Homocystynuria

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Skocz do: nawigacja, szukaj
Zaburzenia przemian aminokwasów zawierających siarkę
ICD-10 E72.1
Homocystinuria 1.gif
Homocystinuria 2.gif
Zwichnięte soczewki u pacjentów z homocystynurią

Homocystynuria (ang. homocystinuria) – heterogenna etiologicznie, uwarunkowana genetycznie choroba metaboliczna, polegająca na nieprawidłowym metabolizmie aminokwasu metioniny. Homocystynuria charakteryzuje się podwyższonym poziomem homocysteiny w surowicy i w moczu. Najczęstszą postacią schorzenia jest homocystynuria spowodowana niedoborem i niską aktywnością enzymu syntazy β-cystationionowej (ang. cystathionine beta synthase deficiency), który katalizuje reakcję przekształcenia homocysteiny do cysteiny poprzez cystationinę. Reakcja katalizowana przez syntazę β-cystationionową wymaga udziału pirydoksyny (witaminy B6), dlatego w części przypadków homocystynurii obserwuje się poprawę po uzupełnieniu niedoboru pirydoksyny. Znanych jest dodatkowo przynajmniej siedem innych, znacznie rzadszych chorób genetycznych powodujących podobny blok metaboliczny; aby odróżnić niedobór CBS od tych rzadszych przyczyn używa się terminu klasycznej homocystynurii albo homocystynurii z powodu niedoboru syntazy β-cystationionowej. Dziedziczenie choroby jest autosomalne recesywne, obydwa allele genu CBS muszą być zmutowane, aby homocystynuria ujawniła się klinicznie. Heterozygotyczni nosiciele mutacji w jednym allelu genu CBS nie chorują. Ryzyko urodzenia kolejnego dziecka z homocystynurią wynosi 25%.

Odpowiednio wczesne wdrożenie leczenia i jego dożywotnie kontynuowanie pozwala na prawidłowy rozwój umysłowy chorych i uniknięcie obniżających jakość życia powikłań.

Historia[edytuj | edytuj kod]

Pierwszy przypadek homocystynurii został opisany w 1962 przez Carsona i Neilla w Belfaście, w Irlandii Północnej[1]. Pacjent w wieku 7 lat został zdiagnozowany jako nietypowy przypadek zespołu Marfana z zajęciem nerek[2]. W wieku 6 lat rozwinęło się u niego ostre kłębuszkowe zapalenie nerek, a rok później nadciśnienie. Inne objawy tego pacjenta obejmowały: opóźnienie umysłowe, jasne włosy, bladość skóry, „flushing” (napadowe zaczerwienienie policzków), arachnodaktylię, dolichostenomelię, stopę wydrążoną, wysoko wysklepione podniebienie i obustronne podwichnięcie soczewek. Gdy pacjent miał 10 lat, badanie moczu wykazało duże ilości homocysteiny. Lewe oko chłopca musiało zostać enukleowane z powodu zakażenia gronkowcowego po epizodzie ostrej jaskry. Soczewka prawego oka przemieściła się do przedniej komory i również musiała zostać usunięta[3].

W tym samym czasie, niezależnie od lekarzy z Belfastu, chorobę opisali Gerritsen, Vaughn i Waisman w Madison, Wisconsin[4]. W 1964 wykazano, że przyczyną homocystynurii jest deficyt syntazy β-cystationionowej[5]. W 1968 Ratnoff wyjaśnił prozakrzepowe działanie L-homocysteiny[6].

Etiologia i patofizjologia[edytuj | edytuj kod]

Metabolizm homocysteiny[edytuj | edytuj kod]

Reakcja metaboliczna przemiany homocysteiny do cystationiny katalizowana przez syntazę β-cystationinową CBS przy udziale pirydoksyny.

Patofizjologia[edytuj | edytuj kod]

Główną przyczyną zwiększonego wydalania z moczem L-homocysteiny i L-homocystyny powstającej z L-homocysteiny jest niedobór i zmniejszona aktywność enzymu syntazy β-cystationinowej (EC 4.2.1.22). Białko enzymu jest homotetramerem zawierającym jedną grupę hemową i po jednej cząsteczce 5’-fosforanu pirydoksalu na każdą podjednostkę[7][8]. Gen koduje jedną podjednostkę enzymu o masie cząsteczkowej 63 kDa.

Blok metaboliczny powoduje gromadzenie się w osoczu L-homocysteiny i niedobór endogennej L-cysteiny. Homocysteina (Hcy albo HcyH) jest tiolem i reaguje z innymi tiolami tworząc dwusiarczki, które są oznaczane w standardowych testach wykrywających homocysteinę. Należą do nich m.in. homocystyna (Hcy-Hcy) i mieszany dwusiarczek homocysteina-cysteina (Hcy-Cys). Oznacza się też całkowitą homocysteinę (tHcy), odzwierciedlającą także reszty homocysteinowe przyłączone do białek[9].

Obniżona aktywność enzymu dotyczy wszystkich tkanek: wątroby, fibroblastów skóry, limfocytów. Gromadząca się homocysteina powoduje uszkodzenie włókien kolagenowych i elastynowych, przypuszczalnie homocysteina przyłącza się do reszt lizynylowych białek powodując tworzenie mostków tiazynowych[10].

L/D-Homocysteina jest inhibitorem tyrozynazy[11], odpowiadającej za produkcję barwnika włosów i skóry. Zwiększone ilości metabolitów metioniny wywierają toksyczne działanie na układ nerwowy; badanie neurohistopatologiczne u zmarłych pacjentów wykazało ogniska martwicy i gliozy.

Genetyka[edytuj | edytuj kod]

Białko enzymu kodowane jest przez gen CBS w locus 21q22.3. Gen CBS zawiera 23 eksony; jego długość wynosi 25-30 kpz, w zależności od komórki powstają tkankowo specyficzne izoformy mRNA różniące się długością od 2,5 do 3,5 kpz[12]. Do tej pory opisano przynajmniej 130 mutacji CBS[13].

Większość mutacji w genie CBS to mutacje missens, w większości zachodzące de novo. Znane są cztery mutacje nonsens, a większość pozostałych to delecje, insercje i mutacje miejsca splicingowego. Około połowa wszystkich mutacji punktowych o charakterze substytucji powstaje wskutek deaminacji metylocytozyny w parach nukleotydów wysp CpG[7]. Zidentyfikowano do tej pory 71 mutacji missens u pacjentów z deficytem syntazy β-cystationinowej. Wszystkie powodują znaczące obniżenie aktywności enzymu[7]. Blisko 1/4 z nich znajduje się w ewolucyjnie konserwatywnym fragmencie białka kodowanym przez ekson 3. Dwie najczęstsze mutacje, p.I278T i p.G307S, dotyczą eksonu 8. Mutacja p.I278T jest "panetniczna"; odpowiada za około 25% wszystkich alleli genu u pacjentów z homocystynurią, u 29% chorych w Wielkiej Brytanii i 18% w USA[14]. W niektórych obszarach jest jeszcze częstsza, np. w Holandii jej częstość jest bliska 50%[15].

Badania przesiewowe noworodków w Danii wykazały, że 1,4% populacji jest heterozygotycznych względem allelu p.I278T , co sugerowałoby faktyczną częstość homozygot w tamtejszej populacji na około 1:20 000, a nie przyjęte 1:335 000[16].

Mutacja G307S jest najczęstszą przyczyną homocystynurii w Irlandii (około 71% zmutowanych alleli)[17]. Była też często stwierdzana u amerykańskich pacjentów o "celtyckim" pochodzeniu, czyli mających irlandzkich, szkockich, angielskich, francuskich lub portugalskich przodków. Mutacje G307S były rzadko wykrywane u pacjentów we Włoszech, Niemczech, Holandii i w Czechach.

Trzecia najczęstsza mutacja to mutacja miejsca splicingowego w intronie 11, 1224-2 A>C (IVS 11-2 A>C), powodująca ominięcie przy translacji całego eksonu 12. Była wykrywana u około 20% pacjentów z homocystynurią niemieckiego i tureckiego pochodzenia[18], ale nie wykazano jej jak dotąd u chorych we Włoszech i Holandii. Mutacja IVS 11-2 A>C jest obok mutacji I278T najczęstszą u Czechów i Słowaków[19][20].

Jak dotąd najwyższa chorobowość klasycznej homocystynurii została odnotowana w Katarze. Stwierdzona u tamtejszego plemienia K. i plemienia M. mutacja c.1006C>T (p.R336C) dotyczy hipermutagennego obszaru wysp CpG. Efekt założyciela i często bliskie pokrewieństwo wchodzących w związki osób z jednego, mało licznego plemienia, doprowadziły w tej populacji do zwiększenia częstości homocystynurii do poziomu 1:3000, najwyższego na świecie[21].

W badaniu na populacji polskiej wykazano sześć różnych mutacji genu CBS, w tym cztery opisane już mutacje (c.1224-2A>C, c.684C>A, c.833T>C, c.442G>A) i dwie nieznane wcześniej (c.429C>G i c.1039+1G>T)[22].

Niektóre mutacje w genie CBS
Mutacja Obszar genu Fenotyp/odpowiedź na B6 OMIM Przypisy
cDNA Aminokwasy
c.919G>A p.G307S Ekson 8 Homocystynuria; brak odpowiedzi na B6 OMIM#236200.0001 [23]
c.434C>T p.P145L Ekson 3 Homocystynuria; brak odpowiedzi na B6 OMIM#236200.0002 [24]
c.341C>T p.A114V Ekson 3 Homocystynuria; brak odpowiedzi na B6 OMIM#236200.0003 [24]
c.833T>C p.I278T Ekson 8 Homocystynuria; odpowiedź na B6 OMIM#236200.0004
c.415G>A p.G139R Ekson 3 OMIM#236200.0005
c.430G>A p.E144K Ekson 3 OMIM#236200.0006
c.1150A>G p.K384E Ekson 11 Homocystynuria; odpowiedź na B6 OMIM#236200.0007 [25]
c.1616T>C p.L539S Ekson 16 Homocystynuria; odpowiedź na B6 OMIM#236200.0008 [25]
c.797G>A p.R266K Ekson 7 Homocystynuria; odpowiedź na B6 OMIM#236200.0009
c.1330G>A p.D444N Ekson 12 Homocystynuria; odpowiedź na B6 OMIM#236200.0010
c.502G>A p.V168M Ekson 4 Homocystynuria; odpowiedź na B6 OMIM#236200.0011 [26]
c.1224-2A>C p.W409_G453del Intron 11
(delecja eksonu 12)
Homocystynuria; odpowiedź na B6 OMIM#236200.0012 [27]
c.1265C>T p.P422L Ekson 12 Zakrzepica hiperhomocysteinemiczna OMIM#236200.0013 [28]
c.1397C>T p.S466L Ekson 13 Zakrzepica hiperhomocysteinemiczna OMIM#236200.0014 [29]
c.1058C>T p.T353M Ekson 10 Homocystynuria; brak odpowiedzi na B6 OMIM#236200.0015 [30]
c.429C>G p.I143M Ekson 3
c.684C>A p.N228K Ekson 6
c.572C>T p.T191M Ekson 5 Homocystynuria; brak odpowiedzi na B6 OMIM#236200.0016 [31]

Inne przyczyny homocystynurii[edytuj | edytuj kod]

thumb

Poza mutacją w genie CBS, znanych jest szereg innych przyczyn mogących prowadzić do gromadzenia się homocysteiny w osoczu i zwiększonego wydalania homocystyny. Grupa rzadkich, uwarunkowanych genetycznie chorób metabolicznych zaburzających przemiany kobalaminy i metylenotetrahydrofolianu określana jest łącznie jako zaburzenia remetylacji. Ich rozpoznanie w badaniu przesiewowym noworodków jest zazwyczaj niemożliwe, ponieważ metody przesiewowe opierają się na pomiarze poziomu metioniny w osoczu, a w tych schorzeniach jest on obniżony. Przebiegają za to z hiperhomocysteinemią i hiperhomocystynemią[12]. Należą tu:

Ponadto, w interpretacji wyników badań przesiewowych, należy uwzględnić stany hipermetioninemii. Zaburzenia transmetylacji metioniny przebiegają z podwyższeniem poziomu metioniny w osoczu, natomiast homocysteina jest w normie lub nieznacznie podwyższona, a homocystyna nieoznaczalna. Należą tu:

Wtórna hipermetioninemia może być ponadto obserwowana w tyrozynemii typu I[43], galaktozemii[12] i przy diecie bogatobiałkowej[44] lub wzbogaconej w metioninę[45].

Epidemiologia[edytuj | edytuj kod]

Niedobór syntazy β-cystationinowej jest rzadką chorobą. Częstość schorzenia na całym świecie szacuje się na 1:335 000[16]. W Irlandii jest ona wyższa i w oparciu o badania przesiewowe noworodków i dane kliniczne jest szacowana na około 1:65 000[46]; w Niemczech częstość niedoboru CBS wynosi 1:17 800[47], w Norwegii 1:6 400[48]. Dość częsta jest w Katarze i występuje tam z częstotliwością nawet 1:3 000[21]. W Europie niedobór CBS jest wyjątkowo rzadki w populacji fińskiej[49]. Homocystynuria jest też bardzo rzadka u Japończyków: szacuje się, że występuje tam z częstością 1:900 000[50].

W ośrodkach opiekujących się osobami upośledzonymi umysłowo częstość homocystynurii wynosi od 1:300 do 1:4 500. W grupie pacjentów z nieurazową dyslokacją soczewki homocystynuria występuje z częstością 1:20[51].

Objawy i przebieg[edytuj | edytuj kod]

Homocystynuria jest chorobą wielonarządową, powodującą zmiany patologiczne w tkance łącznej, mięśniowej, w ośrodkowym układzie nerwowym i narządzie wzroku. W późniejszym wieku najpoważniejszym objawem choroby są incydenty naczyniowe spowodowane zakrzepicą, będące pierwszą przyczyną śmierci pacjentów z niedoborem CBS[52]. Poniżej wymienione są objawy opisywane u pacjentów z homocystynurią spowodowaną niedoborem CBS.

Objawy oczne[edytuj | edytuj kod]

  • podwichnięcie soczewki (ectopia lentis) jest niemal stałą cechą choroby u pacjentów powyżej 10. roku życia; występuje u 70% pacjentów młodszych niż 10 lat i u około 85% wszystkich chorych. Średnia wieku wystąpienia dyslokacji soczewki u nieleczonych pacjentów to 8 lat[53]. Występuje zazwyczaj wcześniej u chorych nieodpowiadających na leczenie niż u odpowiadających na leczenie pirydoksyną[54]. Bardzo rzadko obserwowano podwichnięcie soczewki w niemowlęctwie[55]. Powikłaniami dyslokacji soczewki są zez (24%), zaćma (21%), ostra jaskra (19%), odwarstwienie siatkówki (15%) i jednooczna ślepota (18%)
  • znaczna krótkowzroczność (<5 D)
  • inne nieprawidłowości soczewki, np. spherophakia (50%)
  • zanik nerwu wzrokowego (mniej często[56])

Nieprawidłowości układu ruchu[edytuj | edytuj kod]

Nieprawidłowości ośrodkowego układu nerwowego[edytuj | edytuj kod]

Nieprawidłowości układu krążenia[edytuj | edytuj kod]

Inne cechy[edytuj | edytuj kod]

Rozpoznanie[edytuj | edytuj kod]

Rozpoznanie stawiane jest na podstawie podwyższonego poziomu homocystyny w moczu, podwyższonych poziomów L-homocysteiny i L-metioniny w surowicy i obniżonej aktywności syntazy β-cystationinowej w fibroblastach skóry[77] lub w hepatocytach, a także w amniocytach.

Aktywność CBS oznacza się w hodowli fibroblastów skóry pacjenta i wynosi od 0 do 1,8 U/mg białka w porównaniu z wartościami prawidłowymi 3,7-60 U/mg. Aktywność enzymu może być wyższa u pacjentów odpowiadających na leczenie pirydoksyną, ale nie pozwala zróżnicować tych dwóch podgrup pacjentów[78].

W krajach, w których wprowadzono badania przesiewowe, do wykrycia L-homocysteiny w osoczu stosuje się spektromertię masową. Inne znajdujące jeszcze niekiedy zastosowanie testy to reakcja z nitroprusydkiem i solami srebra na obecność homocystyny w moczu[79] oraz reakcja z nitroprusydkiem i cyjankiem pozwalająca wykryć cystynę i homocystynę w moczu przy wykorzystaniu reakcji Branda[80].

Wyniki badań laboratoryjnych u pacjentów z niedoborem syntazy β-cystationinowej[12]
Oznaczany metabolit Próbka Noworodek z homocystynurią Nieleczony starszy pacjent z homocystynurią Kontrola
L-Homocystyna Osocze 10-100 μmol/l (0,1-1,3 mg/dl) >100 μmol/l (>3 mg/dl) <1 μmol/l (<0,03 mg/dl)
Homocysteina całkowita (tHcy) Osocze 50-100 μmol/l >100 μmol/l <15 μmol/l
L-Metionina Osocze 200-1500 μmol/l (3–23 mg/dl) >50 μmol/l (>0,7 mg/dl) 10-40 μmol/l (0,2-0,6 mg/dl)
L-Homocystyna Mocz + + -

Określenie wrażliwości na pirydoksynę[edytuj | edytuj kod]

Po rozpoznaniu homocystynurii, określa się odpowiedź pacjenta na pirydoksynę. W tym celu oznacza się podstawowe poziomy metioniny i homocystyny w osoczu, po czym podaje się doustnie 100 mg pirydoksyny doustnie. Po 24 godzinach ponownie oznacza się poziomy aminokwasów osocza. Zmniejszenie stężenia homocystyny i (lub) metioniny w osoczu o >30% sugeruje B6-zależną postać homocystynurii[12]. O ile nie stwierdzono istotnego obniżenia poziomu oznaczanych aminokwasów w osoczu, powtarza się test z dawką 200 mg pirydoksyny i przeprowadza oznaczenie po kolejnych 24 godzinach. Jeżeli też w tym przypadku nie stwierdzono istotnej różnicy, podaje się 500 mg pirydoksyny (300 mg u niemowląt)[12]. Niemowlęta nie powinny otrzymać więcej niż 300 mg pirydoksyny/dzień, ponieważ opisywano przypadki ostrej niewydolności oddechowej zagrażajacej życiu spowodowanej pirydoksyną[16][81].

Określenie nosicielstwa[edytuj | edytuj kod]

Heterozygotyczni nosiciele mutacji w genie CBS mają zazwyczaj prawidłowy poziom całkowitej homocysteiny w osoczu na czczo, ale mogą mieć podwyższony poziom homocystyny w moczu. Stwierdzono, że po obciążeniu 100 mg metioniny u 71% heterozygotycznych nosicieli mutacji warunkującej B6-niezależną postać homocystynurii i u 33% heterozygotycznych nosicieli mutacji odpowiadającej za B6-zależny fenotyp choroby, poziom homocysteiny w osoczu jest nieprawidłowy[82]. Przy wykonywaniu testu z obciążeniem metioniną należy rozważyć możliwość wystąpienia objawów niepożądanych[83][84].

Rozpoznanie prenatalne[edytuj | edytuj kod]

Istnieje teoretyczna możliwość wykrycia choroby w okresie prenatalnym[12]. Zastosowanie mogłaby mieć amniocenteza między 15 a 18 tygodniem ciąży i oznaczenie aktywności CBS w hodowli amniocytów[85], natomiast biopsja kosmówki nie jest przydatna, jako że w komórkach kosmówki prawidłowa aktywność enzymu jest bardzo niska[86]. Wykazano także przydatność pomiaru aktywności CBS w bezkomórkowym płynie owodniowym[87]. W bazie GeneTests Laboratory Directory nie znajduje się żadne laboratorium świadczące usługę prenatalnego rozpoznania homocystynurii: nie ma takiej potrzeby, ponieważ rozpoznanie choroby w okresie przedurodzeniowym nie daje dodatkowych możliwości terapeutycznych, a jedyna dodatkowa opcja jaką daje rozpoznanie choroby w tym okresie to terminacja ciąży[12].

Różnicowanie[edytuj | edytuj kod]

Diagnostyka różnicowa homocystynurii powinna obejmować inne przyczyny dyslokacji soczewki, opóźnienia rozwoju, wad kostnych, osteoporozy i incydentów naczyniowych, zwłaszcza w młodym wieku. Zwichnięcie soczewki występuje m.in. w zespole Marfana, zespole Weilla-Marchesaniego, hiperlizynemii, sulfocysteinurii; klatka piersiowa kurza jest cechą m.in. zespołu Marfana. Zespół Marfana powinien być zawsze uwzględniany w diagnostyce różnicowej homocystynurii jako najbardziej zbliżony fenotypowo[88]: diagnostyka laboratoryjna i badanie genetyczne przesądzają o właściwym rozpoznaniu.

Leczenie i zapobieganie powikłaniom[edytuj | edytuj kod]

Obecnie istnieją trzy możliwości leczenia homocystynurii spowodowanej niedoborem aktywności CBS:

  • podawanie pirydoksyny (witaminy B6)
  • dieta ubogometioninowa, bogata w cysteinę
  • podawanie betainy.

Celem leczenia jest korekta nieprawidłowości biochemicznych, przede wszystkim kontrola poziomu homocysteiny w osoczu. Najlepsze wyniki uzyskano u pacjentów rozpoznanych dzięki badaniom przesiewowym w okresie noworodkowym i u których wdrożono od razu leczenie, dzięki czemu poziom homocysteiny w osoczu utrzymany był poniżej poziomu 11 μmol/l (najlepiej < 5 μmol/l)[89]. Nie ustalono dotąd, w jakim stopniu przebieg leczenia zależy od kontroli poziomu homocysteiny w osoczu.

Suplementacja pirydoksyny[edytuj | edytuj kod]

U pacjentów z postacią homocystynurii odpowiadającej na pirydoksynę, prowadzi się dożywotnią suplementację witaminy B6 w dawce około 200 mg/dzień[12] lub w najniższej dawce mającej efekt terapeutyczny. Pirydoksyna może być także uwzględniona w leczeniu pacjentów z postacią niereagującą na pirydoksynę, w dawkach 100–200 mg/d.

Podawanie betainy[edytuj | edytuj kod]

Betaina typowo podawana jest dwukrotnie w ciągu dnia w dawce podzielonej 6-9 g/dzień[12], jednak optymalna dawka nie została określona[90]. Betaina daje niewiele działań niepożądanych: jednym z nich jest nieprzyjemny zapach potu, mogący powodować niechęć pacjenta do przyjmowania leku[12]; hipermetionimemia może też (rzadko) prowadzić do obrzęku mózgu (w przypadku gdy poziom metioniny w osoczu jest rzędu >1000 mol/l)[91][92][93][94]. Betaina ma w USA status leku sierocego (orphan drug); w związku z rzadkością występowania homocystynurii produkcja leku jest kosztowna (w 2002 roku 5 g betainy kosztowało £45,35)[95].

Zapobieganie powikłaniom[edytuj | edytuj kod]

Ponieważ u kobiet w ciąży ryzyko zakrzepicy wzrasta, szczególnie w okresie poporodowym, rekomenduje się profilaktyczne leczenie przeciwkrzepliwe w trzecim trymestrze i okresie połogu. Zazwyczaj podaje się dożylnie heparynę drobnocząsteczkową przez ostatnie dwa tygodnie ciąży i pierwsze sześć tygodni po porodzie[96]. Proponowano też podawanie małych dawek aspiryny w okresie ciąży.

Matczyna homocystynuria, w przeciwieństwie do matczynej fenyloketonurii, nie wydaje się mieć niekorzystnego wpływu na rozwój dziecka i nie wymaga ściślejszego kontrolowania poziomu homocysteiny w osoczu w okresie ciąży[97][98]. Zaleca się kontynuację leczenia pirydoksyną i (lub) stosowanie diety ubogometioninowej[12]. Betaina najprawdopodobniej także nie wywiera teratogennego efektu na płód i jej podawanie powinno być utrzymane[96][97][98][99][100].

Zaleca się też niestosowanie doustnej antykoncepcji hormonalnej przez kobiety chore na homocystynurię, ponieważ również sprzyjają nadkrzepliwości i zwiększają ryzyko zakrzepicy[101].

Leczenie powikłań[edytuj | edytuj kod]

Jednym z najpoważniejszych powikłań homocystynurii jest zwichnięcie soczewki. Stan ten leczony jest chirurgicznie[102].

Rokowanie[edytuj | edytuj kod]

Pacjenci z homocystynurią mają znacznie skrócony czas przewidywanego przeżycia; większość umiera w 3. dekadzie życia z powodu powikłań zakrzepowo-zatorowych.

Badania przesiewowe[edytuj | edytuj kod]

Jak dotąd, badania przesiewowe dotyczące ogółu ludności w kierunku homocystynurii wprowadzono w następujących krajach:

Przypisy

  1. Carson NAJ, Neill DW. Metabolic abnormalities detected in a survey of mentally backward individuals in Northern Ireland. „Arch Dis Child”. 37, s. 505-513, 1962. PMID 14018926. 
  2. Loughridge LW. Renal abnormalities in the Marfan syndrome. „Quart J Med”. 112, s. 531-544, 1959. PMID 14418426. 
  3. Nugent A, Hadden DR, Carson NAJ. Long-term survival of homocystinuria: the first case. „Lancet”. 352, s. 624-625, 1998. PMID 9746031. 
  4. Gerritsen T, Vaughn JG, Waisman HA. The identification of homocystine in the urine. „Biochem Biophys Res Commun”. 9, s. 493-496, 1962. PMID 13960563. 
  5. Mudd SH, Finkelstein JD, Irreverre F, Laster L. Homocystinuria: An enzymatic defect. „Science”. 143, s. 1443–1445, 1964. PMID 14107447. 
  6. Ratnoff OD. Activation of Hageman factor by L-homocystine. „Science”. 162, s. 1007-1009, 1968. PMID 5748939. 
  7. 7,0 7,1 7,2 Kraus JP, Janosik M, Kozich V, Mandell R, Shih V, Sperandeo MP, Sebastio G, de Franchis R, Andria G, Kluijtmans LA, Blom H, Boers GH, Gordon RB, Kamoun P, Tsai MY, Kruger WD, Koch HG, Ohura T, Gaustadnes M. Cystathionine beta-synthase mutations in homocystinuria. „Hum Mutat”. 13, s. 362-75, 1999. PMID 10338090. 
  8. Miles EW, Kraus JP. Cystathionine beta-synthase: structure, function, regulation, and location of homocystinuria-causing mutations. „J Biol Chem”. 279, s. 29871-4, 2004. 
  9. Mudd SH, Finkelstein JD, Refsum H, Ueland PM, Malinow MR, Lentz SR, Jacobsen DW, Brattstrom L, Wilcken B, Wilcken DE, Blom HJ, Stabler SP, Allen RH, Selhub J, Rosenberg IH. Homocysteine and its disulfide derivatives: a suggested consensus terminology. „Arterioscler Thromb Vasc Biol”. 20, s. 1704-1706, 2000. PMID 10894806. 
  10. Lubec B, Fang-Kircher S, Lubec T, Blom HJ, Boers GH. Evidence for McKusick's hypothesis of deficient collagen cross-linking in patients with homocystinuria. „Biochim Biophys Acta”. 1315, s. 159-162, 1996. PMID 8611653. 
  11. Reish O, Townsend D, Berry SA, Tsai MY, King, RA. Tyrosinase inhibition due to interaction of homocyst(e)ine with copper: the mechanism for reversible hypopigmentation in homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency. „Am J Hum Genet”. 57, s. 127-132, 1995. PMID 7611281. 
  12. 12,00 12,01 12,02 12,03 12,04 12,05 12,06 12,07 12,08 12,09 12,10 12,11 12,12 12,13 12,14 12,15 12,16 12,17 12,18 Jonathan D Picker, Harvey L Levy. Homocystinuria Caused by Cystathionine Beta-Synthase Deficiency. „GeneReviews”. 
  13. CBS MUTATION DATABASE.
  14. Moat SJ, Bao L, Fowler B, Bonham JR, Walter JH, Kraus JP. The molecular basis of cystathionine beta-synthase (CBS) deficiency in UK and US patients with homocystinuria. „Hum Mutat”. 23, s. 206, 2004. PMID 14722927. 
  15. Kluijtmans LA, Boers GH, Kraus JP, van den Heuvel LP, Cruysberg JR, Trijbels FJ, Blom HJ. The Molecular Basis of Cystathionine beta-Synthase Deficiency in Dutch Patients with Homocystinuria: Effect of CBS Genotype on Biochemical and Clinical Phenotype and on Response to Treatment. „Am J Hum Genet”. 65. 1, s. 59-67, 1999. PMID 10364517.  PDF
  16. 16,0 16,1 16,2 16,3 Disorders of transsulfuration. W: Mudd SH, Levy HL, Skovby F: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D (eds). Wyd. 7 ed. McGraw-Hill, Inc, 1995, s. 1279-1327.
  17. Gallagher PM, Ward P, Tan S, Naughten E, Kraus JP, Sellar GC, McConnell DJ, Graham I, Whitehead AS. High frequency (71%) of cystathionine ß-synthase mutation G307S in Irish homocystinuria patients. „Hum Mutation”. 6, s. 177-180, 1995. PMID 7581402. 
  18. Koch HG, Ullrich K, Deufel T, Harms E. High prevalence of a splice site mutation in the cystathionine ß-synthase gene causing pyridoxine nonresponsive homocystinuria. „Sixth International Congress, Inborn Errors of Metabolism, Milan, May 27-31”, 1994. 
  19. Sokolová J, Janosíková B, Terwilliger JD, Freiberger T, Kraus JP, Kozich V. Cystathionine beta-synthase deficiency in Central Europe: discrepancy between biochemical and molecular genetic screening for homocystinuric alleles. „Hum Mutat”. 18. 6, s. 548-9, 2001. PMID 1174885. 
  20. Kozich V, Janosík M, Sokolová J, Oliveriusová J, Orendác M, Kraus JP, Elleder D. Analysis of CBS alleles in Czech and Slovak patients with homocystinuria: report on three novel mutations E176K, W409X and 1223 + 37 del99. „J Inherit Metab Dis”. 20. 3, s. 363-6, 1997. PMID 9266356. 
  21. 21,0 21,1 El-Said MF, Badii R, Bessisso MS, Shahbek N, El-Ali MG, El-Marikhie M, El-Zyoid M, Salem MS, Bener A, Hoffmann GF, Zschocke J. A common mutation in the CBS gene explains a high incidence of homocystinuria in the Qatari population. „Hum Mutat”. 27. 7, s. 719, 2006. PMID 16786517. 
  22. Orendáè M, Pronicka E, Kubalska J, Janosik M, Sokolová J, Linnebank M, Koch HG, Kozich V. Identification and functional analysis of two novel mutations in the CBS gene in Polish patients with homocystinuria. „Hum Mutat”. 23. 6, s. 631, 2004. PMID 15146473. 
  23. Hu FL, Gu Z, Kozich V, Kraus JP, Ramesh V, Shih VE. Molecular basis of cystathionine beta-synthase deficiency in pyridoxine responsive and nonresponsive homocystinuria. „Hum Molec Genet”. 2, s. 1857-1860, 1993. PMID 7506602. 
  24. 24,0 24,1 Kozich V, de Franchis R, Kraus JP. Molecular defect in a patient with pyridoxine-responsive homocystinuria. „Hum Molec Genet”. 2, s. 815-816, 1993. PMID 8353501. 
  25. 25,0 25,1 Aral Bm Coude M, London J, Aupetit J, Chasse J-F, Zabot M-T, Chadefaux-Vekemans B, Kamoun P. Two novel mutations (K384E and L539S) in the C-terminal moiety of the cystathionine beta-synthase protein in two French pyridoxine-responsive homocystinuria patients. „Hum Mutat”. 9, s. 81-8, 1997. PMID 8990018. 
  26. Shan, X.; Dunbrack, R. L., Jr.; Christopher, S. A.; Kruger, W. D. : Mutations in the regulatory domain of cystathionine beta-synthase can functionally suppress patient-derived mutations in cis. Hum. Molec. Genet. 10: 635-643, 2001.PMID 11230183
  27. Kozich V, Kraus JP. Screening for mutations by expressing patient cDNA segments in E. coli: homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency. „Hum Mutat”. 1, s. 113-123, 1992. PMID 1301198. 
  28. Gaustadnes M, Rudiger N, Rasmussen K, Ingerslev J. Intermediate and severe hyperhomocysteinemia with thrombosis: a study of genetic determinants. „Thromb Haemost”. 83, s. 554-558, 2000. PMID 10780316. 
  29. Maclean KN, Gaustadnes M, Oliveriusova J, Janosik M, Kraus E, Kozich V, Kery V, Skovby F, Rudiger N, Ingerslev J, Stabler SP, Allen RH, Kraus J. P. High homocysteine and thrombosis without connective tissue disorders are associated with a novel class of cystathionine beta-synthase (CBS) mutations. „Hum Mutat”. 19, s. 641-655, 2002. PMID 12007221. 
  30. Kruger WD, Wang L, Jhee KH, Singh RH, Elsas LJ. Cystathionine beta-synthase deficiency in Georgia (USA): correlation of clinical and biochemical phenotype with genotype. „Hum Mutat”. 22. 6, s. 434-441, 2003. PMID 14635102. 
  31. Urreizti R, Asteggiano C, Bermudez M, Cordoba A, Szlago M, Grosso C, de Kremer RD, Vilarinho L, D'Almeida V, Martinez-Pardo M, Pena-Quintana L, Dalmau J, Bernal J, Briceno I, Couce ML, Rodes M, Vilaseca MA, Balcells S, Grinberg D. The p.T191M mutation of the CBS gene is highly prevalent among homocystinuric patients from Spain, Portugal and South America. „J Hum Genet”, s. 305-313, 388-389, 2007, 2006. PMID 16479318. 
  32. Lerner-Ellis, J. P.; Tirone, J. C.; Pawelek, P. D.; Dore, C.; Atkinson, J. L.; Watkins, D.; Morel, C. F.; Fujiwara, T. M.; Moras, E.; Hosack, A. R.; Dunbar, G. V.; Antonicka, H.; and 10 others : Identification of the gene responsible for methylmalonic aciduria and homocystinuria, cblC type. Nature Genet. 38: 93-100, 2006. Note: Erratum: Nature Genet. 38: 957 only, 2006. PMID 16311595
  33. Mudd, S. H.; Levy, H. L.; Abeles, R. H. : A derangement in B12 metabolism leading to homocystinemia, cystathioninemia and methylmalonic aciduria. Biochem. Biophys. Res. Commun. 35: 121-126, 1969. PMID 5779140
  34. Kang, S.-S.; Zhou, J.; Wong, P. W. K.; Kowalisyn, J.; Strokosch, G. : Intermediate homocysteinemia: a thermolabile variant of methylenetetrahydrofolate reductase. Am. J. Hum. Genet. 43: 414-421, 1988. PMID 3177384
  35. Schuh S, Rosenblatt DS, Cooper BA, Schroeder M-L, Bishop AJ, Seargeant LE, Haworth JC. Homocystinuria and megaloblastic anemia responsive to vitamin B-12 therapy. „New England Journal of Medicine”. 310, s. 686-690, 1984. PMID 6700644. 
  36. Watkins D, Rosenblatt DS. Genetic heterogeneity among patients with methylcobalamin deficiency: definition of two complementation groups, cblE and cblG. „J Clin Invest”. 81, s. 1690-1694, 1988. PMID 3384945. 
  37. Watkins D, Ru M, Hwang H-Y, Kim CD, Murray A, Philip NS, Kim W, Legakis H, Wai T, Hilton JF, Ge B, Dore C, Hosack A, Wilson A, Gravel RA, Shane B, Hudson TJ, Rosenblatt DS. Hyperhomocysteinemia due to methionine synthase deficiency, cblG: structure of the MTR gene, genotype diversity, and recognition of a common mutation, P1173L. „Am J Hum Genet”. 71, s. 143-153, 2002. PMID 12068375. 
  38. Carmel, R.; Bedros, A. A.; Mace, J. W.; Goodman, S. I. : Congenital methylmalonic aciduria-homocystinuria with megaloblastic anemia: observations on response to hydroxycobalamin and on the effect of homocysteine and methionine on the deoxyuridine suppression test. Blood 55: 570-579, 1980. PMID 7357085
  39. Barshop BA, Wolff J, Nyhan AL, Yu A, Prodanos C, Jones G, Sweetman L, Leslie J, Holm J, Green R, Jacobsen DW, Cooper BA, Rosenblatt D. Transcobalamin II deficiency presenting with methylmalonic aciduria and homocystinuria and abnormal absorption of cobalamin. „Am J Med Genet”. 35, s. 222-228, 1990. PMID 2309761. 
  40. Stabler SP, Steegborn C, Wahl MC, Oliveriusova J, Kraus JP, Allen RH, Wagner C, Mudd SH (2002) Elevated plasma total homocysteine in severe methionine adenosyltransferase I/III deficiency. Metabolism 51:981-8PMID 12145770
  41. Mudd SH, Cerone R, Schiaffino MC, Fantasia AR, Minniti G, Caruso U, Lorini R, Watkins D, Matiaszuk N, Rosenblatt DS, Schwahn B, Rozen R, LeGros L, Kotb M, Capdevila A, Luka Z, Finkelstein JD, Tangerman A, Stabler SP, Allen RH, Wagner C. Glycine N-methyltransferase deficiency: a novel inborn error causing persistent isolated hypermethioninaemia. „J Inherit Metab Dis”. 24, s. 448-64, 2001. PMID 11596649. 
  42. Baric I, Fumic K, Glenn B, Cuk M, Schulze A, Finkelstein JD, James SJ, Mejaski-Bosnjak V, Pazanin L, Pogribny IP, Rados M, Sarnavka V, Scukanec-Spoljar M, Allen RH, Stabler S, Uzelac L, Vugrek O, Wagner C, Zeisel S, Mudd SH. S-adenosylhomocysteine hydrolase deficiency in a human: a genetic disorder of methionine metabolism. „Proc Natl Acad Sci USA”. 101, s. 4234-9, 2004. PMID 15024124. 
  43. Grompe M (2001) The pathophysiology and treatment of hereditary tyrosinemia type 1. Semin Liver Dis 21:563-71 PMID 11745044
  44. Levy HL, Shih VE, Madigan PM, Karolkewicz V, Carr JR, Lum A, Richards AA, Crawford JD, MacCready RA (1969) Hypermethioninemia with other hyperaminoacidemias. Studies in infants on high-protein diets. Am J Dis Child 117:96-103 PMID 5812761
  45. Mudd SH, Glenn B, Wagner C, James SJ, Schulze A, Stabler S, Zeisel S, Fumic K, I Baric. S-Adenosylhomocysteine (AdoHcy) hydrolase deficiency in a Croatian boy. „J Inherit Met Dis”. 26. Suppl 1, s. 15A, 2003. 
  46. Naughten ER, Yap S, Mayne PD. Newborn screening for homocystinuria: Irish and world experience. „Eur J Pediatr”. 157. Suppl 2, s. 84-7, 1998. PMID 9587032. 
  47. Linnebank M, Homberger A, Junker R, Nowak-Goettl U, Harms E, Koch HG. High prevalence of the I278T mutation of the human cystathionine beta-synthase detected by a novel screening application. „Thromb Haemost”. 85, s. 986-8, 2001. PMID 11434706. 
  48. Refsum H, Fredriksen A, Meyer K, Ueland PM, Kase BF. Birth prevalence of homocystinuria. „J Pediatr”. 144. 6, s. 830-2, 2004. PMID 15192637. 
  49. Kneck P, Reunanen A, Alfthan G et al. Hyperhomocystinemia. A risk factor or a consequence of coronary heart disease? Arch Intern Med 2001; 161:1589-94.
  50. 50,0 50,1 Naughten ER, Yap S, Mayne PD. Newborn screening for homocystinuria: Irish and world experience. „Eur J Pediatr”. 157. Suppl 2, s. S84-7, 1998. PMID 9587032. 
  51. Schimke RN, McKusick VA, Huang T, Pollack AD. Homocystinuria. Studies of 20 families with 38 affected members. „J Am Med Assoc”. 193, s. 711-9, 1965. 
  52. Yap S. Classical homocystinuria: vascular risk and its prevention. „J Inherit Metab Dis”. 26, s. 259-265, 2003. PMID 12889665. 
  53. Burke JP, O'Keefe M, Bowell R, Naughten ER. Ocular complications in homocystinuria – early and late treated. „Br J Ophthalmol”. 73, s. 427-31, 1989. PMID 2751974. 
  54. 54,0 54,1 54,2 Mudd SH, Skovby F, Levy HL, Pettigrew KD, Wilcken B, Pyeritz RE, Andria G, Boers GHJ, Bromberg IL, Cerone R, Fowler B, Grobe H, Schmidt H, Schweitzer L. The natural history of homocystinuria due to cystathionine ß-synthase deficiency. „Am J Hum Genet”. 37. 1-31, 1985. PMID 3872065. 
  55. Mulvihill A, Yap S, O'Keefe M, Howard PM, Naughten ER. Ocular findings among patients with late-diagnosed or poorly controlled homocystinuria compared with a screened, well-controlled population. „J AAPOS”. 5, s. 311-315, 2001. PMID 11641642. 
  56. 56,0 56,1 56,2 Sufin Yap. Homocystinuria due to cystathionine β-synthase deficiency. „Orphanet encyclopedia”. 2, 2005. 
  57. Schedewie H, Willich E, Gröbe H, Schmidt H, Müller KM.Skeletal fingings in homocystinuria: a collaborative study.Pediatr Radiol. 1973 Mar;1(1):12-23.PMID 4768238
  58. Morreels CL Jr, Fletcher BD, Weilbaecher RG, Dorst JP. The roentgenographic features of homocystinuria. Radiology. 1968 Jun;90(6):1150-8.PMID 5656735
  59. Brenton DP. Skeletal abnormalities in homocystinuria. Postgrad Med J. 1977 Aug;53(622):488-96. PMID 917963
  60. 60,0 60,1 Abbott MH, Folstein SE, Abbey H, Pyeritz RE (1987) Psychiatric manifestations of homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency: prevalence, natural history, and relationship to neurologic impairment and vitamin B6-responsiveness. Am J Med Genet 26:959-69 PMID 3591841
  61. Welch JP, Clower CG, Schimke RN.The "pink spot" in schizophrenics and its absence in homocystinurics.Br J Psychiatry. 1969 Feb;115(519):163-7. PMID 5778193
  62. Bracken P, Coll P.Homocystinuria and schizophrenia. Literature review and case report.J Nerv Ment Dis. 1985 Jan;173(1):51-5.PMID 3965612
  63. Del Giudice E, Striano S, Andria G. Electroencephalographic abnormalities in homocystinuria due to cystathionine synthase deficiency. Clin Neurol Neurosurg. 1983;85(3):165-8.PMID 6315290
  64. Yap S, Boers GH, Wilcken B, Wilcken DE, Brenton DP, Lee PJ, Walter JH, Howard PM, Naughten ER. Vascular outcome in patients with homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency treated chronically: a multicenter observational study. „Arterioscler Thromb Vasc Biol”. 21, s. 2080-2085, 2001. PMID 11742888. 
  65. Kelly PJ, Furie KL, Kistler JP, Barron M, Picard EH, Mandell R, Shih VE. Stroke in young patients with hyperhomocysteinemia due to cystathionine beta-synthase deficiency. „Neurology”. 60, s. 275-279, 2003. PMID 12552044. 
  66. Schulman JD, Agarwal B, Mudd SH, Shulman NR. Pulmonary embolism in a homocystinuric patient during treatment with dipyridamole and acetylsalicylic acid. N Engl J Med. 1978 Sep 21;299(12):661. PMID 683242
  67. Hong HS, Lee HK, Kwon KH.Homocystinuria presenting with portal vein thrombosis and pancreatic pseudocyst: a case report. Pediatr Radiol. 1997 Oct;27(10):802-4.PMID 9323245
  68. Kerrin D, Murdoch Eaton D, Livingston J, Henderson M, Smith M. Homocystinuria presenting with sagittal sinus thrombosis in infancy. J Child Neurol. 1996 Jan;11(1):70-1. No abstract available. PMID 8745393
  69. Kelly PJ, Furie KL, Kistler JP, Barron M, Picard EH, Mandell R, Shih VE. Stroke in young patients with hyperhomocysteinemia due to cystathionine beta-synthase deficiency. Neurology. 2003 Jan 28;60(2):275-9. PMID 12552044
  70. 70,0 70,1 70,2 70,3 70,4 70,5 70,6 70,7 Janette Baloghova: Homocystinuria. eMedicine.
  71. Fonseca V, Guba SC, Fink LM. Hyperhomocysteinemia and the endocrine system: implications for atherosclerosis and thrombosis. „Endocr Rev”. 5, s. 738-759, 1999. PMID 10529901. 
  72. Ilan Y, Eid A, Rivkind AI, Weiss D, Dubin Z, Yatziv S. Gastrointestinal involvement in homocystinuria. „J Gastroenterol Hepatol”. 8. 1, s. 60-62, 1993. PMID 8439664. 
  73. Makins RJ, Gertner DJ, Lee PJ. Acute pancreatitis in homocystinuria. „J Inherit Metab Dis”. 2, s. 190-191, 2000. PMID 10801062. 
  74. Collins JE, Brenton DP. Pancreatitis and homocystinuria.J Inherit Metab Dis. 1990;13(2):232-3. PMID 2116556
  75. Simon P, Weiss FU, Zimmer KP, Koch HG, Lerch MM. Acute and chronic pancreatitis in patients with inborn errors of metabolism. Pancreatology. 2001;1(5):448-56.PMID 12120223
  76. Bass HN, LaGrave D, Mardach R, Cederbaum SD, Fuster CD, Chetty M. Spontaneous pneumothorax in association with pyridoxine-responsive homocystinuria. „J Inherit Metab Dis”. 20. 6, s. 831-2, 1997. PMID 9427154. 
  77. Uhlendorf BW, Mudd SH. Cystathionine synthase in tissue culture derived from human skin: enzyme defect in homocystinuria. „Science”. 160, s. 1007-1009, 1968. PMID 5647845. 
  78. Uhlendorf BW, Conerly EB, Mudd SH. Homocystinuria: studies in tissue culture. „Pediatr Res”. 7, s. 645-58, 1973. PMID 4718763. 
  79. Spaeth, G. L.; Barber, G. W. : Prevalence of homocystinuria among the mentally retarded: evaluation of a specific screening test. Pediatrics 40: 586-589, 1967. PMID 6051058
  80. Wadman SK, Cats BP, de Bree PK. Sulfite oxidase deficiency and the detection of urinary sulfite. „Europ J Pediat”. 141, s. 62-63, 1983. 
  81. Shoji Y., Takahashi T., Sato W., Shoji Y., Takada G. Acute life-threatening event with rhabdomyolysis after starting on high-dose pyridoxine therapy in an infant with homocystinuria. „J Inherit Metab Dis”. 4 (21), s. 439-40, czerwiec 1998. PMID 9700609. 
  82. Guttormsen AB., Ueland PM., Kruger WD., Kim CE., Ose L., Følling I., Refsum H. Disposition of homocysteine in subjects heterozygous for homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency: relationship between genotype and phenotype.. „Am J Med Genet”. May 1;100. 3, s. 204-13, 2001. PMID 11343305. 
  83. Cottington EM., LaMantia C., Stabler SP., Allen RH., Tangerman A., Wagner C., Zeisel SH., Mudd SH. Adverse event associated with methionine loading test: a case report.. „Arterioscler Thromb Vasc Biol”. Jun 1;22. 6, s. 1046-50, 2002. PMID 12067919. 
  84. Krupková-Meixnerová L., Veselá K., Vitová A., Janosíková B., Andel M., Kozich V. Methionine-loading test: evaluation of adverse effects and safety in an epidemiological study.. „Clin Nutr”. 21. 2, s. 151-6, 2002. doi:10.1054/clnu.2001.0523. PMID 12056788. 
  85. Fowler B, Jakobs C. Post- and prenatal diagnostic methods for the homocystinurias. „Eur J Pediatr”. 157 Suppl 2, s. S88-93, 1998. PMID 9587033. 
  86. Fowler B., Giles L., Cooper A., Sardharwalla IB. Chorionic villus sampling: diagnostic uses and limitations of enzyme assays. „J Inherit Metab Dis”. 12 Suppl 1, s. 105-17, 1989. PMID 2509802. 
  87. Rabier D, Chadefaux-Vekemans B, Oury JF, Aupetit J, Bardet J, Gasquet M, Merhand E, Parvy P, Kamoun P (1996) Gestational age-related reference values for amniotic fluid amino acids: a useful tool for prenatal diagnosis of aminoacidopathies. Prenat Diagn 16:623-8 PMID 8843471
  88. Brenton DP, Dow CJ, James JI, Hay RL, Wynne-Davies R. Homocystinuria and Marfan's syndrome. A comparison. „J Bone Joint Surg Br”. 54. 2, s. 277-98, 1972. PMID 5034828. 
  89. Yap S and Naughten E (1998) Homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency in Ireland: 25 years' experience of a newborn screened and treated population with reference to clinical outcome and biochemical control. J Inherit Metab Dis 21:738-47. PMID 9819703
  90. Schwahn BC, Hafner D, Hohlfeld T, Balkenhol N, Laryea MD, Wendel U. Pharmacokinetics of oral betaine in healthy subjects and patients with homocystinuria. „Br J Clin Pharmacol”. 55. 1, s. 6-13, 2003. PMID 12534635.  PDF
  91. Yaghmai R, Kashani AH, Geraghty MT, Okoh J, Pomper M, Tangerman A, Wagner C, Stabler SP, Allen RH, Mudd SH, Braverman N. Progressive cerebral edema associated with high methionine levels and betaine therapy in a patient with cystathionine beta-synthase (CBS) deficiency. „Am J Med Genet”. Feb 15;108. 1, s. 57-63, 2002. PMID 11857551. 
  92. Devlin AM, Hajipour L, Gholkar A, Fernandes H, Ramesh V, Morris AA. Cerebral edema associated with betaine treatment in classical homocystinuria. „J Pediatr”. 144. 4, s. 545-8, 2004. doi:10.1016/j.jpeds.2003.12.041. PMID 15069409. 
  93. Tada H, Takanashi J, Barkovich AJ, Yamamoto S, Kohno Y. Reversible white matter lesion in methionine adenosyltransferase I/III deficiency.. „AJNR Am J Neuroradiol”. 25. 10, s. 1843-5, 2004. PMID 15569761. 
  94. Braverman NE, Mudd SH, Barker PB, Pomper MG. Characteristic MR imaging changes in severe hypermethioninemic states.. „AJNR Am J Neuroradiol”. 26. 10, s. 2705-6, 2005. PMID 16286426.  PDF
  95. Matthews A, Johnson TN, Rostami-Hodjegan A, Chakrapani A, Wraith JE, Moat SJ, Bonham JR, Tucker GT. An indirect response model of homocysteine suppression by betaine: optimising the dosage regimen of betaine in homocystinuria.. „Br J Clin Pharmacol”. 54. 2, s. 140-6, 2002. PMID 12207633. 
  96. 96,0 96,1 Gissen P, Wright J, McDonald A, Preece MA, Green A, Chakrapani A (2003) Patient with pyridoxine-unresponsive homocystinuria treated with betaine in pregnancy. J Inherit Metab Dis 26:75
  97. 97,0 97,1 Levy HL, Vargas JE, Waisbren SE, Kurczynski TW, Roeder ER, Schwartz RS, Rosengren S, Prasad C, Greenberg CR, Gilfix BM, MacGregor D, Shih VE, Bao L, Kraus JP. Reproductive fitness in maternal homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency.. „J Inherit Metab Dis”. 4 (25), s. 299-314, sierpień 2002. PMID 12227460. 
  98. 98,0 98,1 Vilaseca MA., Cuartero ML., Martinez de Salinas M., Lambruschini N., Pintó X., Urreizti R., Balcells S., Grinberg D. Two successful pregnancies in pyridoxine-nonresponsive homocystinuria.. „J Inherit Metab Dis”. 6 (27), s. 775-7, 2004. PMID 15617186. 
  99. Wilcken DE, Wilcken B. The natural history of vascular disease in homocystinuria and the effects of treatment. „J Inherit Metab Dis”. 20. 2, s. 295-300, 1997. PMID 9211201. 
  100. Yap S, Rushe H, Howard PM, Naughten ER. The intellectual abilities of early-treated individuals with pyridoxine-nonresponsive homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency. „J Inherit Metab Dis”. 24. 4, s. 437-47, 2001. PMID 11596648. 
  101. Gröbe H. Homocystinuria and oral contraceptives.. „Lancet”. Jan 21;1. 8056, s. 158-9, 1979. PMID 87596. 
  102. Neely DE and Plager DA (2001) Management of ectopia lentis in children. Ophthalmol Clin North Am 14:493-9 PMID 11705149
  103. National Newborn Screening Status Report
  104. Aoki K. Newborn screening in Japan. „Southeast Asian J Trop Med Public Health”. 34. Suppl 3, s. 80, 2003. PMID 15906702. 

Linki zewnętrzne[edytuj | edytuj kod]

Star of life.svg Zapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.