Klozapina

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
(Przekierowano z Klozapol)
Skocz do: nawigacja, szukaj
Klozapina
Niepodpisana grafika związku chemicznego; prawdopodobnie struktura chemiczna bądź trójwymiarowy model cząsteczki
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny C18H19ClN4
Masa molowa 326,82 g/mol
Wygląd żółty, drobnokrystaliczny proszek[1]
Identyfikacja
Numer CAS 5786-21-0
PubChem 2818[2]
DrugBank APRD00470[3]
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą
stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja medyczna
ATC N05 AH02
Stosowanie w ciąży kategoria B

Klozapinaorganiczny związek chemiczny, pochodna dibenzodiazepiny. Jest pierwszym opracowanym atypowym lekiem przeciwpsychotycznym. Nie wywołuje objawów pozapiramidowych ani hiperprolaktynemii, jej stosowanie wiąże się z mniejszym ryzykiem późnych dyskinez. Ma udokumentowaną skuteczność w schizofrenii lekoopornej. Mimo że jest najskuteczniejszym znanym lekiem przeciwpsychotycznym, nie jest lekiem pierwszego rzutu ze względu na potencjalnie śmiertelne działania niepożądane: agranulocytozę i zapalenie mięśnia sercowego.

Mechanizm działania[edytuj]

Klozapina jako atypowy neuroleptyk jest antagonistą receptorów dopaminergicznych i serotoninergicznych. Wiąże się z receptorami dopaminowymi D1-D5, przy czym jej powinowactwo do receptora D4 jest 10 razy wyższe od powinowactwa do D2[5]. Jest częściowym agonistą receptora 5-HT1A, czemu przypisuje się jej korzystne działanie na objawy afektywne i funkcje poznawcze. Udowodniono bezpośrednie działanie klozapiny na receptor GABAB[6].

Klozapina jest antagonistą receptorów muskarynowych M1, M2, M3 i M5. Jest też agonistą receptorów M4, mających wysoką ekspresję w śliniankach. Wyjaśnia to częściowo ślinotok, występujący w trakcie leczenia klozapiną[7].

Farmakokinetyka[edytuj]

Czas półtrwania klozapiny wynosi 5–16 godzin[8]. Metabolizowana jest przy udziale izoenzymów cytochromu P450: głównie CYP1A2, także CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9 i CYP2C19[8][9][10]. W metabolizmie uczestniczą również monooksygenazy flawinowe. Głównym metabolitem jest norklozapina.

Wskazania[edytuj]

Klozapina jest stosowana głównie w leczeniu lekoopornej schizofrenii[11], która oznacza niezadowalającą odpowiedź objawów na co najmniej dwa różne leki przeciwpsychotyczne[12]. Klozapina jest wyraźnie bardziej skuteczna w zwalczaniu objawów schizofrenii niż starsze typowe leki przeciwpsychotyczne, przynosząc najlepsze efekty u osób, które słabo odpowiedziały na inne leczenie. Chociaż zmniejsza częstość nawrotów, a tolerancja pacjentów na lek jest lepsza, to nie przekłada się to na znaczącą poprawę w zakresie ogólnego funkcjonowania[11]. Jest lekiem z wyboru w psychozie w przebiegu choroby Parkinsona[9]. Stosowana jest również w zaburzeniach schizoafektywnych i w lekoopornych zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych[8].

Interakcje lekowe[edytuj]

Połączenie terapii klozapiną z następującymi lekami powoduje zwiększenie stężenia klozapiny[13]:

Połączenie terapii klozapiną z następującymi lekami powoduje zmniejszenie stężenia klozapiny:

Ponadto, opisano spadki ciśnienia tętniczego przy połączeniu klozapiny z benzodiazepinami i inhibitorami ACE (enalaprilem, diltiazemem)[9], zaburzenia świadomości z majaczeniem po dodaniu lorazepamu do klozapiny[15].

Palenie tytoniu i marihuany obniża poziom klozapiny poprzez indukcję CYP1A2 w stopniu zależnym od liczby wypalanych papierosów, co może prowadzić do mniejszej odpowiedzi na lek i poważnych działań niepożądanych spowodowanych rzuceniem palenia[9].

Działania niepożądane[edytuj]

Najczęstsze działania uboczne wiążą się z działaniem antycholinergicznym: są to nadmierna senność, zaparcia, suchość w ustach. Klozapina obniża próg drgawkowy i może powodować napady drgawkowe (ich ryzyko wzrasta w zależności od dawki leku). Często występuje ślinotok i przyrost masy ciała. Poważnymi działaniami niepożądanymi są agranulocytoza, zapalenie mięśnia sercowego, złośliwy zespół neuroleptyczny, zatorowość płucna[8].

Środki ostrożności[edytuj]

Ze względu na niebezpieczeństwo pojawienia się leukopenii i agranulocytozy konieczne jest stałe monitorowanie obrazu krwi. Do standardu należy wykonywanie badania co tydzień przez pierwsze 18 tygodni zażywania leku, a potem co miesiąc przez cały okres trwania terapii[13]. Spadek leukocytów poniżej 2000–3000, a neutrofilów poniżej 1500, wymaga natychmiastowego odstawienia leku.

Historia[edytuj]

Klozapina została zsyntetyzowana w laboratoriach firmy farmaceutycznej Sandoz w 1961 roku. W kolejnych latach przeprowadzano próby kliniczne, w efekcie których w 1972 roku lek wprowadzono do lecznictwa w Szwajcarii i Austrii. W 1975 roku lek wprowadzono do obrotu na terenie Niemiec i Finlandii. W tym samym czasie przeprowadzano badania nad klozapiną w Stanach Zjednoczonych. Wśród powikłań zgłaszano przypadki agranulocytozy prowadzącej do śmierci. Sandoz dobrowolnie wycofał lek z obrotu w 1975 roku[16]. Przez wiele kolejnych lat lek był niedostępny na rynku farmaceutycznym, jednak w ośrodkach badawczych nadal przeprowadzano doświadczenia. Badania wykazywały wysoką skuteczność leczenia schizofrenii lekoopornej. W 1989 roku FDA zezwoliła na stosowanie klozapiny wyłącznie w leczeniu psychoz lekoopornych. Stopniowo lek wprowadzono ponownie do lecznictwa w wielu krajach.

Preparaty[edytuj]

Lek jest dostępny pod nazwami handlowymi Clozaril, Klozapol, Leponex[8].

Przypisy

  1. a b c d Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne: Farmakopea Polska VI. Warszawa: Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, 2002, s. 1176. ISBN 83-88157-18-3.
  2. Klozapina (CID: 2818) (ang.) w bazie PubChem, United States National Library of Medicine.
  3. Klozapina (APRD00470) – informacje o substancji aktywnej (ang.). DrugBank.
  4. Katalog Sigma-Aldrich
  5. M. Naheed, B. Green. Focus on clozapine.. „Curr Med Res Opin”. 17 (3), s. 223-229, 2001. DOI: 10.1185/0300799039117069. PMID: 11900316. 
  6. Y. Wu, M. Blichowski, Z.J. Daskalakis, Z. Wu i inni. Evidence that clozapine directly interacts on the GABAB receptor. „Neuroreport”. 22 (13), s. 637-641, 2011. DOI: 10.1097/WNR.0b013e328349739b. PMID: 21753741. 
  7. S.H. Zorn, S.B. Jones, K.M. Ward, D.R. Liston. Clozapine is a potent and selective muscarinic M4 receptor agonist. „Eur J Pharmacol”. 269 (3), s. R1-2, 1994. PMID: 7895765. 
  8. a b c d e Stephen M. Stahl: Podstawy psychofarmakologii. Gdańsk: Via Medica, 2008, s. 254-259. ISBN 978-83-60945-73-5.
  9. a b c d e f g h i j k l m n o Stephen Bazire: Przewodnik leków psychotropowych 2014, tom I-II. Gdańsk: Via Medica, 2015, s. 173, 337-340. ISBN 978-83-7599-893-1.
  10. L. Urichuk, T.I. Prior, S. Dursun, G. Baker. Metabolism of atypical antipsychotics: involvement of cytochrome p450 enzymes and relevance for drug-drug interactions. „Curr Drug Metab”. 9 (5), s. 410-418, 2008. PMID: 18537577. 
  11. a b K. Wahlbeck, M. Cheine, M.A. Essali. Clozapine versus typical neuroleptic medication for schizophrenia. „Cochrane Database Syst Rev”, s. CD000059, 2000. DOI: 10.1002/14651858.CD000059. PMID: 10796289. 
  12. Meltzer H.Y.. Treatment-resistant schizophrenia-the role of clozapine. „Current Medical Research and Opinion”, s. 1–20, 1997. PMID: 9524789. 
  13. a b Adam Bilikiewicz, Stanisław Pużyński, Jacek Wciórka, Janusz Rybakowski: Psychiatria.. T. 3. Wrocław: Urban & Partner, 2003. ISBN 83-87944-24-6.
  14. A.A. Joos, U.G. Frank, W.P. Kaschka. Pharmacokinetic interaction of clozapine and rifampicin in a forensic patient with an atypical mycobacterial infection. „J Clin Psychopharmacol”. 18 (1), s. 83-85, 1998. PMID: 9472849. 
  15. C.W. Jackson, J.S. Markowitz, T.D. Brewerton. Delirium associated with clozapine and benzodiazepine combinations. „Ann Clin Psychiatry”. 7 (3), s. 139-141, 1995. PMID: 8646274. 
  16. Healy D. The Creation of Psychopharmacology. Cambridge: Harvard University Press, 2004 s. 238–242. ​ISBN 0-674-01599-1​.

Star of life.svg Zapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.