Zawodową karierę zaczynał w 1987 w Vélez Sársfield, w 1990 wyjechał do Europy i przez dwa sezony bronił barw włoskiej Pisy. W latach 1992–1997 był zawodnikiem klubów hiszpańskich, najpierw Sevilli, a następnie Atlético Madryt. Z Atlético w 1996 wywalczył dwa najważniejsze krajowe trofea – tytuł mistrza Hiszpanii i Puchar Hiszpanii (Copa del Rey).
W 1997 wrócił do ligi włoskiej – na dwa lata został piłkarzem mediolańskiego Interu (Puchar UEFA w 1998), by w 1999 przejść do S.S. Lazio. Z rzymskim klubem wywalczył Superpuchar Europy w 1999, a w następnym sezonie wszystkie krajowe tytuły (mistrzostwo kraju, Puchar i Superpuchar Włoch). W 2003 ponownie związał się z Atlético – na Vicente Calderón występował do 2005. Karierę zakończył w argentyńskim Racing Club de Avellaneda (ostatni mecz rozegrał 17 lutego 2006) i został pierwszym trenerem tego zespołu. W latach 2006–2007 prowadził Estudiantes La Plata, zdobył z klubem z La Plata tytuł mistrza Argentyny (Apertura 2006). Od grudnia 2007 był trenerem River Plate, a w 2011 Catanii.
W reprezentacji Argentyny debiutował już 14 lipca 1988 w meczu z Australią[2], stałe miejsce w składzie wywalczył jednak dopiero w 1991. Brał udział w trzech turniejach finałowych mistrzostw świata (94, 98, 2002), jednak bez sukcesów – Argentyna w tych edycjach dochodziła najdalej do ćwierćfinału. Simeone dał się zapamiętać jako uczestnik scysji z Davidem Beckhamem podczas meczu Argentyny z Anglią na MŚ 98, w wyniku której Anglik został wyrzucony z boiska. Z reprezentacją dwukrotnie wygrywał turniej Copa América (1991 i 1993), wywalczył także srebrny medal olimpijski w Atlancie (był jednym z trzech starszych zawodników w kadrze zespołu młodzieżowego). Reprezentacyjna karierę zakończył po nieudanych dla Argentyny MŚ 2002, z bilansem 11 bramek w 106 spotkaniach.
9 maja 2012 jako trener Atletico Madryt wygrał Ligę Europejską2011/12. Klub z Madrytu pokonał w finale Athletic Bilbao 3:0. Simeone stał się 3. człowiekiem w historii, który najpierw wygrał Ligę Europejską jako piłkarz (w barwach Interu Mediolan), a potem jako trener. 31 sierpnia 2012 zdobył Superpuchar Europy w wygranym 4:1 meczu z Chelsea. 17 maja 2013 zdobył Puchar Króla pokonując w finale Real Madryt 2:1 na Santiago Bernabeu. 30 kwietnia 2014 roku Atletico Madryt pod wodzą Simeone wygrało drugi mecz półfinałowy Ligi Mistrzów z Chelsea 3:1 (w pierwszym padł bezbramkowy remis) i uzyskał awans do finału tych rozgrywek[3]. 17 maja 2014 po remisie z FC Barcelona 1:1 wywalczył mistrzostwo Hiszpanii. W finale Ligi Mistrzów 24 maja 2014 rozegranym na Estádio da Luz jego podopieczni przegrali z Realem Madryt 1:4 po dogrywce, mimo że do 93. minuty prowadzili 1:0.
