Kapecytabina

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Przejdź do nawigacji Przejdź do wyszukiwania
Kapecytabina
Niepodpisana grafika związku chemicznego; prawdopodobnie struktura chemiczna bądź trójwymiarowy model cząsteczki Niepodpisana grafika związku chemicznego; prawdopodobnie struktura chemiczna bądź trójwymiarowy model cząsteczki
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny C15H22FN3O6
Masa molowa 359,35 g/mol
Wygląd kryształy (po krystalizacji z octanu etylu)[1]
Identyfikacja
Numer CAS 154361-50-9
PubChem 60953[2]
DrugBank DB01101[3]
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą
stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja medyczna
ATC L01XA03
Stosowanie w ciąży kategoria D

Kapecytabina (łac. capecitabinum) – organiczny związek chemiczny, lek cytostatyczny należący do grupy antymetabolitów będący prekursorem 5-fluorouracylu stosowany w chemioterapii nowotworów złośliwych, głównie w leczeniu raka jelita grubego, raka żołądka i raka piersi, a także raka trzustki, raka przełyku, raka szyjki macicy oraz nowotworów głowy i szyi.

Mechanizm działania[edytuj | edytuj kod]

Kapecytabina jest doustnym karbaminianem fluoropirymidyny, jest prolekiem ulegającym przekształceniu do 5-fluorouracylu. Kapecytabina w wątrobie za pomocą karboksylesteraz ulega przekształceniu do 5′-deoksy-5-fluorocytydyny. Następnie w wątrobie i komórkach nowotworowych, ulega przemianie do 5′-deoksy-5′-fluorourydyny przy pomocy dezaminazy cytydyny. Ostateczną przemianę do 5-fluorouracylu, która przebiega głównie w komórkach nowotworowych, katalizuje fosforylaza tymidynowa[4][5]. Komórki nowotworowe zawierają większą ilość tego enzymu, dlatego proces jest najbardziej nasilony w ich obrębie[4]. Opisane przemiany odpowiadają za wiele korzystnych dla chorego cech związanych z dystrybucją leku (doustna forma podania, brak podrażnień w przewodzie pokarmowym, wyższe stężenie czynnika aktywnego w obrębie nowotworu).

5-Fluorouracyl jest aktywowany przez przekształcenie do FdUMP i FUTP. FdUMP hamuje syntazę tymidylanową, co powoduje nagromadzenie 5′-monofosforanu 2′-deoksyurydyny (dUMP) i zubożenie puli monofosforanu tymidyny, która jest potrzebna do syntezy DNA i naprawy DNA. FdUTP również jest włączany do DNA, co zaburza jego syntezę oraz pełnione przez niego funkcje. Trzecim mechanizmem jest włączenie FUTP do RNA, co prowadzi do nieprawidłowej translacji[5][6].

Zastosowanie[edytuj | edytuj kod]

Kapecytabina jest zarejestrowana do leczenia[7][8]:

  • raka jelita grubego w leczeniu uzupełniającym po operacji w stadium III (stadium C Dukesa),
  • raka jelita grubego z przerzutami,
  • raka żołądka w stadium zaawansowanym w skojarzeniu ze schematami zawierającymi pochodne platyny,
  • raka piersi w stadium zaawansowanym po niepowodzeniu chemioterapii zawierającej antracykliny,
  • raka piersi w stadium zaawansowanym po niepowodzeniu leczeniem taksanami i schematami zawierającym antracykliny lub w przypadku przeciwwskazań do stosowania antracyklin.

Kapecytabinę wykorzystuje się również w leczeniu raka trzustki, raka szyjki macicy i nowotworach głowy i szyi[9].

Leczenie uzupełniające raka jelita grubego

W badaniu wieloośrodkowym wykazano, że u chorych w III stadium raka jelita grubego kapecytabina w monoterapii w leczeniu uzupełniającym prowadziła do lepszego przeżycia całkowitego niż 5-fluorouracyl i leukoworyna[10].

Inne wieloośrodkowe badanie potwierdza skuteczność połączenia kapecytabiny z oksaliplatyną w schemacie XELOX w leczeniu uzupełniającym chorych na raka jelita grubego. Wykazano, że program XELOX wykazał istotnie wyższe 3-letnie przeżycie wolne od choroby (DFS) i 5-letnie przeżycie całkowite (78% dla XELOX i 74 dla 5-fluorouracylu z leukoworyną)[11].

Rak jelita grubego z przerzutami

Dwa wieloośrodkowe badania wykazały, że kapecytabina i 5-fluorouracyl z leukoworyną wykazują podobną skuteczność[12][13]. Metaanaliza wykazała podobną medianę przeżycia całkowitego[14].

Wykazano skuteczność połączenia kapecytabiny z oksaliplatyną i połączenia kapecytabiny, oksaliplatyny i bewacyzumabu. W badaniu klinicznym chorzy losowo otrzymali chemioterapię w programie FOLFOX (5-fluorouracyl, leukoworyna, oksaliplatyna) lub XELOX (kapecytabina, oksaliplatyna) z lub bez bewacyzumabem. Wykazano, że czas przeżycia wolny od bez progresji choroby (PFS) schematu XELOX z kapecytabiną jest nie gorszy niż FOLFOX z 5-fluorouracylem. Obie grupy osiągnęły podobną medianę przeżycia całkowitego, wynoszącego odpowiednio 19,8 miesiąca dla XELOX i 19,6 miesiąca dla FOLFOX[15]. Również czas przeżycia wolny od progresji choroby w leczeniu schematem XELOX z bewacyzumabem był podobny do FOLFOX z bewacizumabem[7].

Badanie CAIRO potwierdza skuteczność połączenia kapecytabiny i irynotekanu. Leczenie sekwencyjne, na które składało się kolejno kapecytabina, irynotekan i następnie skojarzenie kapecytabiny z oksaliplatyną, porównano z leczeniem skojarzonym za pomocą połączenia kapecytabiny i irynotekanu (XELERI), a następnie kapecytabiny w monoterapii. W pierwszym rzucie leczenia czas przeżycia wolny od progresji choroby w leczeniu kapecytabiną wynosił 5,8 miesiąca, a w połączenia kapecytabiny i irynotekanu (XELERI) 7,8 miesiąca[16][7].

Analiza porównawcza schematów FOLFIRI i XELERI wskazuje, że program FOLFIRI wykazuje dłuższy czas do progresji choroby niż program XELERI[17].

Wieloośrodkowe badania potwierdzają zasadność stosowania połączenia kapecytabiny, irynotekanu i bewacyzumabu[18].

Zaawansowany rak żołądka

Badanie REAL-2 wykazało, że kapecytabina w leczeniu zaawansowanego raka żołądka jest równie skuteczna jak 5-fluorouracyl[19]. Również badanie ML17032 sugeruje podobną skuteczność kapecytabiny i fluorouracylu. W tym badaniu porównano skuteczność połączenia kapecytabiny i cisplatyny (XP) oraz kombinacji 5-fluorouracylu i cisplatyny (FP). U chorych leczonych schematem XP zaobserwowano lepsze przeżycie całkowite wynoszące 10,5 miesiąca, podczas gdy u leczonych schematem FP przeżycie całkowite wynosiło 9,3 miesiąca[20]. W metaanalizie badań REAL-2 i ML17032 wykazano, że leczenie obejmujące kapecytabinę wywołuje lepsze przeżycie całkowite (OS) w porównaniu do 5-fluorouracylu[21].

Rak piersi

W wieloośrodkowym badaniu III fazy wykazano, że kapecytabina w połączeniu z docetakselem jest skuteczna w leczeniu chorych z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi wcześniej leczonych chemioterapią, również chemioterapią z zastosowaniem antracyklin. Połączenie wywoływało lepszy czas do wystąpienia progresji i lepsze przeżycie całkowite niż docetaksel w monoterapii[22].

Przeciwwskazania[edytuj | edytuj kod]

Kapecytabina jest przeciwwskazana w sytuacji[23]:

Specjalne środki ostrożności[edytuj | edytuj kod]

U niektórych chorych leczenie kapecytabiną wymaga ostrożności[23]:

Biegunka

U chorych z ciężką biegunką obserwuje się, a w przypadku wystąpienia odwodnienia uzupełnia się płyny i elektrolity. W przypadku wystąpienia odwodnienia leczenie kapecytabiną nie jest kontynuowane do czasu uzupełnienia niedoboru płynów i elektrolitów.

Zespół dłoniowo-podeszwowy

W przypadku wystąpienia zespołu dłoniowo-podeszwowego stopnia I (rumień, bezbolesny obrzęk, mrowienie, zaburzenie czucia, drętwienie – objawy nie zaburzają codziennej aktywności chorego) leczenie może być kontynuowane. W przypadku wystąpienia zespołu dłoniowo-podeszwowego stopnia II (bolesny rumień i obrzęk – objawy nie zaburzają codziennej aktywności chorego) lub stopnia III (wilgotne łuszczenie, owrzodzenie, pęcherze, znacznie nasilony ból lub dyskomfort zaburzający codzienną aktywność) leczenie wstrzymuje się do czasu złagodzenia do stopnia I. Po wystąpieniu zespołu stopnia III dawka leku zostaje zmniejszona.

Kardiotoksyczność

Lek wiąże się z toksycznym wpływem na serce. U chorych ze stwierdzoną ciężką chorobą serca, arytmią i dławicą piersiową konieczne jest zachowanie ostrożności.

Hipokalcemia i hiperkalcemia

Lek może wywoływać hipokalcemię. Chorzy z uprzednio stwierdzoną hipokalcemią lub hiperkalcemią wymagają ostrożności.

Choroby układu nerwowego

U chorych z chorobami ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego należy zachować ostrożność podczas leczenia.

Leczenie pochodnymi kumaryny

Chorzy leczeni pochodnymi kumaryny (warfaryna, acenokumarol) wymagają ścisłego monitorowania INR lub czasu protrombinowego. Kapecytabina prawdopodobnie poprzez interakcję z izoenzymem 2C9 cytochromu P450 zwiększa biodostępność warfaryny.

Zaburzenia czynności nerek

U chorych z klirensem kreatyniny 30–60 ml/min częściej pojawiają się działania niepożądane stopnia 3 i 4.

Zaburzenia czynności wątroby

Leczenie kapecytabiną musi być przerwane gdy stężenie bilirubiny wzrośnie 3-krotnie powyżej górnej granicy normy lub stężenie AST albo ALT wzrośnie 2,5-krotnie powyżej górnej granicy normy. Leczenie kapecytabiną może być wznowione po spadku stężenia bilirubiny poniżej 3-krotnej górnej granicy normy i spadku stężenia AST/ALT poniżej 2,5-krotnej górnej granicy normy.

Działania niepożądane[edytuj | edytuj kod]

Do działań niepożądanych leku należy:

Właściwości farmakologiczne[edytuj | edytuj kod]

Kapecytabina jest doustnym prolekiem ulegający przekształceniu do 5-fluorouracylu. Po podaniu doustnym lek wchłania się szybko i w znacznym stopniu. Przyjęcie pokarmu zmniejsza wchłanianie, jednak tylko w nieznacznym stopniu wpływa na biodostępność metabolitów kapecytabiny. Lek jest przekształcany do substancji aktywnej przede wszystkim w obrębie komórek nowotworowych ze względu na wyższą aktywność fosforylazy tymidynowej w ich obrębie. Lek jest w 95,5% wydalany z moczem i w niewielkich ilościach z kałem[23].

Uwagi[edytuj | edytuj kod]

  1. 1/10 leczonych.
  2. 1/100 – 1/10 leczonych.
  3. 1/1000 – 1/100 leczonych.

Przypisy[edytuj | edytuj kod]

  1. a b c Capecitabine [w:] Merck Index. An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals, wyd. 14, Whitehouse Station, New Jersey: Merck & Company, 2006, ISBN 978-0-911910-00-1, OCLC 938242785.
  2. Kapecytabina (CID: 60953) (ang.) w bazie PubChem, United States National Library of Medicine.
  3. a b Kapecytabina (DB01101) – informacje o substancji aktywnej (ang.). DrugBank.
  4. a b Rafał Stec, Lubomir Bodnar, Cezary Szczylik. Capecitabine in palliative chemotherapy of colorectal cancer – efficacy and toxicity. „Współczesna Onkologia”, 2009. 
  5. a b Perry 2008 ↓, s. 581–582.
  6. DeVita, Lawrence i Rosenberg 2008 ↓, s. 431.
  7. a b c Xeloda charakterystyka produktu leczniczego. . 
  8. Kapecytabina (capecitabine).
  9. DeVita, Lawrence i Rosenberg 2008 ↓, s. 430–431.
  10. C.J. Twelves. Xeloda in Adjuvant Colon Cancer Therapy (X-ACT) trial: overview of efficacy, safety, and cost-effectiveness. „Clin Colorectal Cancer”. 6 (4), s. 278–287, listopad 2006. DOI: 10.3816/CCC.2006.n.046. PMID: 17241512. 
  11. D.G. Haller, J. Tabernero, J. Maroun, F. de Braud i inni. Capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil and folinic acid as adjuvant therapy for stage III colon cancer. „J Clin Oncol”. 29 (11), s. 1465–1471, kwiecień 2011. DOI: 10.1200/JCO.2010.33.6297. PMID: 21383294. 
  12. P.M. Hoff, R. Ansari, G. Batist, J. Cox i inni. Comparison of oral capecitabine versus intravenous fluorouracil plus leucovorin as first-line treatment in 605 patients with metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase III study. „J Clin Oncol”. 19 (8), s. 2282–2292, kwiecień 2001. PMID: 11304782. 
  13. E. Van Cutsem, C. Twelves, J. Cassidy, D. Allman i inni. Oral capecitabine compared with intravenous fluorouracil plus leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer: results of a large phase III study. „J Clin Oncol”. 19 (21), s. 4097–4106, listopad 2001. PMID: 11689577. 
  14. J. Cassidy, L. Saltz, C. Twelves, E. Van Cutsem i inni. Efficacy of capecitabine versus 5-fluorouracil in colorectal and gastric cancers: a meta-analysis of individual data from 6171 patients. „Ann Oncol”. 22 (12), s. 2604–2609, grudzień 2011. DOI: 10.1093/annonc/mdr031. PMID: 21415237. 
  15. J. Cassidy, S. Clarke, E. Díaz-Rubio, W. Scheithauer i inni. Randomized phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer. „J Clin Oncol”. 26 (12), s. 2006–2012, kwiecień 2008. DOI: 10.1200/JCO.2007.14.9898. PMID: 18421053. 
  16. M. Koopman, N.F. Antonini, J. Douma, J. Wals i inni. Sequential versus combination chemotherapy with capecitabine, irinotecan, and oxaliplatin in advanced colorectal cancer (CAIRO): a phase III randomised controlled trial. „Lancet”. 370 (9582), s. 135–142, lipiec 2007. DOI: 10.1016/S0140-6736(07)61086-1. PMID: 17630036. 
  17. F. Montagnani, A. Chiriatti, S. Licitra, C. Aliberti i inni. Differences in efficacy and safety between capecitabine and infusional 5-fluorouracil when combined with irinotecan for the treatment of metastatic colorectal cancer. „Clin Colorectal Cancer”. 9 (4), s. 243–247, październik 2010. DOI: 10.3816/CCC.2010.n.036. PMID: 20920997. 
  18. W. Schmiegel, A. Reinacher-Schick, D. Arnold, S. Kubicka i inni. Capecitabine/irinotecan or capecitabine/oxaliplatin in combination with bevacizumab is effective and safe as first-line therapy for metastatic colorectal cancer: a randomized phase II study of the AIO colorectal study group. „Ann Oncol”. 24 (6), s. 1580–1587, czerwiec 2013. DOI: 10.1093/annonc/mdt028. PMID: 23463625. 
  19. D. Cunningham, N. Starling, S. Rao, T. Iveson i inni. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. „N Engl J Med”. 358 (1), s. 36–46, styczeń 2008. DOI: 10.1056/NEJMoa073149. PMID: 18172173. 
  20. Y.K. Kang, W.K. Kang, D.B. Shin, J. Chen i inni. Capecitabine/cisplatin versus 5-fluorouracil/cisplatin as first-line therapy in patients with advanced gastric cancer: a randomised phase III noninferiority trial. „Ann Oncol”. 20 (4), s. 666–673, kwiecień 2009. DOI: 10.1093/annonc/mdn717. PMID: 19153121. 
  21. A.F. Okines, A.R. Norman, P. McCloud, Y.K. Kang i inni. Meta-analysis of the REAL-2 and ML17032 trials: evaluating capecitabine-based combination chemotherapy and infused 5-fluorouracil-based combination chemotherapy for the treatment of advanced oesophago-gastric cancer. „Ann Oncol”. 20 (9), s. 1529–1534, wrzesień 2009. DOI: 10.1093/annonc/mdp047. PMID: 19474114. 
  22. J. O’Shaughnessy, D. Miles, S. Vukelja, V. Moiseyenko i inni. Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracycline-pretreated patients with advanced breast cancer: phase III trial results. „J Clin Oncol”. 20 (12), s. 2812–2823, czerwiec 2002. PMID: 12065558. 
  23. a b c Binoda charakterystyka produktu leczniczego. . 

Bibliografia[edytuj | edytuj kod]

  • Vincent T. DeVita, Theodore S. Lawrence, Steven A. Rosenberg: Devita, Hellman & Rosenberg’s Cancer: Principles & Practice of Oncology. Wyd. 8. Lippincott Williams & Wilkins, 2008. ISBN 978-0-7817-7207-5.
  • Michael J. Perry: The Chemotherapy source book. Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins, 2008. ISBN 978-1-4511-0145-4.

Star of life.svg Zapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.