Po wyjeździe z Argentyny grał w AS Monaco, w którym zaczynał wielką karierę. Stworzył w tym klubie świetny atak z Thierrym Henry, będący później podporą francuskiej kadry narodowej. W 2000 roku odszedł do Juventusu, w którego barwach występował przez dziesięć lat, tworząc znakomity duet z kapitanem Juventusu – Alessandro Del Piero. Z tym klubem trzykrotnie zdobył mistrzostwo Włoch i zagrał w przegranym finale Ligi Mistrzów z Milanem w 2003, kiedy to nie wykorzystał rzutu karnego. 28 sierpnia 2010 roku za porozumieniem stron rozwiązał kontrakt z Juventusem[2].
30 sierpnia 2010 roku piłkarz podpisał kontrakt z Hérculesem CF[3].
W grudniu 2011 podpisał dwuletni kontrakt z drugoligowym wówczas River Plate[4].
W 2013 roku został wypożyczony na rok do Newell’s Old Boys[5]. 2 listopada David zdobył swoją 300 i 301 bramkę w karierze. Trezeguet zdobył oba gole w końcowym kwadransie spotkania z Colón. Jego zespół przegrywał już 0:2, ale dzięki skuteczności Francuza zremisował 2:2 i uratował jeden punkt[6].
20 stycznia 2015 roku David Trezeguet ogłosił zakończenie piłkarskiej kariery. Informacja została potwierdzona przez agenta piłkarza[potrzebny przypis].
