Inhibitory konwertazy angiotensyny

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Skocz do: nawigacji, wyszukiwania

Inhibitory konwertazy angiotensyny (ang. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEI) – grupa leków stosowanych w terapii nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca, choroby niedokrwiennej serca, cukrzycowej chorobie nerek i nefropatii nadciśnieniowej oraz cukrzycy i zespołu metabolicznego. Pierwszym ACEI wprowadzonym na rynek był kaptopryl. Od tego czasu w terapii znalazło miejsce kilkunastu przedstawicieli tej grupy. Mechanizm ich działania polega na hamowaniu aktywności enzymu konwertującego angiotensynę, a przez to wykazują działanie hipotensyjne, nefroprotekcyjne (hamują białkomocz i postęp niewydolności nerek), przeciwmiażdżycowe. Najczęstszym efektem ubocznym jest kaszel, rzadziej występują: niedociśnienie, hiperkaliemia, niewydolność nerek, obrzęk naczynioruchowy. ACEI są przeciwwskazane u kobiet w ciąży z uwagi na ich teratogenne działanie (kategoria D).

Obecnie leki te są stosowane na szeroką skalę, a skuteczność ich działania została potwierdzona w wielu badaniach klinicznych.

Budowa chemiczna[edytuj | edytuj kod]

Sekwencja wyizolowana z jadu Bothrops jararaca (kolor czerwony) i jej późniejsze przekształcenia mające na celu ustabilizowanie struktury (kolor zielony). Dokładne wyjaśnienie w tekście

Struktura chemiczna ACEI powoduje, że enzym konwertujący angiotensynę (ACE) łączy się z nimi, zamiast ze swoim naturalnym substratem – angiotensyną. Dzieje się tak na skutek podobieństw w budowie do angiotensyny. ACEI zawierają ugrupowanie wiążące cynk, którym może być grupa sulfhydrylowa, grupa karboksylowa lub reszta kwasu fosfinowego. Możliwość związania jonu Zn2+ jest niezbędna dla prawidłowego działania tych leków, cynk bierze bowiem udział w fizjologicznym wiązaniu angiotensyny do ACE.

Pierwsze ACEI powstały z wyekstrahowania z jadu żmii Bothrops jararaca BPF5 (bradykinin potentiating factor), peptydu zawierającego sekwencję tryptofan-alanina-prolina[1] (kolor czerwony na grafice). Zarówno BPF, jak i wyizolowana sekwencja były bardzo niestabilne, dlatego głównym celem prowadzonych badań było ustabilizowanie struktury cząsteczki. Cel ten osiągnięto poprzez wprowadzenie kwasu bursztynowego czy pochodnych kwasu glutarowego[2] (zielony kolor na grafice).

Mechanizm działania[edytuj | edytuj kod]

Działanie polega na hamowaniu enzymu konwertazy angiotensyny, który przekształca angiotensynę I (AT I) w angiotensynę II (AT II) i tym samym na zmniejszaniu poziomu AT II we krwi. W warunkach fizjologicznych angiotensyna II podnosi ciśnienie tętnicze krwi, głównie na skutek wazokonstrykcji oraz przez stymulację wydzielania aldosteronu w układzie renina-angiotensyna-aldosteron (RAA). Zahamowanie wydzielania aldosteronu powoduje zablokowanie resorpcji zwrotnej jonów Na+ w kanaliku dalszym nerki i, co za tym idzie, zwiększanie ich wydalania razem z wodą, czyli działanie moczopędne i hipotensyjne. Hamowanie syntezy AT II powoduje zatem spadek ciśnienia tętniczego.
Wtórnie do mniejszego stężenia AT II obserwuje się również zmniejszenie stężenia amin katecholowych i wazopresyny.

Równocześnie zwiększa się poziom AT I, która w dużych stężeniach powoduje zwiększenie rozkurczającego wpływu tlenku azotu na naczynia krwionośne. Zwiększone uwalnianie NO warunkuje również działanie przeciwmiażdżycowe i ochronne na naczynia. NO, sam będąc wolnym rodnikiem wykazuje działanie "wymiatacza wolnych rodników", co ma znaczenie w patomechanizmie miażdżycy (hamowanie aktywności makrofagów, wytwarzanie białek adhezyjnych).

Działanie ACEI powoduje również zahamowanie rozkładu bradykininy (wykazującej działanie rozszerzające naczynia) do nieaktywnych metabolitów.

Mechanizm działania inhibitorów konwertazy angiotensyny

W ostatnich badaniach sugeruje się również wpływ ACEI na fibrynolizę, poprzez hamowanie syntezy i wydzielania PAI-1[3][4], oraz zmniejszanie stosunku molarnego PAI-1/tPA.

Blokowanie syntezy AT II, zwiększanie syntezy NO i prostacykliny powoduje działanie antyagregacyjne ACEI.

Sugeruje się również, że ACEI mogą działać modyfikująco na aktywność niektórych genów odpowiedzialnych za onkogenezę, hamować proliferację i inwazję komórek nowotworowych, migrację komórek śródbłonka, angiogenezę, spowalniać wzrost guza i powstawanie przerzutów[5].

Historia[edytuj | edytuj kod]

W 1949 roku Maurício Rocha e Silva odkrył, że z osoczowej globuliny przy udziale proteaz zawartych w jadach żmij brazylijskich tworzy się substancja silnie rozszerzająca naczynia krwionośne i powodująca skurcz mięśniówki gładkiej. Substancję tę nazwał bradykininą[6]. Jego uczeń, Sérgio Henrique Ferreira, podczas pobytu na stypendium w Londynie w 1965 roku ustalił, że po podaniu do izolowanych płuc świnek morskich wyciągu z jadu żmii Bothrops jararaca bradykinina nie ulega w nich dezaktywacji. Ów nieznany czynnik zawarty w jadzie nazwał bradykinin potentiating factor (BPF)[7]. Wydzielił potem z niego najaktywniejszą formę – BPF5 (pentapeptyd zawierający prolinę). John Vane odkrył później, że również in vivo krążenie płucne zawiera układ enzymatyczny niszczący bradykininę, który jest unieczynniany przez BPF. Został on nazwany enzymem konwertującym angiotensynę (ACE – angiotensin converting enzyme). ACE został po raz pierwszy odkryty w surowicy w 1956 roku przez Leonarda T. Skeggsa. Mick Bakhle, przy współudziale Vane'a i Ferreiry, ustalił, że BPF nie tylko hamuje rozpad bradykininy, ale także powoduje dezaktywację konwersji angiotensyny I do angiotensyny II, jest więc inhibitorem ACE[8].

Miguel Ondetti ze współpracownikami z firmy Squibb w 1971 roku wyodrębnił z jadu żmii nonapeptyd zawierający prolinę o aktywności ACEI (teprotyd)[9]. W 1974 roku podano go po raz pierwszy choremu na nadciśnienie tętnicze[10]. Pierwszym doustnym inhibitorem ACE został kaptopryl (1975). Został on zaaprobowany przez Food and Drug Administration w 1981 roku. Dwa lata później zsyntetyzowano pierwszy ACEI niezawierający grupy sulfhydrylowej – enalapryl. Do czasów dzisiejszych wypuszczono na rynek kilkanaście różnych ACEI, różniących się budową i właściwościami farmakokinetycznymi.

Stosowanie[edytuj | edytuj kod]

ACEI są lekami pierwszego rzutu w leczeniu niewydolności krążenia. Powodują zmniejszenie śmiertelności ogólnej[11], częstości hospitalizacji i rehospitalizacji. Poprawiają tolerancję wysiłku i hamują aktywację neurohormonalną. Szczególnie zaleca się je w terapii osób z objawową niewydolnością serca z dysfunkcją skurczową lewej komory (a także w przypadku bezobjawowej niewydolności u osób z frakcją wyrzutową < 40–45%). Leczenie powinno się rozpoczynać od minimalnej dawki, a następnie zwiększać ją do maksymalnej tolerowanej.

Są podstawowymi lekami w terapii nadciśnienia tętniczego, zwłaszcza ze współistniejącą niewydolnością krążenia i cukrzycą. Istotą ich działania hipotensyjnego jest zmniejszanie oporu obwodowego. Powodują również hamowanie przerostu lewej komory serca, cofanie się przebudowy naczyń, poprawę czynności tętnic wieńcowych. Zmniejszają częstość hospitalizacji i zgonów spowodowanych niewydolnością krążenia wtórną do nadciśnienia tętniczego. Zaleca się stosowanie preparatów długodziałających, jednak w przypadku dużych dawek wskazany może być podział na dwie dawki.

W terapii stabilnej choroby niedokrwiennej serca poprawiają tolerancję wysiłku oraz zmniejszają prawdopodobieństwo wystąpienia zawału serca i niestabilnej dławicy. Efekt ten osiągają poprzez swoje działanie hipotensyjne, przeciwdziałanie powstawaniu blaszki miażdżycowej, zmniejszenie obciążenia wstępnego i następczego, działanie antyagregacyjne i przeciwarytmiczne, zapobieganie przebudowie serca. ACEI mają szczególne zastosowanie w leczeniu zawału serca ściany przedniej ze współistniejącą niewydolnością krążenia. Należy je włączyć w terminie do 36 godzin od wystąpienia zawału. Zapobiegają postępowi niewydolności, poszerzeniu lewej komory i przebudowie mięśnia serca. Poprawiają klasę czynnościową. Zmniejszają śmiertelność.

ACEI są skuteczne w leczeniu nefropatii nadciśnieniowej i cukrzycowej chorobie nerek. Obniżają ciśnienie tętnicze, zmniejszają białkomocz, zwalniają zwiększanie kreatyninemii i opóźniają wystąpienie schyłkowej niewydolności nerek. Powodują również obniżenie ciśnienia śródkłębuszkowego, zmniejszenie przepuszczania kłębuszków, hamowanie proliferacji mezangium, opóźnianie stwardnienia tętniczek nerkowych a także uszkodzenia cewek i tkanki śródmiąższowej. ACEI należy włączać do terapii już na etapie nieznacznego uszkodzenia czynności nerek.

W przypadku cukrzycy hamują rozwój powikłań sercowo-naczyniowych i nerkowych poprzez działanie przeciwmiażdżycowe, kardio- i nefroprotekcyjne oraz korzystny wpływ na funkcję śródbłonka. Powodują również zwiększenie wrażliwości na insulinę, hamowanie wątrobowego klirensu insuliny, zwiększają przepływ krwi przez trzustkę, działają przeciwzapalnie. Dzięki temu mogą zapobiegać rozwojowi cukrzycy oraz odgrywają istotną rolę w leczeniu zespołu metabolicznego.

Wśród innych zastosowań ACEI wymienia się również leczenie miażdżycy zarostowej tętnic (poprzez działanie przeciwmiażdżycowe), prewencję pierwotnego udaru mózgu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym[12], zmniejszanie częstości występowania migotania przedsionków[13] (zwłaszcza na tle niewydolności krążenia). Próbuje się również stosować je w terapii nadciśnienia płucnego[14] i choroby Raynauda. Trwają również badania nad zastosowaniem ACEI w prewencji i leczeniu raka sutka i nowotworów żeńskich narządów rodnych[15][16][17].

Rejestracja[edytuj | edytuj kod]

W Polsce zarejestrowanych jest obecnie w terapii (stan na 2008 rok) dwanaście ACEI.

Preparaty zarejestrowane w Polsce[18]
Nadciśnienie tętnicze Niewydolność serca Ostra faza zawału serca Stabilna choroba wieńcowa Prewencja wtórna udarów mózgu Choroby nerek*
Kaptopryl link= T link= T link= T link= N link= N link= N
Enalapryl link= T link= T link= N link= N link= N link= T
Benazepryl link= T link= T link= N link= N link= N link= T
Chinapryl link= T link= T link= N link= N link= N link= N
Cilazapryl link= T link= T link= N link= N link= N link= N
Fozynopryl link= T link= T link= N link= N link= N link= N
Lizynopryl link= T link= T link= T link= N link= N link= T
Imidapryl link= T link= N link= N link= N link= N link= N
Moeksypryl link= T link= N link= N link= N link= N link= N
Peryndopryl link= T link= T link= N link= T link= T link= N
Ramipryl** link= T link= T link= T link= T link= N link= T
Trandolapryl link= T link= T link= T link= N link= N link= N
* – dokładne wyjaśnienie w artykułach o poszczególnych lekach

** – dodatkowym wskazaniem dla ramiprylu jest prewencja zgonu, zawału serca i udaru mózgu, konieczności rewaskularyzacji u osób po 55. roku życia ze współistniejącymi powikłaniami w postaci choroby niedokrwiennej serca (przebyty zawał serca, niestabilna dusznica bolesna, przebyte CABG lub PTCA), choroby naczyń obwodowych, udaru mózgu czy cukrzycy (ze współistniejącymi czynnikami ryzyka w postaci: nadciśnienia tętniczego, wysokiego poziomu cholesterolu całkowitego, niskiego poziomu HDL, palenia tytoniu, mikroalbuminurii – przynajmniej jeden z wymienionych czynników)

Dzieci i młodzież[edytuj | edytuj kod]

U dzieci wskazaniami do stosowania ACEI są: nadciśnienie tętnicze u pacjentów w prawidłową filtracją kłębuszkową, przewlekła niewydolność krążenia i przewlekłe choroby nerek (z nadciśnieniem lub bez).

Nadciśnienie tętnicze

Głównymi przyczynami nadciśnienia tętniczego u dzieci są choroby nerek i naczyń nerkowych. W okresie dorastania zaczyna przeważać nadciśnienie pierwotne. ACEI są lekami pierwszego rzutu, zarówno jako preparaty hipotensyjne, jak i nefroprotekcyjne. Najlepiej przebadanymi ACEI u dzieci są kaptopryl i enalapryl[19].
U noworodków preferowany jest kaptopryl z uwagi na krótki czas półtrwania (niebezpieczeństwo przedłużonej hipotonii i rozwoju ostrej niewydolności nerek przy dłuższym zablokowaniu układu RAA). Początkowa dawki wynosi 1 mg/kg mc, maksymalna 6 mg/kg mc w 2–4 dawkach.
U niemowląt i młodszych dzieci nadal dominują choroby nerek jako przyczyna nadciśnienia tętniczego. ACEI są lekami z wyboru w przypadku śródmiąższowych chorób nerek (w tym nefropatii refluksowej). Dzięki większej dojrzałości układu RAA względem noworodków, nie dochodzi do przedłużonej hipotonii, ale częściej obserwowano infekcje układu oddechowego związane z przedłużonym kaszlem. Najczęściej stosuje się kaptopryl i enalapryl. W przypadku koarktacji aorty u dzieci operowanych dowiedziono, że stosowanie enalaprylatu zmniejsza okres pobytu na oddziale intensywnej opieki[20].
U dzieci starszych przeważa nadciśnienie pierwotne, a ACEI są również lekami pierwszego wyboru.

Przewlekłe choroby nerek

ACEI w chorobach nerek u dzieci są polecane jako leki obniżające ciśnienie, działające protekcyjnie na nerki oraz mające działanie antyproteinuryczne.
Efekt nefroprotekcyjny uwidacznia się poprzez obniżenie ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego i hamowanie działania endoteliny oraz TGFβ1 powodujące zmniejszenie białkomoczu i zwolnienie postępu niewydolności nerek[21][22][23]. ACEI działają nefroprotekcyjnie nawet przy niedostatecznym obniżeniu ciśnienia tętniczego, samo zmniejszenie białkomoczu wywiera taki wpływ. Lepsze efekty osiąga się przy jak najszybszym włączeniu leku do terapii. Często stosuje się połączenia ACEI z sartanami[24][25]. Obecnie uważa się, że leczenie nefroprotekcyjne powinno się utrzymywać nawet u dzieci z przewlekłą niewydolnością nerek w stadium 5. Pozwala to na zachowanie szczątkowej funkcji nerek zapewniającej prawidłowy wzrost.
Ograniczeniami w stosowaniu ACEI u dzieci z przewlekłymi chorobami nerek są: możliwość zwiększenia stężenia potasu i nadmiernego zmniejszenia GFR (zwłaszcza u pacjentów z zespołem hemolityczno-mocznicowym), zmniejszenie sekrecji erytropoetyny i nasilenie niedokrwistości. ACEI mają także ograniczone zastosowanie w uszkodzeniach cewki proksymalnej (np. zespół Fanconiego) przebiegających z białkomoczem, w związku z dużym ryzykiem hipotensji.

Choroby serca

ACEI są podstawowymi lekami stosowanymi w kardiologii dziecięcej. Znajdują zastosowanie w leczeniu przewlekłej niewydolności serca, a zwłaszcza kardiomiopatii rozstrzeniowej. Wykazano także korzystny wpływ w przypadku kardiomiopatii będącej powikłaniem leczenia cytostatycznego (antracykliny)[26].

Działania niepożądane[edytuj | edytuj kod]

Najczęstszym objawem ubocznym stosowania ACEI jest kaszel o charakterze przewlekłym, suchym, nieproduktywnym[27]. Szacuje się częstość jego występowania na 10–20%[28]. Jego wystąpienie jest niezależne od dawki leku. Ustępuje po zaprzestaniu podawania ACEI (zwykle po około miesiącu). Częściej występuje u pacjentów leczonych ACEI z powodu niewydolności serca niż nadciśnienia tętniczego[29]. Bardziej narażone są kobiety oraz przedstawiciele rasy czarnej i żółtej[30].
Kaszel po podaniu ACEI jest wynikiem zwiększenia stężenia bradykininy i substancji P w drogach oskrzelowych na skutek zmniejszenia aktywności konwertazy angiotensyny (ma ona podobną budowę do kininazy II, która rozkłada bradykininę), chociaż niektórzy autorzy kwestionują znaczenie tych substancji w wywoływaniu kaszlu[31]. Zwiększenie stężenia bradykininy powoduje bezpośrednią indukcję kaszlu poprzez podrażnienie włókien C (powodują również nasilenie produkcji śluzu), oraz pośrednią – dzięki zwiększeniu syntezy prostaglandyn, pobudzeniu mastocytów do produkcji histaminy i substancji chemotaktycznych. Powoduje to powstanie reakcji zapalnej w drzewie oskrzelowym. Substancja P jako neurotransmiter we włóknach C może indukować skurcz oskrzeli.
W przypadku braku możliwości stosowania ACEI na skutek uporczywego kaszlu sugeruje się zamianę na sartany. W niektórych przypadkach korzyść stosowania ACEI przeważa nad ich działaniem ubocznym. Tradycyjne leki przeciwkaszlowe w terapii kaszlu wtórnego do ACEI są nieskuteczne. Niektóre badania dowodzą przydatności kromonów[32][33] (a zwłaszcza nedokromilu sodu), jako leków stabilizujących błonę mastocytów. Próbuje się również stosować baklofen[34] (zmniejsza spastyczność mięśni szkieletowych, hamuje uwalnianie substancji P), teofilinę[35] (hamowanie uwalniania substancji P, działanie przeciwzapalne), sulindak[36] i indometacynę[37] (poprzez hamowanie aktywności cyklooksygenazy – zmniejszenie wydzielenia bradykininy), inhibitory syntazy tromboksanu (pikotamid)[38], suplementację żelaza[39].

Innym działaniem niepożądanych stosowania ACEI jest niedociśnienie. Szczególnie zagrożeni są pacjenci z ciężką niewydolnością krążenia, zwężeniem tętnicy nerkowej, hiponatremią, hipowolemią, wyjściowo niskim ciśnieniem tętniczym, dużą aktywnością reninową osocza, leczonych diuretykami i lekami rozszerzającymi naczynia, w podeszłym wieku. Stosunkowo niewielkie ryzyko niedociśnienia występuje w przypadku stosowania peryndoprylu[40]. W przypadku znacznego spadku ciśnienia mogą występować bóle dławicowe czy zaburzenia rytmu serca, a u chorych ze znacznym ryzykiem – zawał serca czy udar mózgu.

ACEI mogą nasilać niewydolność nerek lub powodować ostrą niewydolność nerek poprzez zmniejszenie filtracji kłębuszkowej. Inhibitory konwertazy angiotensyny należy podawać szczególnie ostrożnie u pacjentów odwodnionych, z ciężką, zastoinową niewydolnością krążenia, obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy nerkowej jedynej czynnej nerki (w obu tych przypadkach ACEI są przeciwwskazane).

Hiperkaliemia może być objawem postępującej niewydolności nerek, a także wynikać z jednoczesnego stosowania ACEI oraz leków zatrzymujących potas w organizmie (spironolakton, eplerenon, amiloryd, triamteren) lub samego potasu.

Groźnym dla życia objawem ubocznym ACEI może być obrzęk Quinckego. Występuje zazwyczaj w pierwszych miesiącach stosowania leku. Jest spowodowany zwiększeniem stężenia bradykininy i hamowaniem inhibitora składowej C1 dopełniacza. Wystąpienie obrzęku krtani jest stanem zagrożenia życia. Genetyczna predyspozycja do wolniejszej degradacji bradykininy może zwiększać ryzyko obrzęku Quinckego[41].

Stosowanie ACEI jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży z uwagi na ich teratogenne działanie. Wykazano, że podawanie leku w trakcie II lub III trymestru zwiększa częstotliwość występowania u płodu wad ośrodkowego układu nerwowego[42], niewydolności nerek, dysgenezji nerek, małowodzia, przetrwałego przewodu tętniczego, zahamowania wzrostu, zaburzeń układu kostnego czy hipoplazji płuc[43]. Wyniki badań odnośnie stosowanie ACEI w pierwszym trymestrze ciąży są niejednoznaczne[42], aczkolwiek ostatnio przeważa opinia, że również w tym okresie należy unikać ich stosowania[44].

Do innych rzadkich działań ubocznych należą: zaburzenia żołądkowo-jelitowe, męczliwość, znużenie, zaburzenia równowagi, zaburzenia snu, szum w uszach, bóle i zawroty głowy, kurcze mięśniowe, reakcje skórne, nadwrażliwość na światło, zaburzenia smaku, uczucie suchości w ustach, zaparcia, biegunki, zapalenie jamy ustnej i języka, wyciek z nosa, zapalenie oskrzeli, eozynofilowe zapalenie płuc, duszność, ginekomastia, zaburzenia czynności wątroby, zapalenie trzustki, fałszywie dodatni wynik testu na ANA, przyspieszenie OB, zapalenie stawów i mięśni, gorączka, zapalenie naczyń, eozynofilia, a w przypadku kaptoprylu neutropenia[45] (odnotowano też spadek pozostałych elementów morfotycznych krwi – pancytopenia), białkomocz.

Inhibitory konwertazy angiotensyny w przeciwieństwie do leków przeciwnadciśnieniowych takich jak blokery kanałów wapniowych, nieselektywne beta-blokery czy diuretyki, nie powodują zaburzeń erekcji[46][47].

Przeciwwskazania[edytuj | edytuj kod]

Do bezwzględnych przeciwwskazań stosowania ACEI należą: obustronne zwężenie tętnic nerkowych (lub zwężenie tętnicy nerkowej jedynej czynnej nerki), obrzęk angioneurotyczny, uczulenie, ciężka hiperkaliemia w przebiegu zaawansowanej PNN, ciąża, schyłkowa niewydolność nerek (przy GFR<15 ml/min). Niedociśnienie, łagodna hiperkaliemia czy hiperkreatyninemia nie są bezwzględnymi przeciwwskazaniami (konieczność prowadzenia stałego monitoringu). Uważa się również, że nie należy stosować ACEI przy zwężeniu aorty.

Należy zachować ostrożność w stosowaniu ACEI u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji[48]. Część ACEI może przenikać do kobiecego pokarmu, dlatego u matek karmiących piersią należy zachować szczególną ostrożność w podawaniu leków (niezbędna jest konsultacja lekarska przed wprowadzeniem leku).

Podział[edytuj | edytuj kod]

W zależności od struktury chemicznej ACEI można podzielić na:

Ze względu na farmakinetykę ACEI dzieli się:

  • leki dostępne w postaci czynnej, które ulegają dalszym przemianom w organizmie (kaptopryl, alacepryl, altiopryl)
  • proleki ulegające transformacji w organizmie do substancji aktywnych (enalapryl, cilazapryl, chinapryl, benazepryl, perindopryl, ramipryl, delapryl, fosinopryl, spirapryl, trandolapryl, zofenopryl)
  • lizynopryl – nie podlega przemianom w organizmie i ulega wydaleniu z moczem w formie niezmienionej

Inhibitory ACE występują również w formie naturalnej jako produkty rozpadu kazeiny i serwatki (kazokininy i laktokininy). Ich rola w kontroli ciśnienia tętniczego jest nieznana[49]. Wykazano, że tripeptydy Val-Pro-Pro i Ile-Pro-Pro wytwarzane przez probiotyk Lactobacillus helveticus mają aktywność ACEI[50].

Farmakokinetyka[edytuj | edytuj kod]

Lek Metabolit Dostępność
biologiczna
Wiązanie z białkami osocza Tmax Efektywny T1/2 Wskaźnik T/P[51] Wydalanie
Prolek Metabolit Prolek Metabolit
Benazepryl[52] Benazeprylat 16%[53] 96% 96% 0,5 h 1–4 h 10–11 h 50% nerki, żółć
Chinapryl[54] Chinaprylat 60%[53] 97% 97% 1 h 2 h 1–3 h 50% nerki, kał
Cilazapryl[55] Cizalaprylat 60% 3%[53] 2 h 3 h 9 h 62% nerki
Enalapryl[56] Enalaprylat 40%[53] 40–50% 40–50% 1 h 3–4 h 11 h 55% nerki
Fozynopryl[53] Fozynoprylat 32–38% 95% 2–3 h 5 h b.d. nerki, kał
Imidapryl[57] Imidaprylat 70% 85% 53% 2 h 7 h 24,8[53] b.d. nerki, kał
Kaptopryl[58] disiarczek kaptoprylu 49–76%[53] 20–30% 1–1,5 h 3 h 38% nerki
Lizynopryl[59] brak 29–50% 0% 6 h 12,6 h 38–60% nerki, kał
Peryndopryl[60] Peryndoprylat 65–75% 55–65%[53] 10–20%[53] 1 h 3–4 h 9–11 h[53] 75–100% nerki
Ramipryl[61] Ramiprylat 50–60% 73% 56% 1 h 2–4 h 13–17 h 50–60% nerki, kał
Trandolapryl[62] Trandolaprylat 40–60%[53] 94% 3–4 h 4–6 h 15–25 h[53] 50–90% nerki, kał

Farmakokinetyka poszczególnych przedstawicieli grupy ma praktyczne znaczenie w terapii. Dostępność biologiczna zwykle nie ulega zmniejszeniu w zależności od przyjmowanego pokarmu. Wyjątkami są kaptopryl i moeksypryl, których wchłanianie z przewodu pokarmowego zostaje dość istotnie zaburzone w obecności pokarmu. Zaleca się podawanie ich na pusty żołądek. Większość ACEI jest wydalanych przez nerki. W przypadku ich niewydolności należy zmodyfikować ich dawkowanie. Fozynopryl, zofenopryl i trandolapryl są wydalane również przy udziale wątroby, należy unikać ich stosowania przy niewydolności tego narządu (lekami wtedy zalecanymi są kaptopryl czy lizynopryl, które nie wymagają aktywacji w wątrobie). Najszybciej z ustroju eliminowany jest kaptopryl, ma najkrótszy czas działania. Najwolniej – trandolapryl, czy perindopryl.

Metabolitów ACEI nie należy podawać doustnie z uwagi na ich niską wchłanialność z przewodu pokarmowego. Po podaży dożylnej powodują szybki efekt hipotensyjny. Jedynym zarejestrowanym preparatem jest enalaprylat.

Ostatnio podnosi się różnice w powinowactwie poszczególnych ACEI do osoczowej i tkankowej frakcji konwertazy angiotensyny. Sugeruje się, że leki wykazujące większą aktywność w stosunku do frakcji tkankowej posiadają szersze spektrum działania i lepsze działanie hipotensyjne. Wydaje się, że stosunkowo największe powinowactwo do konwertazy tkankowej wykazuje chinapryl[63][64].

Interakcje i łączenie terapii[edytuj | edytuj kod]

Kaptopryl
Diuretyki pętlowe, tiazydy i spironolakton
Enalapryl
Beta-blokery
  • zarówno beta-blokery (karwedilol[68], metoprolol[69], bisoprolol[70]), jak i ACEI zmniejszają śmiertelność w niewydolności serca. Przy ich jednoczesnym stosowaniu największe korzyści odnoszą pacjenci z genotypem DD ACE (polimorfizm genu odpowiedzialnego za większą aktywację układu RAA)[71]
  • połączenia ACEI z beta-blokerami w terapii nadciśnienia tętniczego wykazują synergizm w działaniu, ale mniejszy niż ma to miejsce w przypadku diuretyków i ACEI (większy u pacjentów z wyższym stężeniem reniny)
  • jednoczesne stosowanie leków może wywoływać hipotonię
  • nie wykazano dotychczas znaczącego wpływu na farmakokinetykę
Digoksyna
  • przeciwdziałanie hipotonii w początkowym okresie stosowania ACEI
  • poprzez wpływ na gospodarkę sodowo-potasową i aktywność układu adrenergicznego ACEI przeciwdziałają komorowym zaburzeniom rytmu w przebiegu stosowania digoksyny
  • ACEI wzmacniają wpływ digoksyny na umiarowienie nadkomorowych zaburzeń rytmu
  • poprawiają rzut serca
  • połączenie kaptoprilu z digoksyną może zwiększać stężenie tej drugiej w osoczu u pacjentów z ciężką niewydolnością krążenia na skutek zmniejszenia jej klirensu[72]. Inne badania tego nie potwierdzają[73].
  • ACEI mogą zwiększać stężenie digoksyny poprzez wpływ na pogorszenie niewydolności nerek
Fozynopryl
Antagoniści kanału wapniowego
Antagoniści receptora angiotensyny II
  • wzmocnienie działania hipotensyjnego[76]
  • hamowanie przerostu lewej komory serca u pacjentów z nadciśnieniem[77]
  • połączenie terapii walsartanem i ACEI zmniejsza ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności serca, a także spowalnia remodeling lewej komory[78]
Nitraty
  • zmniejszenie tolerancji na nitraty poprzez inaktywację układu RAA (w trakcie stosowania nitratów dochodzi do odruchowego pobudzenia układu RAA i w efekcie działania proskurczowego na naczynia przeważającego nad rozszerzającym efektem stosowania nitratów) a także, w przypadku kaptoprilu, poprzez substytucję brakujących grup tiolowych[79][80]
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)
  • zmniejszenie białkomoczu u chorych z zespołem nerczycowym[81]
  • hamowanie działania cyklooksygenazy przez NLPZ prowadzi do zatrzymania w organizmie wody i sodu, a przez to działa przeciwstawnie do ACEI[82] – najsilniej działanie hipotensyjne osłabiają indometacyna[83] i naproksen. Małe dawki kwasu acetylosalicylowego (ASA) nie wpływają na działanie hipotensyjne ACEI.
  • zmniejszenie przepływu nerkowego, a przez to zmniejszenie wydalania ACEI i zwiększenie ich stężenia w osoczu
  • w niektórych przypadkach skojarzenie ACEI z NLPZ może wywołać ostrą niewydolność nerek[84]
  • u pacjentów z niewydolnością serca duże dawki kwasu acetylosalicylowego (300 mg/d) w połączeniu z ACEI mogą zwiększać częstość hospitalizacji. Przeprowadzone badania nie dały jednak jednoznacznego wyjaśnienie tego zjawiska, poza tym w terapii przeciwzakrzepowej u takich pacjentów stosuje się mniejsze dawki ASA, których wpływu nie zbadano[85].
Cyklosporyna
  • u pacjentów leczonych cyklosporyną po przeszczepieniu nerki dołączenie do terapii ACEI zwiększa ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności nerek[86][87]
Sole litu
Leki hipoglikemiczne
  • ACEI są lekiem pierwszego rzutu u pacjentów z nadciśnieniem i cukrzycą – hamują rozwój nefropatii[89] i wywierają korzystne działanie metaboliczne
  • możliwość wystąpienia hipoglikemii u pacjentów leczonych insuliną[90] na skutek zwiększenia wrażliwości na nią. Podobne przypadki opisywano również w przypadku glibenklamidu i innych pochodnych sulfonylomocznika[91][92].
Statyny
Allopurynol
Cymetydyna
  • możliwe wystąpienie powikłań neurologicznych u pacjentów stosujących jednocześnie cymetydynę i kaptopril[96]
Leki zobojętniające sok żołądkowy
Środki stosowane w znieczuleniu ogólnym

Badania kliniczne[edytuj | edytuj kod]

Liczba
pacjentów[99]
Czas trwania Opis Wyniki
Captopril Prevention Project CAPPP[100]
10985 6,1 lat
(średnio)
W badaniu przeprowadzonym w 275 ośrodkach w Szwecji i Finlandii wzięli udział pacjenci (bez różnicy w płci) w wieku 25–66 lat z nadciśnieniem tętniczym. Miało ono dowieść wpływu leczenia kaptoprilem u ww. chorych na zmniejszenie śmiertelności z powodu powikłań sercowo-naczyniowych w porównaniu z grupą nieobjętą terapią ACEI (beta-blokery, diuretyki). Badanie nie dowiodło znaczących różnic w zmniejszeniu śmiertelności z powodu powikłań sercowo-naczyniowych pomiędzy grupą z kaptoprilem a nieobjętą terapią ACEI[101]. Jednakże wykazano (w przypadku kaptoprilu) zmniejszenie częstości występowania cukrzycy.
Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 STOP-2[102]
6614 5 lat Badanie dotyczyło pacjentów w wieku 70–84 lat, podzielonych na dwie grupy. Jedna otrzymywała ACEI (enalapril, lizinopril) oraz nowszą generację blokerów kanałów wapniowych (felodypina, isradypina). Drugiej podawano starsze leki hipotensyjne (beta-blokery, diuretyki). Badanie przeprowadzono w 300 ośrodkach w Szwecji. Nie wykazano różnicy w skuteczności obniżenia ciśnienia, ani zmniejszenia częstości występowania zgonów (spowodowanych udarem mózgu, zawałem serca czy innymi powikłaniami sercowo-naczyniowymi) w obu grupach[103].
Australian National Blood Pressure-2 ANBP-2[104][105]
6083 4,1 lat
(średnio)
Badanie dotyczyło pacjentów w wieku 65–84 lat z nadciśnieniem tętniczym. Porównywało terapię enalaprilem w porównaniu z hydrochlorotiazydem. Punktem końcowym był incydent sercowo-naczyniowy, lub zgon z jakiejkolwiek innej przyczyny. U pacjentów leczonych enalaprilem zaobserwowano mniejszą częstość występowania zgonów i incydentów sercowo-naczyniowych[106].
Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial ALLHAT[107]
42418 4,9 lat[108]
(średnio)
Badanie dotyczyło pacjentów powyżej 55. roku życia z nadciśnieniem tętniczym (łagodnym lub umiarkowanym) ze współistniejącym co najmniej jednym czynnikiem ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej serca (przebyty zawał serca lub udar mózgu w okresie dłuższym niż 6 miesięcy od momentu objęcia badaniem, przerost lewej komory serca, współwystępowanie cukrzycy typu 2, palenie tytoniu, HDL < 0,91 mmol/l, choroba tętnic obwodowych). Porównywano pacjentów leczonych amlodypiną, lizynoprylem i doksazosyną w porównaniu z chlortalidonem. Głównym punktem końcowym był zgon z powodu choroby wieńcowej, lub zawał serca niepowikłany zgonem. Badanie ALLHAT jest dotychczas największym jakie przeprowadzono w nadciśnieniu tętniczym. Nie wykazano znaczących różnic pomiędzy lekami z poszczególnych grup na wystąpienie głównego punktu końcowego. Stosowanie chlortalidonu wiązało się z mniejszym ryzykiem wystąpienia niewydolności serca, udaru mózgu i incydentów sercowo-naczyniowych[109]. Badanie stało się podstawą do wytycznych amerykańskich w kwestii leczenia nadciśnienia tętniczego – jako lek pierwszego rzutu rekomenduje się diuretyki[110]. Kwestionuje się jednak metodologię, między innymi dużą populację Afroamerykanów objętych badaniem, którzy są oporni na stosowanie ACEI.
Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial ASCOT[111]
19257 5,5 lat
(średnio)
Badanie porównywało standardowe leczenie nadciśnienia tętniczego (beta-bloker + diuretyk) z nowoczesną strategią (antagonista kanału wapniowego + ACEI) u pacjentów w wieku 40–79 lat, bez przebytego zawału serca i klinicznych cech choroby niedokrwiennej serca, ze współistniejącymi co najmniej trzema czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego. Punktem końcowym był zawał serca niezakończony zgonem lub zgon z powodu choroby niedokrwiennej serca. U pacjentów leczonych połączeniem antagonisty wapniowego i ACEI zaobserwowano zmniejszenie liczby incydentów sercowo-naczyniowych, śmiertelności całkowitej i nowych przypadków cukrzycy[112]. Wykazano również większe obniżenie ciśnienia w tej grupie.
Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study CONSENSUS
253 0,5 roku Badanie przeprowadzono wśród pacjentów z ciężką niewydolnością serca (NYHA IV). Podawano im enalapril i placebo. Wykazano znaczne zmniejszenie (40%) śmiertelności wśród pacjentów przyjmujących enalapril[11].
Studies of Left Ventricular Dysfunction SOLVD[113]
6797[114] 12 lat Badanie dotyczyło wpływu enalaprilu na śmiertelność, umieralność i jakość życia u pacjentów z dysfunkcją lewej komory (≤ 35% frakcji wyrzutowej). Zaobserwowane zmniejszenie śmiertelności u pacjentów zażywających enalapril[115].
Survival and Ventricular Enlargement Trial SAVE[116]
2200[116] 3,5 lat Pacjentom z pozawałową, małą frakcją wyrzutową, bez objawowej niewydolności serca podawano kaptopril i placebo. Badanie wykazało zmniejszenie śmiertelności i umieralności z powodu incydentów sercowo-naczyniowych[117] a także zmniejszenie rozwoju niewydolności serca.
Fourth International Study of Infarct Survival ISIS-4[118]
58050 Pacjentów w pierwszej dobie po zawale serca poddawano terapii przy użyciu kaptoprilu i placebo (przez 1 miesiąc), mononitratu i placebo (przez 1 miesiąc) oraz 24-godzinnego wlewu siarczanu magnezu. Badanie wykazało, że kaptopril podany w pierwszej dobie po zawale redukuje śmiertelność po 5 tygodniach[119].
Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico GISSI-3
19394 2 lata Pacjentom po zawale serca podawano lizynopril, nitraty w systemie transdermalnym oraz ich kombinacje. Badanie wykazało zmniejszenie śmiertelności po 6 tygodniach u osób poddanych terapii lizynoprilem[120].
Trandolapril Cardiac Evaluation TRACE[121]
1749 2 lata W badaniu stosowano trandolapril u chorych ze świeżym zawałem mięśnia serca i dysfunkcją skurczową lewej komory. Wykazano zmniejszenie całkowitej śmiertelności, śmiertelności z powodu powikłań sercowo-naczyniowych, nagłych śmierci i rozwoju ciężkiej niewydolności krążenia u pacjentów przyjmujących trandolapril[122].
Acute Infarction Ramipril Efficacy AIRE[123]
2006 15 miesięcy Chorzy po świeżym zawale serca, z objawami niewydolności serca, przyjmowali ramipryl w dawce 2,5–5 mg/d i placebo. Lek włączano w 3.–10. dniu po zawale i kontynuowano podawanie przez średnio 15 miesięcy (minimum 6 miesięcy). U pacjentów przyjmujących ramipryl zauważono istotne statystycznie zmniejszenie śmiertelności[124].
Heart Outcomes Prevention Evaluation Study HOPE[125]
9541 5 lat Do badania zakwalifikowano osoby po 55 roku życia z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym (choroba niedokrwienna serca, przebyty udar mózgu, miażdżyca tętnic obwodowych, cukrzyca (z dodatkowym czynnikiem ryzyka w postaci: nadciśnienia tętniczego, palenia tytoniu, zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego, obniżonego stężenia HDL lub mikroalbuminurii). Kryterium wykluczającym były: niewydolność serca lub upośledzona czynność skurczowa lewej komory, wcześniejsze przyjmowanie ACEI, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, jawna nefropatia, zawał serca lub udar mózgu w ciągu ostatnich 4 tygodni.

Chorym podawano ramipryl w dawce 10 mg/d oraz placebo.

U osób przyjmujących ramipryl zaobserwowane znamienne statystycznie zmniejszenie ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca i udaru mózgu[126]. Nie zmniejszał częstości hospitalizacji z powodu niestabilnej choroby niedokrwiennej serca czy niewydolności serca.

Należy też stwierdzić, że osoby przyjmujące ramipryl otrzymywały również inne leki o potwierdzonej już skuteczności, jak leki beta-adrenolityczne, kwas acetylosalicylowy czy leki hipolipemizujące.

The European trial on reduction of cardiac events with perindopril in stable coronary artery disease EUROPA[127]
12218 3,4 lata
(średnio)
W badaniu porównywano peryndopryl w dawce 8 mg/d z placebo u pacjentów ze stabilną chorobą niedokrwienną serca bez objawowej niewydolności serca. Pacjenci przyjmujący peryndopryl byli mniej narażeni na zgon z powodu powikłań sercowo-naczyniowych, zawał serca, czy nagłe zatrzymanie krążenia zakończone skuteczną resuscytacją[128].
Prevention of Events with Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition PEACE[129]
8290 4,8 lat W badaniu uczestniczyli pacjenci z chorobą niedokrwienną serca w postaci przebytego zawału serca, wszczepienia pomostów aortalno-wieńcowych, po przezskórnej interwencji wieńcowej, czy ze zwężeniem > 50% tętnicy wieńcowej w koronarografii z zachowaną frakcją wyrzutową lewej komory (> 40%). Podawano im trandolapryl i placebo. Badanie nie wykazało wyższości trandolaprylu nad placebo w redukcji częstości występowania punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, rewaskularyzacja naczyń wieńcowych)[130].

Przypisy

  1. Ferreira SH., Greene LH., Alabaster VA., Bakhle YS., Vane JR. Activity of various fractions of bradykinin potentiating factor against angiotensin I converting enzyme. „Nature”. Jan 24;225. 5230, s. 379-80, 1970. PMID 4312128. 
  2. K. Nemec, M. Schubert-Zsilavecz. Rationales Design von Hemmern: Vom Teprotid zum Captopril. „Pharmazie in unserer Zeit”. 32.2003, s. 11–15, 2003. doi:10.1002/pauz.200390001. ISSN 0048-3664. 
  3. Oikawa T., Freeman M., Lo W., Vaughan DE., Fogo A. Modulation of plasminogen activator inhibitor-1 in vivo: a new mechanism for the anti-fibrotic effect of renin-angiotensin inhibition. „Kidney Int”. 1 (51), s. 164-72, styczeń 1997. PMID 8995730. 
  4. Pretorius M., Murphey LJ., McFarlane JA., Vaughan DE., Brown NJ. Angiotensin-converting enzyme inhibition alters the fibrinolytic response to cardiopulmonary bypass.. „Circulation”. Dec 23;108. 25, s. 3079–83, 2003. doi:10.1161/01.CIR.0000105765.54573.60. PMID 14656921. 
  5. Molteni A., Ward WF., Ts'ao CH., Taylor J., Small W., Brizio-Molteni L., Veno PA. Cytostatic properties of some angiotensin I converting enzyme inhibitors and of angiotensin II type I receptor antagonists.. „Curr Pharm Des”. 9. 9, s. 751-61, 2003. PMID 12570792. 
  6. ROCHA E SILVA M., BERALDO WT., ROSENFELD G. Bradykinin, a hypotensive and smooth muscle stimulating factor released from plasma globulin by snake venoms and by trypsin.. „Am J Physiol”. Feb;156. 2, s. 261–73, 1949. PMID 18127230. 
  7. FERREIRA SH. A BRADYKININ-POTENTIATING FACTOR (BPF) PRESENT IN THE VENOM OF BOTHROPS JARARCA.. „Br J Pharmacol Chemother”. Feb24, s. 163–9, 1965. PMID 14302350. 
  8. Bakhle YS. Inhibition of angiotensin I converting enzyme by venom peptides. „Br J Pharmacol”. Sep;43. 1, s. 252–4, 1972. PMID 4332776. 
  9. Ondetti MA., Williams NJ., Sabo EF., Pluscec J., Weaver ER., Kocy O. Angiotensin-converting enzyme inhibitors from the venom of Bothrops jararaca. Isolation, elucidation of structure, and synthesis.. „Biochemistry”. Oct 26;10. 22, s. 4033–9, 1972. PMID 4334402. 
  10. Gavras H., Brunner HR., Laragh JH., Sealey JE., Gavras I., Vukovich RA. An angiotensin converting-enzyme inhibitor to identify and treat vasoconstrictor and volume factors in hypertensive patients.. „N Engl J Med”. Oct 17;291. 16, s. 817–21, 1974. PMID 4371298. 
  11. 11,0 11,1 Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). The CONSENSUS Trial Study Group.. „N Engl J Med”. Jun 4;316. 23, s. 1429-35, 1987. PMID 2883575. 
  12. Sleight P. The HOPE Study (Heart Outcomes Prevention Evaluation).. „J Renin Angiotensin Aldosterone Syst”. Mar;1. 1, s. 18–20, 2002. doi:10.3317/jraas.2000.002. PMID 11967789. 
  13. Healey JS., Baranchuk A., Crystal E., Morillo CA., Garfinkle M., Yusuf S., Connolly SJ. Prevention of atrial fibrillation with angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers: a meta-analysis.. „J Am Coll Cardiol”. Jun 7;45. 11, s. 1832–9, 2005. doi:10.1016/j.jacc.2004.11.070. PMID 15936615. 
  14. Shigetoyo Kogaki, Tetsuya Sano, Takashi Miwatani, Tomoko Kita, Tohru Matsushita, Shintaro Okada. Pulmonary hypertension and arterial changes in a newly developed rat model with chronically increased pulmonary blood flow. „Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery”. Vol.17 No.1), s. 29–34, 2001. 
  15. Lever AF., Hole DJ., Gillis CR., McCallum IR., McInnes GT., MacKinnon PL., Meredith PA., Murray LS., Reid JL., Robertson JW. Do inhibitors of angiotensin-I-converting enzyme protect against risk of cancer?. „Lancet”. Jul 18;352. 9123, s. 179–84, 1998. doi:10.1016/S0140-6736(98)03228-0. PMID 9683206. 
  16. Molteni A., Ward WF., Ts'ao CH., Taylor J., Small W., Brizio-Molteni L., Veno PA. Cytostatic properties of some angiotensin I converting enzyme inhibitors and of angiotensin II type I receptor antagonists.. „Curr Pharm Des”. 9. 9, s. 751–61, 2003. PMID 12570792. 
  17. Molteni A., Heffelfinger S., Moulder JE., Uhal B., Castellani WJ. Potential deployment of angiotensin I converting enzyme inhibitors and of angiotensin II type 1 and type 2 receptor blockers in cancer chemotherapy.. „Anticancer Agents Med Chem”. Sep;6. 5, s. 451–60, 2006. PMID 17017854. 
  18. *Andrzej Januszewicz, Włodzimierz Januszewicz, Ewa Szczepańska-Sadowska, Marek Sznajderman (red.): Nadciśnienie tętnicze. Kraków: Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, 2007, s. 1079-1080. ISBN 978-83-7430-131-2.
  19. Wells T., Frame V., Soffer B., Shaw W., Zhang Z., Herrera P., Shahinfar S. A double-blind, placebo-controlled, dose-response study of the effectiveness and safety of enalapril for children with hypertension.. „J Clin Pharmacol”. 8 (42), s. 870–80, sierpień 2002. PMID 12162469. 
  20. Rouine-Rapp K., Mello DM., Hanley FL., Mohan Reddy V., Soifer S. Effect of enalaprilat on postoperative hypertension after surgical repair of coarctation of the aorta.. „Pediatr Crit Care Med”. 3 (4), s. 327–32, lipiec 2003. doi:10.1097/01.PCC.0000075557.41987.A3. PMID 12831415. 
  21. Seeman T., Dusek J., Vondrák K., Flögelová H., Geier P., Janda J. Ramipril in the treatment of hypertension and proteinuria in children with chronic kidney diseases.. „Am J Hypertens”. 5 Pt 1 (17), s. 415–20, maj 2004. doi:10.1016/j.amjhyper.2004.01.008. PMID 15110900. 
  22. Hilgers KF., Dötsch J., Rascher W., Mann JF. Treatment strategies in patients with chronic renal disease: ACE inhibitors, angiotensin receptor antagonists, or both?. „Pediatr Nephrol”. 9 (19), s. 956-61, wrzesień 2004. doi:10.1007/s00467-004-1554-5. PMID 15278690. 
  23. Bagga A., Mudigoudar BD., Hari P., Vasudev V. Enalapril dosage in steroid-resistant nephrotic syndrome.. „Pediatr Nephrol”. 1 (19), s. 45–50, styczeń 2003. doi:10.1007/s00467-003-1314-y. PMID 14648339. 
  24. White CT., Macpherson CF., Hurley RM., Matsell DG. Antiproteinuric effects of enalapril and losartan: a pilot study.. „Pediatr Nephrol”. 10 (18), s. 1038-43, październik 2003. doi:10.1007/s00467-003-1190-5. PMID 12920631. 
  25. Tanaka H., Suzuki K., Nakahata T., Tsugawa K., Konno Y., Tsuruga K., Ito E., Waga S. Combined therapy of enalapril and losartan attenuates histologic progression in immunoglobulin A nephropathy.. „Pediatr Int”. 5 (46), s. 576-9, październik 2004. doi:10.1111/j.1442-200x.2004.01955.x. PMID 15491387. 
  26. Jensen BV., Nielsen SL., Jensen TS. [Angiotensin-converting enzyme inhibitor in the treatment of epirubicin-induced dilated cardiomyopathy]. „Ugeskr Laeger”. Mar 24;159. 13, s. 1945–9, 1997. PMID 9123633. 
  27. Havelka J., Boerlin HJ., Studer A., Greminger P., Tenschert W., Luescher T., Siegenthaler W., Vetter W., Walger P., Vetter H. Long-term experience with captopril in severe hypertension.. „Br J Clin Pharmacol”. 14 Suppl 2, s. 71S–76S, 1983. PMID 6753907. 
  28. Andrzej Januszewicz, Włodzimierz Januszewicz, Witold Rużyłło: Inhibitory konwertazy angiotensyny w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego. Kraków: Medycyna Praktyczna, 2005, s. 244. ISBN 83-7430-039-6.
  29. Ravid D., Lishner M., Lang R., Ravid M. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and cough: a prospective evaluation in hypertension and in congestive heart failure.. „J Clin Pharmacol”. Nov;34. 11, s. 1116–20, 1995. PMID 7876404. 
  30. Nicholls MG., Gilchrist NL. Cough with ACE inhibitors: a bigger problem in some racial groups?. „Cardiovasc Drugs Ther”. May;19. 3, s. 173–5, 2005. doi:10.1007/s10557-005-2501-9. PMID 16142593. 
  31. Okumura H., Nishimura E., Kariya S., Ohtani M., Uchino K., Fukatsu T., Odanaka J., Takahashi T., Watanabe K., Itoh T., Hashiguchi M., Echizen H., Rikihisa T. [No relation between angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor-induced cough and ACE gene polymorphism, plasma bradykinin, substance P and ACE inhibitor concentration in Japanese patients]. „Yakugaku zasshi : Journal of the Pharmaceutical Society of Japan”. 3 (121), s. 253–7, marzec 2001. PMID 11265121. 
  32. Allen TL., Gora-Harper ML. Cromolyn sodium for ACE inhibitor-induced cough.. „Ann Pharmacother”. Jun;31. 6, s. 773–5, 1997. PMID 9184721. 
  33. Hargreaves M. Sodium cromoglycate: a remedy for ACE inhibitor-induced cough.. „Br J Clin Pract”. 47. 6, s. 319–20, 1994. PMID 8117555. 
  34. Dicpinigaitis PV. Use of baclofen to suppress cough induced by angiotensin-converting enzyme inhibitors.. „Ann Pharmacother”. Nov;30. 11, s. 1242–5, 1997. PMID 8913404. 
  35. Cazzola M., Matera MG., Liccardi G., De Prisco F., D'Amato G., Rossi F. Theophylline in the inhibition of angiotensin-converting enzyme inhibitor-induced cough.. „Respiration”. 60. 4, s. 212-5, 1994. PMID 8265877. 
  36. Gilchrist NL., Richards AM., March R., Nicholls MG. Effect of sulindac on angiotensin converting enzyme inhibitor-induced cough: randomised placebo-controlled double-blind cross-over study.. „J Hum Hypertens”. Dec3. 6, s. 451-5, 1990. PMID 2691690. 
  37. Singh NP., Uppal M., Anuradha S., Agarwal A., Rizvi SN. Angiotensin converting enzyme inhibitors and cough--a north Indian study.. „J Assoc Physicians India”. May;46. 5, s. 448–51, 2001. PMID 11273288. 
  38. Malini PL., Strocchi E., Zanardi M., Milani M., Ambrosioni E. Thromboxane antagonism and cough induced by angiotensin-converting-enzyme inhibitor.. „Lancet”. 350. 9070, s. 15–8, 1997. doi:10.1016/S0140-6736(96)12045-6. PMID 9217714. 
  39. Lee SC., Park SW., Kim DK., Lee SH., Hong KP. Iron supplementation inhibits cough associated with ACE inhibitors.. „Hypertension”. Aug38. 2, s. 166–70, 2001. PMID 11509470. 
  40. MacFadyen RJ., Barr CS., Sturrock ND., Fenwick M., Struthers AD. Further evidence that chronic perindopril treatment maintains neurohormonal suppression but does not lower blood pressure in chronic cardiac failure.. „Br J Clin Pharmacol”. Jul;44. 1, s. 69-76, 1997. PMID 9241099. 
  41. Molinaro G., Cugno M., Perez M., Lepage Y., Gervais N., Agostoni A., Adam A. Angiotensin-converting enzyme inhibitor-associated angioedema is characterized by a slower degradation of des-arginine(9)-bradykinin.. „The Journal of pharmacology and experimental therapeutics”. 1 (303), s. 232–7, październik 2002. doi:10.1124/jpet.102.038067. PMID 12235256. 
  42. 42,0 42,1 Cooper WO., Hernandez-Diaz S., Arbogast PG., Dudley JA., Dyer S., Gideon PS., Hall K., Ray WA. Major congenital malformations after first-trimester exposure to ACE inhibitors.. „The New England journal of medicine”. 23 (354), s. 2443–51, czerwiec 2006. doi:10.1056/NEJMoa055202. PMID 16760444. 
  43. Barr M. Teratogen update: angiotensin-converting enzyme inhibitors.. „Teratology”. Dec;50. 6, s. 399–409, 1995. doi:10.1002/tera.1420500606. PMID 7778045. 
  44. Cooper WO., Hernandez-Diaz S., Arbogast PG., Dudley JA., Dyer S., Gideon PS., Hall K., Ray WA. Major congenital malformations after first-trimester exposure to ACE inhibitors.. „N Engl J Med”. Jun 8;354. 23, s. 2443–51, 2006. doi:10.1056/NEJMoa055202. PMID 16760444. 
  45. Moussa Z., Schiano T., Spatoliatore G., Salman S. Neutropenia induced by low-dose captopril.. „N Y State J Med”. May;92. 5, s. 219–20, 1992. PMID 1614676. 
  46. Shiri R., Koskimäki J., Häkkinen J., Auvinen A., Tammela TL., Hakama M. Cardiovascular drug use and the incidence of erectile dysfunction.. „International journal of impotence research”. 2 (19). s. 208–12. doi:10.1038/sj.ijir.3901516. PMID 16900205. 
  47. Doumas M., Douma S. The effect of antihypertensive drugs on erectile function: a proposed management algorithm.. „Journal of clinical hypertension (Greenwich, Conn.)”. 5 (8), s. 359–64, maj 2006. PMID 16687945. 
  48. Andrzej Januszewicz, Włodzimierz Januszewicz, Ewa Szczepańska-Sadowska, Marek Sznajderman (red.): Nadciśnienie tętnicze. Kraków: Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, 2007, s. 1080. ISBN 978-83-7430-131-2.
  49. FitzGerald RJ., Murray BA., Walsh DJ. Hypotensive peptides from milk proteins.. „J Nutr”. Apr;134. 4, s. 980S–8S, 2004. PMID 15051858. 
  50. Aihara K., Kajimoto O., Hirata H., Takahashi R., Nakamura Y. Effect of powdered fermented milk with Lactobacillus helveticus on subjects with high-normal blood pressure or mild hypertension.. „J Am Coll Nutr”. Aug;24. 4, s. 257–65, 2005. PMID 16093403. 
  51. Widecka Krystyna. Terapia skojarzona nadciśnienia tętniczego w świetle nowych wytycznych ESH/ESC 2007 – które połączenia są najlepsze?. „Przewodnik lekarza”. 2, s. 2008, 10–20. 
  52. Indeks leków Medycyny Praktycznej 2007. Kraków: Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, 2007, s. 94. ISBN 978-83-7430-110-7.
  53. 53,00 53,01 53,02 53,03 53,04 53,05 53,06 53,07 53,08 53,09 53,10 53,11 Andrzej Januszewicz, Włodzimierz Januszewicz, Witold Rużyłło (red.): Inhibitory konwertazy angiotensyny w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego. Kraków: Medycyna Praktyczna, 2005, s. 92. ISBN 83-7430-039-6.
  54. Indeks leków Medycyny Praktycznej 2007. Kraków: Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, 2007, s. 134-135. ISBN 978-83-7430-110-7.
  55. Indeks leków Medycyny Praktycznej 2007. Kraków: Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, 2007, s. 147. ISBN 978-83-7430-110-7.
  56. Indeks leków Medycyny Praktycznej 2007. Kraków: Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, 2007, s. 209–210. ISBN 978-83-7430-110-7.
  57. Indeks leków Medycyny Praktycznej 2007. Kraków: Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, 2007, s. 312-313. ISBN 978-83-7430-110-7.
  58. Indeks leków Medycyny Praktycznej 2007. Kraków: Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, 2007, s. 350-351. ISBN 978-83-7430-110-7.
  59. Indeks leków Medycyny Praktycznej 2007. Kraków: Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, 2007, s. 416. ISBN 978-83-7430-110-7.
  60. Indeks leków Medycyny Praktycznej 2007. Kraków: Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, 2007, s. 528. ISBN 978-83-7430-110-7.
  61. Indeks leków Medycyny Praktycznej 2007. Kraków: Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, 2007, s. 560. ISBN 978-83-7430-110-7.
  62. Indeks leków Medycyny Praktycznej 2007. Kraków: Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, 2007, s. 662. ISBN 978-83-7430-110-7.
  63. Brachial Artery ultrasound Normalization of Forearm Flow. „Can J Cardiol”. Apr;15 Suppl B, s. 29B–30B, 1999. 
  64. Fabris B., Chen BZ., Pupic V., Perich R., Johnston CI. Inhibition of angiotensin-converting enzyme (ACE) in plasma and tissue.. „J Cardiovasc Pharmacol”. 15 Suppl 2, s. S6–13, 1990. PMID 1691409. 
  65. Pitt B., Zannad F., Remme WJ., Cody R., Castaigne A., Perez A., Palensky J., Wittes J. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators.. „N Engl J Med”. Sep 2;341. 10, s. 709–17, 1999. PMID 10471456. 
  66. Flapan AD., Davies E., Waugh C., Williams BC., Shaw TR., Edwards CR. Acute administration of captopril lowers the natriuretic and diuretic response to a loop diuretic in patients with chronic cardiac failure.. „Eur Heart J”. Aug;12. 8, s. 924–7, 1991. PMID 1915430. 
  67. Weisser K., Schloos J., Jakob S., Mühlberg W., Platt D., Mutschler E. The influence of hydrochlorothiazide on the pharmacokinetics of enalapril in elderly patients.. „Eur J Clin Pharmacol”. 43. 2, s. 173–7, 1992. PMID 1330574. 
  68. Fowler MB. Carvedilol prospective randomized cumulative survival (COPERNICUS) trial: carvedilol in severe heart failure.. „Am J Cardiol”. May 6;93. 9A, s. 35B–9B, 2004. doi:10.1016/j.amjcard.2004.01.004. PMID 15144935. 
  69. Hjalmarson A., Goldstein S., Fagerberg B., Wedel H., Waagstein F., Kjekshus J., Wikstrand J., El Allaf D., Vítovec J., Aldershvile J., Halinen M., Dietz R., Neuhaus KL., Jánosi A., Thorgeirsson G., Dunselman PH., Gullestad L., Kuch J., Herlitz J., Rickenbacher P., Ball S., Gottlieb S., Deedwania P. Effects of controlled-release metoprolol on total mortality, hospitalizations, and well-being in patients with heart failure: the Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in congestive heart failure (MERIT-HF). MERIT-HF Study Group.. „JAMA”. Mar 8;283. 10, s. 1295–302, 2000. PMID 10714728. 
  70. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial.. „Lancet”. Jan 2;353. 9146, s. 9–13, 1999. PMID 10023943. 
  71. Huang WY., Sun M., Zhou HY., Pei ZF., Yang TL. [Effect of the polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene on the drug treatment in patients with chronic heart failure]. „Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban”. Dec;29. 6, s. 686–9, 2005. PMID 16114558. 
  72. Steinberger J. Insulin resistance and cardiovascular risk in the pediatric patient.. „Prog Pediatr Cardiol”. Jan;12. 2, s. 169–175, 2001. PMID 11223344. 
  73. Magelli C., Bassein L., Ribani MA., Liberatore S., Ambrosioni E., Magnani B. Lack of effect of captopril on serum digoxin in congestive heart failure.. „Eur J Clin Pharmacol”. 36. 1, s. 99–100, 1989. PMID 2645147. 
  74. Bakris GL., Weir MR., DeQuattro V., McMahon FG. Effects of an ACE inhibitor/calcium antagonist combination on proteinuria in diabetic nephropathy.. „Kidney Int”. Oct;54. 4, s. 1283–9, 1998. doi:10.1046/j.1523-1755.1998.00083.x. PMID 9767545. 
  75. Ruggenenti P., Fassi A., Ilieva AP., Bruno S., Iliev IP., Brusegan V., Rubis N., Gherardi G., Arnoldi F., Ganeva M., Ene-Iordache B., Gaspari F., Perna A., Bossi A., Trevisan R., Dodesini AR., Remuzzi G. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes.. „N Engl J Med”. Nov 4;351. 19, s. 1941–51, 2004. doi:10.1056/NEJMoa042167. PMID 15516697. 
  76. Kincaid-Smith P., Fairley KF., Packham D. Dual blockade of the renin-angiotensin system compared with a 50% increase in the dose of angiotensin-converting enzyme inhibitor: effects on proteinuria and blood pressure.. „Nephrol Dial Transplant”. Sep;19. 9, s. 2272-4, 2004. doi:10.1093/ndt/gfh384. PMID 15252156. 
  77. Grandi AM., Solbiati F., Laurita E., Maresca AM., Nicolini E., Marchesi C., Gianni M., Guasti L., Venco A. Effects of dual blockade of Renin-Angiotensin system on concentric left ventricular hypertrophy in essential hypertension: a randomized, controlled pilot study.. „Am J Hypertens”. Feb;21. 2, s. 231-7, 2008. doi:10.1038/ajh.2007.47. PMID 18174880. 
  78. Krum H., Carson P., Farsang C., Maggioni AP., Glazer RD., Aknay N., Chiang YT., Cohn JN. Effect of valsartan added to background ACE inhibitor therapy in patients with heart failure: results from Val-HeFT.. „European journal of heart failure : journal of the Working Group on Heart Failure of the European Society of Cardiology”. 7 (6), s. 937–45, grudzień 2004. doi:10.1016/j.ejheart.2004.09.005. PMID 15556056. 
  79. Katz RJ., Levy WS., Buff L., Wasserman AG. Prevention of nitrate tolerance with angiotension converting enzyme inhibitors.. „Circulation”. Apr;83. 4, s. 1271–7, 1991. PMID 1901528. 
  80. Pizzulli L., Hagendorff A., Zirbes M., Fehske W., Ewig S., Jung W., Lüderitz B. Influence of captopril on nitroglycerin-mediated vasodilation and development of nitrate tolerance in arterial and venous circulation.. „Am Heart J”. Feb;131. 2, s. 342–9, 1996. PMID 8579031. 
  81. Garini G., Mazzi A., Buzio C., Mutti A., Allegri L., Savazzi G., Borghetti A. Renal effects of captopril, indomethacin and nifedipine in nephrotic patients after an oral protein load.. „Nephrol Dial Transplant”. Apr;11. 4, s. 628–34, 1996. PMID 8671850. 
  82. Johnson AG., Nguyen TV., Day RO. Do nonsteroidal anti-inflammatory drugs affect blood pressure? A meta-analysis.. „Ann Intern Med”. Aug 15;121. 4, s. 289–300, 1994. PMID 8037411. 
  83. Conlin PR., Moore TJ., Swartz SL., Barr E., Gazdick L., Fletcher C., DeLucca P., Demopoulos L. Effect of indomethacin on blood pressure lowering by captopril and losartan in hypertensive patients.. „Hypertension”. Sep;36. 3, s. 461–5, 2000. PMID 10988282. 
  84. Badid C., Chambrier C., Aouifi A., Boucaud C., Boulétreau P. [Non-steroidal anti-inflammatory agent and angiotensin converting enzyme inhibitor: a dangerous combination during postoperative period]. „Ann Fr Anesth Reanim”. 16. 1, s. 55–7, 1998. PMID 9686097. 
  85. Cleland JG., Findlay I., Jafri S., Sutton G., Falk R., Bulpitt C., Prentice C., Ford I., Trainer A., Poole-Wilson PA. The Warfarin/Aspirin Study in Heart failure (WASH): a randomized trial comparing antithrombotic strategies for patients with heart failure.. „Am Heart J”. Jul;148. 1, s. 157–64, 2004. doi:10.1016/j.ahj.2004.03.010. PMID 15215806. 
  86. Murray BM., Venuto RC., Kohli R., Cunningham EE. Enalapril-associated acute renal failure in renal transplants: possible role of cyclosporine.. „Am J Kidney Dis”. Jul;16. 1, s. 66–9, 1990. PMID 2368707. 
  87. Garcia TM., da Costa JA., Costa RS., Ferraz AS. Acute tubular necrosis in kidney transplant patients treated with enalapril.. „Ren Fail”. 16. 3, s. 419–23, 1994. PMID 8059025. 
  88. Meyer JM., Dollarhide A., Tuan IL. Lithium toxicity after switch from fosinopril to lisinopril.. „Int Clin Psychopharmacol”. Mar;20. 2, s. 115–8, 2005. PMID 15729089. 
  89. Bain R., Rohde R., Hunsicker LG., McGill J., Kobrin S., Lewis EJ. A controlled clinical trial of angiotensin–converting enzyme inhibition in type I diabetic nephropathy: study design and patient characteristics. The Collaborative Study Group.. „J Am Soc Nephrol”. Oct;3. 4 Suppl, s. S97–103, 1993. PMID 1457767. 
  90. Ogimoto A., Hamada M., Saeki H., Hiasa G., Ohtsuka T., Hashida H., Hara Y., Okura T., Shigematsu Y., Hiwada K. Hypoglycemic syncope induced by a combination of cibenzoline and angiotensin converting enzyme inhibitor.. „Jpn Heart J”. Mar;42. 2, s. 255–9, 2001. PMID 11384085. 
  91. Arauz–Pacheco C., Ramirez LC., Rios JM., Raskin P. Hypoglycemia induced by angiotensin-converting enzyme inhibitors in patients with non-insulin-dependent diabetes receiving sulfonylurea therapy.. „Am J Med”. Dec;89. 6, s. 811–3, 1991. PMID 2123605. 
  92. Rave K., Flesch S., Kühn-Velten WN., Hompesch BC., Heinemann L., Heise T. Enhancement of blood glucose lowering effect of a sulfonylurea when coadministered with an ACE inhibitor: results of a glucose-clamp study.. „Diabetes Metab Res Rev”. 21. 5, s. 459–64, 2005. doi:10.1002/dmrr.563. PMID 15915547. 
  93. Zoja C., Corna D., Rottoli D., Cattaneo D., Zanchi C., Tomasoni S., Abbate M., Remuzzi G. Effect of combining ACE inhibitor and statin in severe experimental nephropathy.. „Kidney Int”. May;61. 5, s. 1635–45, 2002. doi:10.1046/j.1523-1755.2002.00332.x. PMID 11967013. 
  94. Samanta A., Burden AC. Fever, myalgia, and arthralgia in a patient on captopril and allopurinol.. „Lancet”. Mar 24;1. 8378, s. 679, 1984. PMID 6142365. 
  95. Pennell DJ., Nunan TO., O'Doherty MJ., Croft DN. Fatal Stevens-Johnson syndrome in a patient on captopril and allopurinol.. „Lancet”. Feb 25;1. 8374, s. 463, 1984. PMID 6142201. 
  96. Atkinson AB., Brown JJ., Lever AF., McAreavey D., Robertson JI., Behan PO., Melville ID., Weir AI. Neurological dysfunction in two patients receiving captopril and cimetidine.. „Lancet”. Jul 5;2. 8184, s. 36–7, 1980. PMID 6104247. 
  97. Mäntylä R., Männistö PT., Vuorela A., Sundberg S., Ottoila P. Impairment of captopril bioavailability by concomitant food and antacid intake.. „Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol”. Nov;22. 11, s. 626–9, 1985. PMID 6389377. 
  98. Larsen JK., Nielsen MB., Jespersen TW. [Angiotensin-converting enzyme inhibitors and anesthesia]. „Ugeskr Laeger”. Oct 21;158. 43, s. 6081–4, 1996. PMID 8928292. 
  99. Andrzej Januszewicz, Włodzimierz Januszewicz, Witold Rużyłło: Inhibitory konwertazy angiotensyny w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego. Kraków: Medycyna Praktyczna, 2005, s. 287–307. ISBN 83-7430-039-6.
  100. The Captopril Prevention Project: a prospective intervention trial of angiotensin converting enzyme inhibition in the treatment of hypertension. The CAPPP Group.. „J Hypertens”. Nov;8. 11, s. 985–90, 1991. PMID 1981218. 
  101. Hansson L., Lindholm LH., Niskanen L., Lanke J., Hedner T., Niklason A., Luomanmäki K., Dahlöf B., de Faire U., Mörlin C., Karlberg BE., Wester PO., Björck JE. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial.. „Lancet”. Feb 20;353. 9153, s. 611–6, 1999. PMID 10030325. 
  102. Dahlöf B., Hansson L., Lindholm LH., Scherstén B., Wester PO., Ekbom T., Hedner T., de Faire U. STOP-Hypertension 2: a prospective intervention trial of "newer" versus "older" treatment alternatives in old patients with hypertension. Swedish Trial in Old Patients with Hypertension.. „Blood Press”. Jun;2. 2, s. 136–41, 1994. PMID 8180726. 
  103. Hansson L. Results of the STOP-Hypertension-2 trial.. „Blood Press Suppl”. 2, s. 17–20, 2001. PMID 11055467. 
  104. Wing LM., Reid CM., Ryan P., Beilin LJ., Brown MA., Jennings GL., Johnston CI., McNeil JJ., Marley JE., Morgan TO., Shaw J., Steven ID., West MJ. Second Australian National Blood Pressure Study (ANBP2). Australian Comparative Outcome Trial of ACE inhibitor- and diuretic-based treatment of hypertension in the elderly. Management Committee on behalf of the High Blood Pressure Research Council of Australia.. „Clin Exp Hypertens”. 19. 5–6, s. 779–91, 1997. PMID 9247755. 
  105. Australian comparative outcome trial of angiotensin-converting enzyme inhibitor- and diuretic-based treatment of hypertension in the elderly (ANBP2): objectives and protocol. Management Committee on behalf of the High Blood Pressure Research Council of Australia.. „Clin Exp Pharmacol Physiol”. Feb24. 2, s. 188–92, 1997. PMID 9075595. 
  106. Wing LM., Reid CM., Ryan P., Beilin LJ., Brown MA., Jennings GL., Johnston CI., McNeil JJ., Macdonald GJ., Marley JE., Morgan TO., West MJ. A comparison of outcomes with angiotensin-converting--enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly.. „N Engl J Med”. Feb 13;348. 7, s. 583-92, 2003. doi:10.1056/NEJMoa021716. PMID 12584366. 
  107. Davis BR., Cutler JA., Gordon DJ., Furberg CD., Wright JT., Cushman WC., Grimm RH., LaRosa J., Whelton PK., Perry HM., Alderman MH., Ford CE., Oparil S., Francis C., Proschan M., Pressel S., Black HR., Hawkins CM. Rationale and design for the Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). ALLHAT Research Group.. „Am J Hypertens”. Apr;9. 4 Pt 1, s. 342–60, 1996. PMID 8722437. 
  108. z wyjątkiem ramienia badania dotyczącego chorych z doksazosyną – badanie zamknięto w 2000 roku na skutek jednoznacznych dowodów potwierdzających większe korzyści u chorych leczonych diuretykiem
  109. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT).. „JAMA”. Dec 18;288. 23, s. 2981–97, 2002. PMID 12479763. 
  110. National Heart Lung and Blood institute: Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC 7) (ang.). [dostęp 6 września 2008].
  111. Sever PS., Dahlöf B., Poulter NR., Wedel H., Beevers G., Caulfield M., Collins R., Kjeldsen SE., McInnes GT., Mehlsen J., Nieminen M., O'Brien E., Ostergren J. Rationale, design, methods and baseline demography of participants of the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. ASCOT investigators.. „J Hypertens”. Jun;19. 6, s. 1139–47, 2001. PMID 11403364. 
  112. Dahlöf B., Sever PS., Poulter NR., Wedel H., Beevers DG., Caulfield M., Collins R., Kjeldsen SE., Kristinsson A., McInnes GT., Mehlsen J., Nieminen M., O'Brien E., Ostergren J. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial.. „Lancet”. 366. 9489, s. 895-906, 2005. doi:10.1016/S0140-6736(05)67185-1. PMID 16154016. 
  113. Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) (ang.). [dostęp 5 października 2008].
  114. Yusuf S. Reduced mortality and morbidity with the use of angiotensin-converting enzyme inhibitors in patients with left ventricular dysfunction and congestive heart failure.. „Herz”. Dec18 Suppl 1, s. 444–8, 1994. PMID 8125425. 
  115. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. The SOLVD Investigators.. „N Engl J Med”. Aug 1;325. 5, s. 293–302, 1991. PMID 2057034. 
  116. 116,0 116,1 Moyé LA., Pfeffer MA., Braunwald E. Rationale, design and baseline characteristics of the survival and ventricular enlargement trial. SAVE Investigators.. „Am J Cardiol”. Nov 18;68. 14, s. 70D–79D, 1992. PMID 1836100. 
  117. Pfeffer MA., Braunwald E., Moyé LA., Basta L., Brown EJ., Cuddy TE., Davis BR., Geltman EM., Goldman S., Flaker GC. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the survival and ventricular enlargement trial. The SAVE Investigators.. „N Engl J Med”. Sep 3;327. 10, s. 669–77, 1992. PMID 1386652. 
  118. Fourth International Study of Infarct Survival: protocol for a large simple study of the effects of oral mononitrate, of oral captopril, and of intravenous magnesium. ISIS-4 collaborative group.. „Am J Cardiol”. Nov 18;68. 14, s. 87D-100D, 1992. PMID 1746418. 
  119. ISIS-4: a randomised factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58,050 patients with suspected acute myocardial infarction. ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) Collaborative Group.. „Lancet”. Mar 18;345. 8951, s. 669–85, 1995. PMID 7661937. 
  120. GISSI-3: effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'infarto Miocardico.. „Lancet”. May 7;343. 8906, s. 1115–22, 1994. PMID 7910229. 
  121. The TRAndolapril Cardiac Evaluation (TRACE) study: rationale, design, and baseline characteristics of the screened population. The Trace Study Group.. „Am J Cardiol”. Apr 7;73. 10, s. 44C–50C, 1994. PMID 8166055. 
  122. Køber L., Torp-Pedersen C., Carlsen JE., Bagger H., Eliasen P., Lyngborg K., Videbaek J., Cole DS., Auclert L., Pauly NC. A clinical trial of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Trandolapril Cardiac Evaluation (TRACE) Study Group.. „N Engl J Med”. Dec 21;333. 25, s. 1670–6, 1995. PMID 7477219. 
  123. Hall AS., Winter C., Bogle SM., Mackintosh AF., Murray GD., Ball SG. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study: rationale, design, organization, and outcome definitions.. „J Cardiovasc Pharmacol”. 18 Suppl 2, s. S105–9, 1992. PMID 1725016. 
  124. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators.. „Lancet”. Oct 2;342. 8875, s. 821–8, 1993. PMID 8104270. 
  125. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study (ang.). [dostęp 31 października 2008].
  126. Yusuf S., Sleight P., Pogue J., Bosch J., Davies R., Dagenais G. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators.. „N Engl J Med”. Jan 20;342. 3, s. 145–53, 2000. PMID 10639539. 
  127. Fox KM., Henderson JR., Bertrand ME., Ferrari R., Remme WJ., Simoons ML. The European trial on reduction of cardiac events with perindopril in stable coronary artery disease (EUROPA).. „Eur Heart J”, s. J52–5, wrzesień 1999. PMID 9796841. 
  128. Fox KM. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study).. „Lancet”. Sep 6;362. 9386, s. 782–8, 2003. PMID 13678872. 
  129. Medscape Today: PEACE: Prevention of Events with Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition (ang.). [dostęp 31 października 2008].
  130. National Heart Lung and Blood Institute: Prevention of Events with Angiotensin Converting Enzyme Inhibition (PEACE) Trial (ang.). [dostęp 31 października 2008].

Bibliografia[edytuj | edytuj kod]

Star of life.svg Zapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.