Dekstrometorfan

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Skocz do: nawigacja, szukaj
Dekstrometorfan
Dekstrometorfan Dekstrometorfan
Nazewnictwo
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny C18H25NO
Masa molowa 271,40 g/mol
Wygląd biały proszek
Identyfikacja
Numer CAS 125-71-3
PubChem 15978238[2]
DrugBank DB00514[3]
Klasyfikacja
Stosowanie w ciąży kategoria C

Dekstrometorfan (łac. Dextromethorphanum; DXM) – prawoskrętny enancjomer metorfanu używany w medycynie pod nietypową[a] postacią bromowodorku jako lek przeciwkaszlowy.

Historia[edytuj | edytuj kod]

W roku 1959 FDA zatwierdziło działanie przeciwkaszlowe dekstrometorfanu jako substytutu używanej w celach rekreacyjnych i powodującej uzależnienie fizyczne kodeiny. Dwa lata później środek pojawił się w sprzedaży w Stanach Zjednoczonych pod nazwą Romilar. W roku 1973 lek został wycofany (ze względu na użycie rekreacyjne – bardzo popularne zwłaszcza w USA już od 1998 roku, choć pierwszy przypadek zanotowano w roku 1968), jednak niedługo potem znów przywrócono go do sprzedaży ze względu na brak specyfiku zastępującego.

Chemia i neurofarmakologia[edytuj | edytuj kod]

Dekstrometorfan jest prawoskrętnym izomerem lewometorfanuagonisty receptorów opioidowych, sam jednak nie wykazuje działania przeciwbólowego. Jest metabolizowany w wątrobie przez dwa enzymy: głównie CYP2D6 poprzez O-demetylację do dekstrorfanu (DXO) i w mniejszym stopniu CYP3A4 poprzez N-demetylację do d-3-metoksymorfinanu (3MM, 3-MeOM), następnie obie substancje są metabolizowane do d-3-hydroksymorfinanu. Ze wszystkich metabolitów jedynie DXO wykazuje działanie psychoaktywne, zaś 3MM blokuje pracę enzymu CYP2D6. Część populacji w ogóle nie posiada enzymu CYP2D6 lub wykazuje jego słabsze działanie, co skutkuje mniejszym metabolizmem dekstrometorfanu do dekstrorfanu.

Dekstrometorfan pokonuje barierę krew-mózg, wykazuje następujące działania na ośrodkowy układ nerwowy:

  • jest agonistą receptorów σ1 oraz σ2[4],
  • blokuje otwarty kanał NMDA (przy wyższych dawkach),
  • blokuje wychwyt zwrotny serotoniny (jest SRI, choć niewątpliwie nie można go określić jako SSRI wskutek wielokierunkowości jego działań na przeróżne inne receptory)[5],
  • jest antagonistą receptora nikotynowego α3β4[6],
  • według niektórych źródeł blokuje wychwyt zwrotny dopaminy (poprzez agonizm fragmentu PCP2 receptora NMDA)[potrzebne źródło], jednak działanie dopaminergiczne jest kwestionowane[7].

Dekstrometorfan zazwyczaj powoduje wyrzut histaminy z mastocytów, co jest przyczyną swędzenia i zaczerwienia skóry, a także podwyższenia temperatury ciała. U niektórych osób reakcja ta może być wybitnie silna, co może doprowadzić nawet do wstrząsu anafilaktycznego, dlatego zaleca się ostrożność i unikanie lekkomyślnych zachowań.
Efekty te można zniwelować przy użyciu antyhistaminików, jednak nie każdy jest skuteczny (zazwyczaj potrzebne są te silniej działające) i nie każdy można bezpiecznie łączyć z dekstrometorfanem.

Użycie medyczne[edytuj | edytuj kod]

Dekstrometorfan działa ośrodkowo na poziomie rdzenia (przedłużonego), tłumiąc suchy kaszel: w przebiegu przeziębienia, w zapaleniu gardła, oskrzeli czy krtani. Efekt przeciwkaszlowy jest wywoływany przez aktywację receptora σ1. Szybko się wchłania z przewodu pokarmowego i zaczyna działać po 10-30 minutach[potrzebne źródło] od podania, a jego działanie utrzymuje się do 6 godzin.

Maksymalna dawka dobowa wynosi 120 mg. Jako działania niepożądane mogą wystąpić: senność, zawroty głowy, nudności, biegunka, niekiedy wzrost ciśnienia tętniczego. Występuje w tabletkach 15 mg i 30 mg oraz syropach o stężeniu 15 mg/10 ml oraz 7,5 mg/10 ml, często jest składnikiem złożonych preparatów przeciw przeziębieniu i grypie w połączeniu z dekspantenolem, paracetamolem i pseudoefedryną.

Wchodzi w interakcje z innymi substancjami metabolizowanymi przez enzym CYP2D6. Z antydepresantami, głównie inhibitorami MAO oraz SSRI (którymi są także popularne specyfiki przeciwwymiotne difenhydramina i dimenhydrynat), może powodować zespół serotoninowy. W połączeniu z narkotycznymi lekami przeciwbólowymi, alkoholem etylowym oraz innymi środkami o działaniu depresyjnym na OUN może nasilać depresję ośrodka oddechowego.

Przyszłe zastosowania DXM w leczeniu uzależnień[edytuj | edytuj kod]

Łagodzi objawy fizycznego uzależnienia od wielu substancji psychoaktywnych oraz zmniejsza tolerancję na nie. Badania wykazały, że zastosowanie kombinacji dekstrometorfanu z diazepamem w przypadku heroinizmu okazało się skuteczniejsze od bardziej klasycznego i zwyczajowego połączenia chlorpromazyny i diazepamu. Dekstrometorfan zmniejsza także tolerancję na takie narkotyki, jak kokaina, nikotyna i alkohol. Niektórzy naukowcy sugerują, że specyfik ten (podobnie jak i inni antagoniści receptora NMDA) może być stosowany w przypadku większości uzależnień, jeśli nie we wszystkich.

Użycie pozamedyczne (rekreacyjne)[edytuj | edytuj kod]

Dekstrometorfan zażyty w większych dawkach, znacznie przekraczających dawki terapeutyczne, wykazuje działanie narkotyczne (ang. recreational action) charakterystyczne dla dysocjantów (choć wykracza ono poza zakres "klasycznych dysocjantów" ze względu na szerokie spektrum działania na różne receptory) oraz nieznacznie euforyzujące[potrzebne źródło]. Z tych względów bywa on używany do celów rekreacyjnych[8]. Nazbyt częste używanie dekstrometorfanu skutkuje znacznym wzrostem tolerancji na działanie rekreacyjne, natomiast skuteczność przeciwkaszlowa raczej się nie zmniejsza.
W niższych dawkach powoduje zwykle lekkie uczucie upojenia i nieznaczne pobudzenie połączone z gadatliwością; sporadycznie: halucynacje przy zamkniętych oczach; przy wyższych może powodować wrażenia całkowitego oderwania od ciała (OOBE) i utraty własnej tożsamości (depersonalizacja). Powoduje także niezborność ruchów (ataksję), zaburzenia równowagi, kłopoty z mówieniem, opóźnienie reakcji, rozszerzenie źrenic (u osób ze słabą funkcją CYP2D6 lub po uprzednim zahamowaniu tego enzymu w różny sposób), przyspieszenie pulsu[potrzebne źródło]. W przypadku masywnego przedawkowania (takie sytuacje są sporadyczne, głównie w celach samobójczych), połączonego wówczas z utratą świadomości, może dojść do depresji układu oddechowego i śmierci. Działanie wywołane dekstrometorfanem można z dużym przybliżeniem porównać do ketaminy oraz PCP, choć jest od nich nieporównanie słabszym specyfikiem.

W zależności od przyjętej dawki działanie i odczucia powodowane przez dekstrometorfan dzieli się zwyczajowo na 4 poziomy zwane plateau, co jest podyktowane różnym stopniem oddziaływania na poszczególne receptory w miarę zwiększania ilości substancji (charakterystyczne jest, że efekty tej substancji nie nasilają się liniowo w miarę zwiększania dawki jak w przypadku większości leków, ale raczej zmieniają swój charakter):

  • 1. plateau: 1,5 – 2,5 mg/kg (najsilniejsze działanie na fragment PCP2 receptora NMDA, mała aktywność sigma1 i znikoma blokada NMDA),
  • 2. plateau: 2,5 – 7,5 mg/kg (rosnąca aktywność sigma1, silniejsza blokada NMDA, PCP2 bez większych zmian na stałym poziomie),
  • 3. plateau: 7,5 – 15 mg/kg (przeważa blokada ogólna receptora NMDA),
  • 4. plateau: powyżej 15 mg/kg (brak zmian w oddziaływaniu na poszczególne receptory; zerwanie większości połączeń między neuronami[potrzebne źródło]).
  • sigma plateau: polega na aplikowaniu różnych dawek w ciągu całego dnia (najwyższa aktywność receptora sigma1) – niezalecane, bo doprowadzić może tok myślenia do anormalnego, większość użytkowników uważa ten stan za nieprzyjemny).

Wyższe dawki, zwłaszcza powyżej 20 mg/kg, mogą być groźne dla zdrowia i życia[9].

Działanie rozpoczyna się zwykle po 35 – 120 minutach od przyjęcia, moment szczytowy przypada na 2 – 3 godziny po podaniu, a odczucia utrzymują się około 6 godzin. Następnego dnia, z reguły po przyjęciu dawki wyższej niż około 450 - 500 mg, można odczuwać słabą stymulację, rozkojarzenie, uczucie nierealności oraz niekiedy wyjaskrawienie obrazu, ale także zaburzenia typu ogólnego. Nie u wszystkich występują te objawy, zdarzają się osoby które czują się całkowicie trzeźwe już po 7 – 8 godzinach od zażycia.

W przypadku dwóch niższych plateau występujące efekty to uczucie upojenia, zaburzenia wizji, charakterystyczne wrażenie „pływania” zwłaszcza przy poruszaniu głową; u niektórych osób euforia, niekiedy pobudzenie psychoruchowe połączone z gadatliwością; charakterystyczne zaburzenia chodu (nienormalny chód „roboci”, z ang. robot walk); osłabienie zmysłów dotyku i smaku, niekiedy też słuchu; maskowata twarz oraz jej „zgaszony wyraz”; bardzo rzadko halucynacje przy zamkniętych oczach (często przy udziale muzyki); negatywne efekty, nie występujące u wszystkich przyjmujących, to swędzenie oraz silne nudności prowadzące do wymiotów.

Wyższe plateau znacznie różnią się od dwóch niższych. Narząd wzroku nie jest w stanie przetworzyć obrazu, halucynacje mogą przybierać postać bardziej abstrakcyjną, pojawia się wrażenie wglądu w głąb siebie powodujące bardziej „mistyczne myśli i odczucia”, pobudzenie ruchowe możliwe na niższych plateau jest zastąpione kłopotami z poruszaniem się (chód przypomina „robota na wyczerpanych bateriach”) lub bezruchem, w wysokich dawkach możliwe jest pojawienie się doznań opuszczenia własnego ciała (OOBE), depersonalizacji lub nawet śmierci, co związane jest ze znieczuleniem ciała. 3. i 4. plateau wprowadzają możliwość wystąpienia bad tripów, czyli dosłownie „złych podróży” (gdzie doznania pozytywne są zastępowane negatywnymi). DXM bywa niekiedy łączony z innymi substancjami psychoaktywnymi (najczęściej z marihuaną, kodeiną, benzydaminą i dimenhydrynatem) w celu spotęgowania efektów.

Dekstrometorfan jako inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny (oraz według niektórych dopaminy[potrzebne źródło]) może powodować u niektórych osób silne, lecz krótkotrwałe działanie antydepresyjne. Po zażyciu pozamedycznych dawek na następny dzień, lecz z reguły nie dłużej, można obserwować podwyższony nastrój oraz pobudzenie, objawy przypominające stan hipomanii[potrzebne źródło], jednak występowanie tego typu efektów nie jest doświadczane przez większość użytkowników. Wynika to prawdopodobnie z różnej siły działania serotoninergicznego i z różnych odziaływań na zupełnie inne receptory; podobne różnice bywają obserwowane również w przypadku leków z grupy SSRI.

Kontrowersje wokół możliwości uzależnienia[edytuj | edytuj kod]

Dekstrometorfan może powodować uzależnienie psychiczne. Uzależnienie fizyczne jest niemożliwe.
Nie zostało natomiast stwierdzone jego szkodliwe działanie na organy wewnętrzne w podawaniu doustnym. Podawanie dożylne bardzo dużych dawek tego dysocjantu powodowało u szczurów charakterystyczną dla antagonistów receptora NMDA lizę Olneya, polegającą na fizycznym uszkodzeniu mózgu. Podanie doustne nie wywoływało tego efektu. DXM ma jednak dość silny wpływ na psychikę i w razie nadużywania może powodować izolację społeczną, problemy z pamięcią i koncentracją, co jednak znika stopiowo po zaprzestaniu używania dekstrometorfanu rekreacyjnie. Bardzo częste używanie może prowadzić do poważnych zaburzeń psychicznych. Mimo wielu badań specyfika i złożoność działania DXM na OUN pozostawia wciąż wiele wątpliwości i nierozwiązanych kwestii. Zostało stwierdzonych tylko kilka przypadków śmiertelnych w połączeniu z innymi substancjami (często zawartymi jako substancje aktywne obok DXM).

Niebezpieczne interakcje[edytuj | edytuj kod]

Dawka śmiertelna jest wysoka (od 1500 mg) co czyni go bardzo trudnym do przedawkowania. Przedawkowanie objawia się depresją układu oddechowego.
Wiadomo, że dekstrometorfan wchodzi w interakcję z SSRI, inhibitorami MAO, alkoholem, które mogą potęgować lub zmieniać jego działanie. Substancje rozkładane przez enzym CYP2D6 mogą również powodować niebezpieczne interakcje prowadzące nawet do zgonu. Stymulanty mogą dodatkowo znacznie zwiększać ciśnienie tętnicze(!). Istnieją udokumentowane przypadki śmierci poprzez połączenie dekstrometorfanu z efedryną[potrzebne źródło].

Preparaty[edytuj | edytuj kod]

  • Acodin
  • Acodin 150
  • Acodin 300
  • Akindex
  • Argotussin
  • Dexatussin
  • Robitussin
  • Tussal
  • Tussidex
  • Dexapini
  • Aco300
  • Dexacaps
  • ActiTrin
  • Gripex

Uwagi

  1. Najpopularniejszą i tradycyjną formą zwiększania trwałości zasadowych leków stosowanych w medycynie jest przeprowadzenie ich w postać chlorowodorku, co skutkuje wprowadzeniem tylko jonów chlorkowych, obojętnych dla organizmu, zamiast niepotrzebnych i kumulujących się jonów bromkowych

Przypisy

  1. Dekstrometorfan (ang. • pol.) w katalogu produktów Sigma-Aldrich. [dostęp 2010-09-06].
  2. Dekstrometorfan – podsumowanie (ang.). PubChem Public Chemical Database.
  3. Dekstrometorfan – karta leku (DB00514) (ang.). DrugBank.
  4. EJ. Shin, SY. Nah, WK. Kim, KH. Ko i inni. The dextromethorphan analog dimemorfan attenuates kainate-induced seizures via sigma1 receptor activation: comparison with the effects of dextromethorphan.. „Br J Pharmacol”. 144 (7), s. 908-18, Apr 2005. doi:10.1038/sj.bjp.0705998. PMID 15723099. 
  5. PsychoTropical Research – Dr Ken Gillman, Serotonin Syndrome, Mirtazapine, Dual Action Drugs. Serotonin toxicity, serotonin syndrome: 2006 update, overview and analysis. Introduction.. [dostęp 2009-12-06].
  6. SC. Hernandez, M. Bertolino, Y. Xiao, KE. Pringle i inni. Dextromethorphan and its metabolite dextrorphan block alpha3beta4 neuronal nicotinic receptors.. „J Pharmacol Exp Ther”. 293 (3), s. 962-7, Jun 2000. PMID 10869398. 
  7. JW. Olney, J. Labruyere, MT. Price. Pathological changes induced in cerebrocortical neurons by phencyclidine and related drugs.. „Science”. 244 (4910), s. 1360-2, Jun 1989. PMID 2660263. 
  8. Dextromethorphan (DXM). CESAR – Center for Substance Abuse Research. [dostęp 2010-07-21].
  9. DXM FAQ by William E. White

Star of life.svg Zapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.