Klozapina
| |||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||
| Ogólne informacje | |||||||||||||||||||||
| Wzór sumaryczny |
C18H19ClN4 | ||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Masa molowa |
326,82 g/mol | ||||||||||||||||||||
| Wygląd |
żółty, drobnokrystaliczny proszek[1] | ||||||||||||||||||||
| Identyfikacja | |||||||||||||||||||||
| Numer CAS | |||||||||||||||||||||
| PubChem | |||||||||||||||||||||
| DrugBank | |||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||
| Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa) | |||||||||||||||||||||
| Klasyfikacja medyczna | |||||||||||||||||||||
| ATC | |||||||||||||||||||||
| Stosowanie w ciąży |
kategoria B | ||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||
Klozapina – organiczny związek chemiczny, pochodna dibenzodiazepiny. Jest pierwszym opracowanym atypowym lekiem przeciwpsychotycznym. Nie wywołuje objawów pozapiramidowych ani hiperprolaktynemii, jej stosowanie wiąże się z mniejszym ryzykiem późnych dyskinez. Ma udokumentowaną skuteczność w schizofrenii lekoopornej. Mimo że jest najskuteczniejszym znanym lekiem przeciwpsychotycznym, nie jest lekiem pierwszego rzutu ze względu na potencjalnie śmiertelne działania niepożądane: agranulocytozę i zapalenie mięśnia sercowego.
Mechanizm działania[edytuj | edytuj kod]
Klozapina jako atypowy neuroleptyk jest antagonistą receptorów dopaminergicznych i serotoninergicznych. Wiąże się z receptorami dopaminowymi D1-D5, przy czym jej powinowactwo do receptora D4 jest 10 razy wyższe od powinowactwa do D2[5]. Jest częściowym agonistą receptora 5-HT1A, czemu przypisuje się jej korzystne działanie na objawy afektywne i funkcje poznawcze. Udowodniono bezpośrednie działanie klozapiny na receptor GABAB[6].
Klozapina jest antagonistą receptorów muskarynowych M1, M2, M3 i M5. Jest też agonistą receptorów M4, mających wysoką ekspresję w śliniankach. Wyjaśnia to częściowo ślinotok, występujący w trakcie leczenia klozapiną[7].
Farmakokinetyka[edytuj | edytuj kod]
Czas półtrwania klozapiny wynosi 5–16 godzin[8]. Metabolizowana jest przy udziale izoenzymów cytochromu P450: głównie CYP1A2, także CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9 i CYP2C19[8][9][10]. W metabolizmie uczestniczą również monooksygenazy flawinowe. Głównym metabolitem jest norklozapina.
Wskazania[edytuj | edytuj kod]
Klozapina jest stosowana głównie w leczeniu lekoopornej schizofrenii[11], która oznacza niezadowalającą odpowiedź objawów na co najmniej dwa różne leki przeciwpsychotyczne[12]. Klozapina jest wyraźnie bardziej skuteczna w zwalczaniu objawów schizofrenii niż starsze typowe leki przeciwpsychotyczne, przynosząc najlepsze efekty u osób, które słabo odpowiedziały na inne leczenie. Chociaż zmniejsza częstość nawrotów, a tolerancja pacjentów na lek jest lepsza, to nie przekłada się to na znaczącą poprawę w zakresie ogólnego funkcjonowania[11]. Jest lekiem z wyboru w psychozie w przebiegu choroby Parkinsona[9]. Stosowana jest również w zaburzeniach schizoafektywnych i w lekoopornych zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych[8].
Interakcje lekowe[edytuj | edytuj kod]
Połączenie terapii klozapiną z następującymi lekami powoduje zwiększenie stężenia klozapiny[13]:
- fluwoksamina (poprzez hamowanie CYP1A2, nawet o 900%[9])
- cyprofloksacyna (o 100%, prawdopodobnie z powodu hamowania CYP1A2 i CYP3A4)[9]
- paroksetyna[9]
- risperidon
- sertralina[9]
- warfaryna (jest lekiem silnie wiążącym się z białkami)[9]
- cymetydyna (ponad 50%)[9]
- digoksyna
- disulfiram
- erytromycyna
- estrogeny
- fluoksetyna (prawdopodobnie na drodze hamowania CYP2D6[9]).
Połączenie terapii klozapiną z następującymi lekami powoduje zmniejszenie stężenia klozapiny:
- arypiprazol (o 15%[9])
- fenobarbital (prawdopodobnie z powodu indukcji CYP1A2)[9]
- fenytoina (poprzez indukcję CYP1A2)[9]
- karbamazepina (poprzez indukcję CYP3A4)
- ryfampicyna (nawet 600%)[14], prawdopodobnie przez indukcję CYP1A2 i CYP3A4[9]
- leki zobojętniające kwas solny, np. inhibitory pompy protonowej.
Ponadto, opisano spadki ciśnienia tętniczego przy połączeniu klozapiny z benzodiazepinami i inhibitorami ACE (enalaprilem, diltiazemem)[9], zaburzenia świadomości z majaczeniem po dodaniu lorazepamu do klozapiny[15].
Palenie tytoniu i marihuany obniża poziom klozapiny poprzez indukcję CYP1A2 w stopniu zależnym od liczby wypalanych papierosów, co może prowadzić do mniejszej odpowiedzi na lek i poważnych działań niepożądanych spowodowanych rzuceniem palenia[9].
Działania niepożądane[edytuj | edytuj kod]
Najczęstsze działania uboczne wiążą się z działaniem antycholinergicznym: są to nadmierna senność, zaparcia, suchość w ustach. Klozapina obniża próg drgawkowy i może powodować napady drgawkowe (ich ryzyko wzrasta w zależności od dawki leku). Często występuje ślinotok i przyrost masy ciała. Poważnymi działaniami niepożądanymi są agranulocytoza, zapalenie mięśnia sercowego, złośliwy zespół neuroleptyczny, zatorowość płucna[8].
Środki ostrożności[edytuj | edytuj kod]
Ze względu na niebezpieczeństwo pojawienia się leukopenii i agranulocytozy konieczne jest stałe monitorowanie obrazu krwi. Do standardu należy wykonywanie badania co tydzień przez pierwsze 18 tygodni zażywania leku, a potem co miesiąc przez cały okres trwania terapii[13]. Spadek leukocytów poniżej 2000–3000, a neutrofilów poniżej 1500, wymaga natychmiastowego odstawienia leku.
Historia[edytuj | edytuj kod]
Klozapina została zsyntetyzowana w laboratoriach firmy farmaceutycznej Sandoz w 1961 roku. W kolejnych latach przeprowadzano próby kliniczne, w efekcie których w 1972 roku lek wprowadzono do lecznictwa w Szwajcarii i Austrii. W 1975 roku lek wprowadzono do obrotu na terenie Niemiec i Finlandii. W tym samym czasie przeprowadzano badania nad klozapiną w Stanach Zjednoczonych. Wśród powikłań zgłaszano przypadki agranulocytozy prowadzącej do śmierci. Sandoz dobrowolnie wycofał lek z obrotu w 1975 roku[16]. Przez wiele kolejnych lat lek był niedostępny na rynku farmaceutycznym, jednak w ośrodkach badawczych nadal przeprowadzano doświadczenia. Badania wykazywały wysoką skuteczność leczenia schizofrenii lekoopornej. W 1989 roku FDA zezwoliła na stosowanie klozapiny wyłącznie w leczeniu psychoz lekoopornych. Stopniowo lek wprowadzono ponownie do lecznictwa w wielu krajach.
Preparaty[edytuj | edytuj kod]
Lek jest dostępny pod nazwami handlowymi Clozaril, Klozapol, Leponex[8].
Przypisy[edytuj | edytuj kod]
- ↑ a b c d Farmakopea Polska VI, Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne, Warszawa: Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, 2002, s. 1176, ISBN 83-88157-18-3.
- ↑ Clozapine, [w:] katalog produktów Sigma-Aldrich, Merck, numer katalogowy: C6305 [dostęp 2022-06-08].
- ↑ a b Clozapine, [w:] DrugBank, University of Alberta, DB00363 [dostęp 2022-06-08] (ang.).
- ↑ Clozapine, karta charakterystyki produktu Sigma-Aldrich, Merck, 18 sierpnia 2021, numer katalogowy: C6305 [dostęp 2022-06-08]. (przeczytaj, jeśli nie wyświetla się prawidłowa wersja karty charakterystyki)
- ↑ M. Naheed, B. Green, Focus on clozapine, „Current Medical Research and Opinion”, 17 (3), 2001, s. 223–229, DOI: 10.1185/0300799039117069, PMID: 11900316 (ang.).
- ↑ Ying Wu i inni, Evidence that clozapine directly interacts on the GABAB receptor, „NeuroReport”, 22 (13), 2011, s. 637–641, DOI: 10.1097/WNR.0b013e328349739b, PMID: 21753741 (ang.).
- ↑ Stevin H. Zorn i inni, Clozapine is a potent and selective muscarinic M4 receptor agonist, „European Journal of Pharmacology”, 269 (3), 1994, s. R1–R2, DOI: 10.1016/0922-4106(94)90047-7, PMID: 7895765 (ang.).
- ↑ a b c d e Stephen M. Stahl, Podstawy psychofarmakologii, Gdańsk: Via Medica, 2008, s. 254–259, ISBN 978-83-60945-73-5.
- ↑ a b c d e f g h i j k l m n o Stephen Bazire, Przewodnik leków psychotropowych 2014, t. I–II, Gdańsk: Via Medica, 2015, s. 173, 337–340, ISBN 978-83-7599-893-1.
- ↑ Liana Urichuk i inni, Metabolism of atypical antipsychotics: involvement of cytochrome p450 enzymes and relevance for drug-drug interactions, „Current Drug Metabolism”, 9 (5), 2008, s. 410–418, DOI: 10.2174/138920008784746373, PMID: 18537577 (ang.).
- ↑ a b Kristian Wahlbeck, Maxim V. Cheine, Adib Essali, Clozapine versus typical neuroleptic medication for schizophrenia, „Cochrane Database of Systematic Reviews”, 2, 2000, s. CD000059, DOI: 10.1002/14651858.CD000059, PMID: 10796289 (ang.).
- ↑ Herbert Y. Meltzer, Treatment-resistant schizophrenia-the role of clozapine, „Current Medical Research and Opinion”, 14 (1), 1997, s. 1–20, DOI: 10.1185/03007999709113338, PMID: 9524789 (ang.).
- ↑ a b Adam Bilikiewicz i inni, Psychiatria, t. 3, Wrocław: Urban & Partner, 2003, ISBN 83-87944-24-6.
- ↑ Andreas A.B. Joos, Udo G. Frank, Wolfgang P. Kaschka, Pharmacokinetic interaction of clozapine and rifampicin in a forensic patient with an atypical mycobacterial infection, „Journal of Clinical Psychopharmacology”, 18 (1), 1998, s. 83–85, DOI: 10.1097/00004714-199802000-00015, PMID: 9472849 (ang.).
- ↑ C.W. Jackson, J.S. Markowitz, T.D. Brewerton, Delirium associated with clozapine and benzodiazepine combinations, „Annals of Clinical Psychiatry”, 7 (3), 1995, s. 139–141, DOI: 10.3109/10401239509149041, PMID: 8646274 (ang.).
- ↑ D. Healy, The Creation of Psychopharmacology, Cambridge: Harvard University Press, 2004, s. 238–242, ISBN 0-674-01599-1 (ang.).
