Sildenafil

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Skocz do: nawigacji, wyszukiwania
Sildenafil
Sildenafil – wolna zasada
Sildenafil – wolna zasada
Nazewnictwo
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny C22H30N6O4S
Masa molowa 474,58 g/mol
Identyfikacja
Numer CAS 139755-83-2
PubChem 5212[1]
DrugBank APRD00556[2]
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą
stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja
ATC G04 BE03
Stosowanie w ciąży kategoria B
Commons Multimedia w Wikimedia Commons

Sildenafil (ang. i INN sildenafil citrate, ATC: G04 BE03, nazwa handlowa oryginału: Viagra) – lek stosowany w leczeniu zaburzeń erekcji oraz w pierwotnym nadciśnieniu płucnym (w tym wskazaniu pod nazwą Revatio). Został on opatentowany w 1996 roku przez przedsiębiorstwo Pfizer i wprowadzony po raz pierwszy na rynek w 1998 roku.

Nazwa handlowa Viagra wywodzi się z sanskryckiego słowa wjaghra (dewanagari: व्याघ्र), oznaczającego tygrysa[3].

Po znalezieniu metody na obejście patentu Pfizera na ten związek, zaczęło go produkować wiele przedsiębiorstw na świecie. Niektóre z tych generyków to Kamagra (Ajanta Pharma) i polska Maxigra (Polpharma). Od września 2009 do obrotu na terenie Unii Europejskiej dopuszczony został kolejny generyk Viagry pod nazwą handlową Vizarsin, producentem jest przedsiębiorstwo KRKA[4]. Dostępne są też preparaty wardenafilu (Levitra, Bayer) i tadalafilu (Cialis, Lilly) o zbliżonym działaniu. Tabletki sildenafilu zawierają od 25 do 100 miligramów cytrynianu tego związku.

Mechanizm działania sildenafilu polega na hamowaniu enzymu fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) (powinowactwo do innych fosfodiesteraz jest znacznie mniejsze: PDE3 – ponad 4000 razy, PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10, 11 – ponad 700 razy, PDE1 – 80 razy, PDE6 – 10 razy). Cząsteczka sildenafilu zawiera motyw strukturalny piperazyny oraz analogu nukleozydowej zasady heterocyklicznej, guaniny – 1H-pirazolo[4,3-d]pirymidynę. Centralny układ fenolowy jest strukturalnym odpowiednikiem rybozy, natomiast reszta sulfonowa odpowiada grupie fosforanowej nukleotydu.

Wskazania[edytuj | edytuj kod]

Viagra

U osób ze wskazaniem lekarskim sildenafil umożliwia osiągnięcie trwałego wzwodu umożliwiającego satysfakcjonujące odbycie stosunku płciowego. Wzwód nie pojawia się automatycznie po zażyciu leku, lecz erekcja wymaga zwykłej stymulacji seksualnej, co jest wielką jego zaletą w porównaniu z preparatami prostaglandyn. Lek należy spożyć od godziny do 6 godzin przed planowanym czasem stosunku. U osób z trudnościami z erekcją lekarz ocenia stopień i charakter tych trudności i jeśli mają one rzeczywiście charakter psychiczno-neurologiczny, zaleca dawkę leku, która powoduje utrzymywanie się wzwodu przez normalny dla zdrowego mężczyzny czas – czyli od 30 minut do godziny. Lek nie pomaga osobom, u których trudności ze wzwodem mają inny charakter, np. wynikający z zaniku ciał jamistych prącia lub niskiego ciśnienia krwi.

Innym wskazaniem do stosowania sildenafilu są wybrane przypadki nadciśnienia płucnego. Wykazano, że sildenafil może zmniejszać objawy nadciśnienia płucnego i poprawiać tolerancję wysiłku. Stosuje się go wtedy u chorych w różnym wieku – włącznie z niemowlętami, u których nadciśnienie płucne może powstawać w przebiegu wrodzonych wad serca. Należy jednak pamiętać o możliwości powikłań tego leczenia ze ślepotą włącznie (vide przeciwwskazania). W badaniu SUPER, udowodniono znamienną poprawę wydolności wysiłkowej u pacjentów stosujących sildenafil w dawce 20, 40 lub 80 miligramów 3 razy na dobę i efekt ten był niezależny od zastosowanej dawki[5]. W Europie lek został zarejestrowany do leczenia nadciśnienia płucnego jedynie w III klasie czynnościowej i przebiegającym jako postać idiopatyczna bądź w chorobach tkanki łącznej[potrzebne źródło]. Sildenafil w dawkach zarejestrowanych do leczenia nadciśnienia płucnego nosi nazwę Revatio.

W dwóch dużych badaniach klinicznych z randomizacją na grupie 781 kobiet z dysfunkcją seksualną z prawidłowym (577 pacjentek) i obniżonym (204 pacjentki) poziomem estrogenów nie stwierdzono klinicznie istotnej poprawy po przyjmowaniu dawek sildenafilu (10–100 mg) w porównaniu z placebo[6].

Przeciwwskazania[edytuj | edytuj kod]

na podstawie drugiego porozumienia konferencji w Princeton 2004

Lek jest przeciwwskazany w następujących chorobach i stanach:

Można stosować z zachowaniem należytej ostrożności w następujących przypadkach:

  • Choroba niedokrwienna serca stabilna – po konsultacji kardiologicznej,
  • Pacjenci w okresie 2 – 6 tygodni po zawale mięśnia sercowego – po konsultacji kardiologicznej,
  • Niewydolność krążenia NYHA II lub dysfunkcja lewokomorowa,
  • Pacjenci po udarze mózgu, po TIA, z objawami niedokrwienia kończyn dolnych – po konsultacji neurologicznej,
  • u pacjentów z anatomicznymi wadami prącia (choroba Peyroniego, zwłóknienie ciał jamistych),
  • u pacjentów leczonych ritonawirem,
  • u pacjentów przyjmujących α-adrenolityki,
  • u pacjentów ze skłonnością do priapizmu (anemia sierpowata, szpiczak mnogi, inne).

Można stosować jak w zdrowej populacji w następujących przypadkach:

  • U pacjentów z dobrze kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym,
  • U pacjentów z łagodną, stabilną chorobą wieńcową – po konsultacji kardiologicznej,
  • U pacjentów z po zabiegu rewaskularyzacji bez powikłań – po wykonaniu próby wysiłkowej (po PTCA > 2 tygodni, po CABG > 6 tygodni),
  • U pacjentów z po zawale mięśnia sercowego po upływie 6 tygodni od zawału i ujemnej próbie wysiłkowej,
  • U pacjentów z łagodną wadą zastawkową (stenoza aortalna lub wada mitralna),
  • U pacjentów z niewydolność krążenia w skali NYHA I
  • U pacjentów z migotaniem przedsionków z kontrolowaną czynnością komór.

Jest to lek kategorii B.

Działania niepożądane[edytuj | edytuj kod]

Działania niepożądane zdarzają się relatywnie rzadko, a te najczęściej występujące nie są poważne:

  • bóle i zawroty głowy,
  • bóle mięśniowe,
  • nudności,
  • wymioty,
  • uczucie zatkanego nosa,
  • wrażenie gorąca w okolicy twarzy,
  • przejściowe zaburzenia widzenia,

Poważniejsze działania niepożądane zdarzają się bardzo rzadko.

Zaburzenia dyspeptyczne, bóle głowy i napadowe zaczerwienienie skóry twarzy połączone z uczuciem gorąca (flushing) wiążą się z inhibicją fosfodiesterazy typu 5. Ze względu na to, że sildenafil blokuje enzym siatkówki rodopsynazę (fosfodiesterazę typu 6) ubocznym skutkiem spożycia sildenafilu mogą być zmiany w recepcji barw (widzenie na niebiesko)[7]. Z kolei ze względu na to, że fosfodiesteraza jest obecna we wszystkich mięśniach gładkich, w tym także serca, u osób z arytmią serca, nadciśnieniem i skłonnością do zawałów, zwłaszcza w połączeniu z innymi lekami mającymi wpływ na wydzielanie tlenku azotu przez współczulny układ nerwowy, może dochodzić do poważnych komplikacji łącznie z zawałem mięśnia sercowego i zgonem.

Mechanizm działania leku[edytuj | edytuj kod]

Mechanizm działania sildenafilu

W momencie pobudzenia seksualnego mózg wysyła sygnał do komórek nerwowych u rdzenia prącia, sterujących działaniem mięśni gładkich, które normalnie ograniczają dopływ krwi przez tętnice do ciał jamistych prącia. Komórki nerwowe, po otrzymaniu sygnału z mózgu, zaczynają wytwarzać tlenek azotu. W mięśniu gładkim występuje stałe stężenie związku chemicznego – trójfosforanu guanozyny (GTP), oraz enzym – cyklaza guanozynowa. Enzym ten jest uaktywniany przez tlenek azotu produkowany przez komórki nerwowe. Po uaktywnieniu enzym ten przekształca GTP w cGMP (cykliczny monofosforan guanozyny). cGMP uruchamia ciąg przemian doprowadzających do rozluźnienia mięśni gładkich, a co za tym idzie zwiększenia napływu krwi do ciał jamistych członka i jego wzwodu. Dopóki stężenie cGMP utrzymuje się na odpowiednio wysokim poziomie, mięsień gładki jest rozluźniony, a członek wzwiedziony.

cGMP jest jednak w normalnych warunkach stale przekształcane przez inny enzym – fosfodiesterazę – w nieaktywny GMP (zwykły monfosforan guanozyny). Stąd utrzymywanie się wzwodu prącia jest warunkowane stałym wytwarzaniem cGMP, a co za tym idzie stałym dostarczeniem tlenku azotu przez komórki nerwowe, które muszą być stymulowane przez mózg. U wielu mężczyzn jednak na skutek nerwic, napięcia psychicznego, nierównowagi hormonalnej, czy zaburzeń nerwowego układu współczulnego, wytwarzanie tlenku azotu przez komórki nerwowe jest zbyt słabe lub krótkotrwałe, co prowadzi do słabych i zbyt krótkotrwałych wzwodów.

Sildenafil działa przez hamowanie enzymu fosfodiesterazy. Sildenafil ma podobny kształt geometryczny do cGMP i dobrze mieści się w centrum aktywnym fosfodiesterazy, jednak wiąże się z fosfodiesterazą na dłużej, blokując możliwość katalizowania reakcji przejścia cGMP w zwykłe GMP. W rezultacie nawet mała „produkcja” NO przez komórki nerwowe wystarcza do osiągnięcia odpowiedniego stężenia cGMP i może się ono utrzymywać nawet bez dalszej produkcji tlenku azotu przez te komórki. Jednak, dzięki temu, że sildenafil działa na „końcowym” etapie całego procesu, nie powoduje ona automatycznie wzwodu, lecz nadal potrzebna jest do tego „normalna” stymulacja erotyczna.

Interakcje[edytuj | edytuj kod]

Inhibitory izoenzymów CYP3A4 (np. ketokonazol, erytromycyna, cymetydyna) i CYP2C9 mogą zmniejszać klirens sildenafilu. Zastosowanie cymetydyny równocześnie z sildenafilem powoduje zwiększenie jego stężenia w surowicy, również sok grejpfrutowy będący słabym inhibitorem CYP3A4 w ścianie jelit, może powodować niewielkie zwiększenie stężenia sildenafilu w surowicy. Nikorandil, ze względu na zawartość azotanu może powodować poważne interakcje ponieważ sildenafil nasila hipotensyjne działanie azotanów. Jednoczesne jego podawanie pacjentom przyjmującym leki α-adrenolityczne może prowadzić do objawowego niedociśnienia u nielicznych, podatnych pacjentów. Jednorazowe dawki leków zobojętniających kwas żołądkowy nie wpływają na biodostepność sildenafilu. Związek ten nie nasila wydłużania czasu krwawienia po zastosowaniu kwasu acetylosalicylowego oraz nie nasila obniżającego ciśnienie krwi działania alkoholu. Nie wykazano wpływu sildenafilu na farmakokinetykę sildenafilu następujących leków: inhibitorów CYP2C9 i CYP2D6, tiazydowych leków moczopędnych i leków pokrewnych, diuretyków pętlowych i oszczędzających potas, inhibitorów konwertazy angiotensyny, antagonistów kanału wapniowego, leków β-adrenolitycznych czy indukujących enzymy układu CYP450[8].

Dawkowanie[edytuj | edytuj kod]

Doustnie. Dorośli 50 mg w zależności od potrzeb, ok. 1 godzinę przed planowaną aktywnością seksualną. W zależności od skuteczności i tolerancji leku, dawkę można zwiększyć do 100 mg lub zmniejszyć do dawki 25 mg. Maksymalna zalecana dawka wynosi 100 mg. Nie zaleca się stosowania leku częściej niż raz na dobę. Jeśli lek jest przyjmowany podczas posiłku, początek działania może być opóźniony w porównaniu do przyjęcia leku na czczo. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30 – 80 ml/min) oraz u pacjentów w podeszłym wieku nie ma konieczności zmiany dawkowania. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens <30 ml/min) lub z nietolerancją wątroby należy rozważyć zastosowanie dawki 25 mg, a w zależności od skuteczności i tolerancji leku, dawkę można zwiększyć do 50 mg lub 100 mg. U pacjentów stosujących jednocześnie inhibitory izoenzymu CYP3A4 (z wyjątkiem ritonawiru) lub leki α-adrenolityczne zaleca się rozpoczęcie terapii od dawki 25 mg[8].

Przedawkowanie[edytuj | edytuj kod]

Przedawkowanie sildenafilu wiąże się z nienaturalnie długim utrzymywaniem się wzwodu, które w skrajnych przypadkach może trwać do 6 godzin. Nadużywanie leku przez zdrowych mężczyzn prowadzi do powstania trudności w osiąganiu wzwodu bez sildenafilu, a także bolesnych obrzęków prącia, mogących doprowadzić do ciężkich stanów zapalnych i zniszczenia ciał jamistych. W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie podtrzymujące; hemodializa nie jest skuteczną metodą eliminacji leku z organizmu.

Metabolizm[edytuj | edytuj kod]

Sildenafil jest prawie całkowicie przekształcany w wątrobie do 16 metabolitów. Metabolizowany jest przede wszystkim przez układ enzymów mikrosomalnych wątroby cytochromu P450, w tym przez jego izoenzym CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez CYP2C9. Głowny metabolit, N-demetylowana pochodna, ma podobną selektywność co związek macierzysty i o około 50% mniejszą siłę działania. Sildenafol ulega również N-dealkilacji, a następnie N-demetylacji pierścienia piperazynowego[2][8].

Zastosowanie pozamedyczne[edytuj | edytuj kod]

  • W nielegalnym obrocie pojawiła się mieszanka Viagry i extasy pod nazwą sextasy[9].
  • Według doniesień prasowych Viagra została użyta przez niektóre gospodynie domowe w Australii jako dodatek do wody w wazonach, jako środek przedłużający dwukrotnie żywot kwiatów ciętych[10].

Synteza chemiczna[edytuj | edytuj kod]

Etapy syntezy sildenafilu

Etapy syntezy sildenafilu są następujące:

  1. Metylowanie estru etylowego kwasu 3-propylopirazolo-5-karboksylowego gorącym siarczanem dimetylu.
  2. Hydroliza do wolnego kwasu za pomocą wodnego roztworu NaOH.
  3. Nitrowanie za pomocą mieszaniny oleum i dymiącego kwasu azotowego.
  4. Utworzenie karboksyamidu w wyniku ogrzewania do wrzenia z chlorkiem tionylu i amonolizy za pomocą NH3·H2O.
  5. Redukcja grupy nitrowej do aminowej.
  6. Acylowanie chlorkiem 2-etoksybenzoilu.
  7. Cyklizacja.
  8. Sulfonowanie do pochodnej chlorosulfonylowej.
  9. Kondensacja z 1-metylopiperazyną[11].


Przypisy[edytuj | edytuj kod]

  1. Sildenafil – podsumowanie (ang.). PubChem Public Chemical Database.
  2. 2,0 2,1 Sildenafil – karta leku (APRD00556) (ang.). DrugBank.
  3. William C. Aird: Endothelial Biomedicine: A Comprehensive Reference. Cambridge University Press, 2007, s. 457. ISBN 0521853761. (ang.)
  4. Vizarsin – Streszczenie EPAR dla ogółu społeczeństwa (pol.). EMEA. [dostęp 2009-11-11].
  5. Galiè N., Ghofrani HA., Torbicki A., Barst RJ., Rubin LJ., Badesch D., Fleming T., Parpia T., Burgess G., Branzi A., Grimminger F., Kurzyna M., Simonneau G. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension.. „The New England journal of medicine”. 20 (353), s. 2148–57, listopad 2005. doi:10.1056/NEJMoa050010. PMID 16291984. 
  6. Basson R., McInnes R., Smith MD., Hodgson G., Koppiker N. Efficacy and safety of sildenafil citrate in women with sexual dysfunction associated with female sexual arousal disorder.. „Journal of women’s health & gender-based medicine”. 4 (11), s. 367–77, maj 2002. doi:10.1089/152460902317586001. PMID 12150499. 
  7. Goldstein, I, Lue, TF, Padma-Nathan, H, Rosen, RC, Steers, WD, Wicker, PA. Oral Sildenafil in the Treatment of Erectile Dysfunction. „N Engl J Med”. 338. 20, s. 1397-1404, 1998. PMID 9580646. 
  8. 8,0 8,1 8,2 Pharmindex: kompedium leków. Warszawa: UBM Medica Polska, 2011, s. 1280. ISBN 9788362078028.
  9. Peterson K. Young men add Viagra to their drug arsenal, USAToday, 2001-03-21.
  10. Siegel-Itzkovich J. Viagra makes flowers stand up straight. „Student BMJ”, 1999. PMID 10639884. 
  11. Dunn PJ. Synthesis of Commercial Phosphodiesterase(V) Inhibitors. „Org Process Res Dev”, s. 88-97, 2005. doi:10.1021/op040019c. 

Zobacz też[edytuj | edytuj kod]

Bibliografia[edytuj | edytuj kod]

Linki zewnętrzne[edytuj | edytuj kod]

Star of life.svg Zapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.