Siniša Mihajlović rozpoczynał swoją klubową karierę w 1988 roku w klubie FK Vojvodina. W 1990 został zawodnikiem słynnej Crvenej Zvezdy Belgrad, z którą w 1991 roku wywalczył Puchar Europy Mistrzów Krajowych. Po tym ogromnym sukcesie przeniósł się w 1992 roku do Włoch, gdzie grał do końca kariery piłkarskiej do 2006 roku. Na początku był zawodnikiem AS Roma, jednak w 1994 zmienił barwy na Sampdorię. W 1998 przeszedł do S.S. Lazio, z którym wywalczył Puchar Zdobywców Pucharów (1999) i mistrzostwo Włoch (2000). Latem 2004 został zwolniony z rzymskiego klubu i dołączył na zasadzie wolnego transferu do kadry Interu Mediolan, trenowanego przez kolegę Mihajlovicia z boiska, Roberto Manciniego. Wraz z Interem Siniša zdobył w 2005 roku Puchar Włoch, ten sukces powtórzył rok później i zakończył piłkarską karierę.
Mihajlović jest rekordzistą Serie A w ilości zdobytych goli bezpośrednio z rzutów wolnych; w ciągu 14 lat zdobył takich bramek 27.
Po zakończeniu kariery nie opuścił jednak Mediolanu i w latach 2006–2008 był asystentem Roberto Manciniego. Od 3 listopada 2008 do 14 kwietnia 2009 był szkoleniowcem Bologny. 8 grudnia 2009 został trenerem Catanii. Natomiast z początkiem czerwca 2010 został trenerem Fiorentiny. 7 listopada 2011 został zwolniony z funkcji trenera Fiorentiny[2]. 21 maja2012 objął posadę trenera piłkarskiej reprezentacji Serbii. W latach 2013–2015 był trenerem Sampdorii. W Lipcu został trenerem piłkarzy klubu A.C. Milan. 12 kwietnia 2016 roku został zwolniony z tej funkcji[3]. 25 maja 2016 roku został trenerem Torino FC[4]
;_Flag_of_Serbia_and_Montenegro_(2003%E2%80%932006).svg){kind=small}
