T.P. McKaveney. Limited tolerability of levofloxacin and pyrazinamide for multidrug-resistant tuberculosis prophylaxis in a solid organ transplant population. „Pharmacotherapy”. 22 (6), s. 701–704, Jun 2002. PMID: 12066961. 
  47. D.J. Girling. The role of pyrazinamide in primary chemotherapy for pulmonary tuberculosis. „Tubercle”. 65 (1), s. 1–4, Mar 1984. PMID: 6428014. 
  48. a b D.L. Combs, R.J. O’Brien, L.J. Geiter. USPHS Tuberculosis Short-Course Chemotherapy Trial 21: effectiveness, toxicity, and acceptability. The report of final results. „Ann Intern Med”. 112 (6), s. 397–406, Mar 1990. PMID: 2155569. 
  49. G.A. Ellard, R.M. Haslam. Observations on the reduction of the renal elimination of urate in man caused by the administration of pyrazinamide. „Tubercle”. 57 (2), s. 97–103, Jun 1976. PMID: 960228. 
  50. T.P. Rao, J.K. Schmitt. Gout secondary to pyrazinamide and ethambutol. „Va Med Q”. 123 (4), s. 271, 1996. PMID: 8909152. 
  51. E.J. Forget, D. Menzies. Adverse reactions to first-line antituberculosis drugs. „Expert Opin Drug Saf”. 5 (2), s. 231–249, Mar 2006. DOI: 10.1517/14740338.5.2.231. PMID: 16503745. 
  52. R.A. Sharp, J.G. Lowe, R.N. Johnston. Anti-tuberculous drugs and sideroblastic anaemia. „Br J Clin Pract”. 44 (12), s. 706–707, Dec 1990. PMID: 2102203. 
  53. R.K. MacCurdy, E.R. Simon. Thrombocytopenia and sideroblastic anemia with pyrazinoic acid amide (pyrazinamide) therapy. „Chest”. 57 (4), s. 378–381, Apr 1970. PMID: 5434719. 
  54. D. Perdu, F. Lavaud, A. Prévost, F. Deschamps i inni. Erythema multiforme due to pyrazinamide. „Allergy”. 51 (5), s. 340–342, May 1996. PMID: 8836340. 
  55. J. Jorgensen. Pellagra probably due to pyrazinamide: development during combined chemotherapy of tuberculosis. „Int J Dermatol”. 22 (1). s. 44–45. PMID: 6832880. 
  56. J. Goldberg, F. Moreno, J. Barbara. Acute hypertension as an adverse effect of pyrazinamide. „JAMA”. 277 (17), s. 1356, May 1997. PMID: 9134939. 
  57. P. R, R. Garg, S.K. Verma. Isoniazid- and ethambutol-induced psychosis. „Ann Thorac Med”. 3 (4), s. 149–151, Oct 2008. DOI: 10.4103/1817-1737.43083. PMID: 19561898. 
  58. Charakterystyka Produktu Leczniczego Pyrazinamid (pol.). [dostęp 2010-04-18].
  59. API TB Consensus Guidelines 2006: Management of pulmonary tuberculosis, extra-pulmonary tuberculosis and tuberculosis in special situations. „J Assoc Physicians India”. 54, s. 219–234, Mar 2006. PMID: 16800350. 
  60. G.H. Malik, A.S. Al-Harbi, S. Al-Mohaya, H. Al-Khawajah i inni. Eleven years of experience with dialysis associated tuberculosis. „Clin Nephrol”. 58 (5), s. 356–362, Nov 2002. PMID: 12425486. 
  61. C.M. Nolan, R.E. Sandblom, K.E. Thummel, J.T. Slattery i inni. Hepatotoxicity associated with acetaminophen usage in patients receiving multiple drug therapy for tuberculosis. „Chest”. 105 (2), s. 408–411, Feb 1994. PMID: 7508362. 

Bibliografia[edytuj | edytuj kod]

Star of life.svg Zapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.