Występował na kortach jako tenisista zawodowy w latach 1989−2009. Jego gra wyróżniała się charakterystycznym stylem, jako jeden z nielicznych zawodników grał oburęczny bekhend, jak i forhend. W swoim tenisie stosował wiele zagrań kombinacyjnych (loby, drop-szoty, zagrania wyrzucające) oraz z dużym wyczuciem operował wolejem. Zakończył karierę po turnieju w paryskiej hali Bercy w listopadzie 2009 roku. Pomimo oficjalnego zakończenia kariery w 2009 roku, zdecydował się na występ w Australian Open 2010, zostając pierwszym w historii tenisistą, który grał w turniejach wielkoszlemowych w czterech kolejnych dekadach − pierwszy raz w 1989 roku. Podczas tego turnieju rozegrał także swój ostatni profesjonalny mecz w rozgrywkach ATP, kiedy to przegrał z Marinem Čiliciem w 1 rundzie.
W 1989 roku zdobył juniorski tytuł w singlu na French Open, pokonując w finale Jareda Palmera po obronieniu dwóch piłek meczowych. Sezon 1989 ukończył na pozycji wicelidera rankingu juniorów.
Pierwsze zwycięstwo w zawodach kategorii ATP World Tour w grze pojedynczej odniósł w 1997 roku, w Lyonie, po pokonaniu w finale Tommy’ego Haasa. Łącznie Francuz wywalczył 6 tytułów ATP World Tour, a ostatni w połowie lipca 2008 roku w Newport. Ponadto Santoro osiągnął dalszych 6 finałów, w których został pokonany. W styczniu 2006 roku osiągnął swój jedyny wielkoszlemowy ćwierćfinał, podczas Australian Open. Po drodze zdołał wyeliminować m.in. Gastóna Gaudio i Davida Ferrera, jednak w spotkaniu o półfinał nie sprostał Davidowi Nalbandianowi. W rankingu gry pojedynczej najwyżej był na 17. miejscu w sierpniu 2001 roku.
W grze podwójnej Santoro zwyciężył w 24 turniejach ATP World Tour, w tym dwukrotnie w Australian Open i raz w Tennis Masters Cup. W Melbourne triumfował w latach 2003 i 2004, grając w parze z Michaëlem Llodrą. Również z Llodrą w 2005 roku zdobył tytuł w Tennis Masters Cup. Dodatkowo Santoro uczestniczył w 18 przegranych finałach, m.in. w Australian Open 2002, French Open 2004, Wimbledonie 2006 i Tennis Masters Cup 2003. W klasyfikacji gry podwójnej najwyżej był w lipcu 1999 roku, na 6. pozycji.
Santoro reprezentował wielokrotnie Francję w Pucharze Davisa w grze pojedynczej i podwójnej. W 1991 roku i 2001 roku przyczynił się do wywalczenia trofeum. W meczu finałowym z 2001, przeciwko Australii, w parze z Cédrikiem Pioline odniósł zwycięstwo nad parą Lleyton Hewitt−Patrick Rafter. W sezonie 1991 nie brał udziału w meczu finałowym, ale miał swój udział w awansie Francji do decydującego meczu; debiutował w meczu ćwierćfinałowym z Australią, w którym odniósł jedno zwycięstwo i poniósł porażkę w grze pojedynczej, następnie wniósł do dorobku drużyny dwa zwycięstwa singlowe w półfinale z Jugosławią.