Choroba Alzheimera

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Skocz do: nawigacji, wyszukiwania
Choroba Alzheimera
ICD-10 G30
G30.0 Choroba Alzheimera o wczesnym początku
G30.1 Choroba Alzheimera o późnym początku
G30.8 Otępienie typu alzheimerowskiego
G30.9 Inne określone choroby zwyrodnieniowe układu nerwowego
Otępienie w chorobie Alzheimera
ICD-10 F00
F00.0 Otępienie w chorobie Alzheimera z wczesnym początkiem
F00.1 Otępienie w chorobie Alzheimera z późnym początkiem
F00.2 Otępienie atypowe lub mieszane w chorobie Alzheimera
F00.9 Otępienie w chorobie Alzheimera, nieokreślone
DiseasesDB 29283
MedlinePlus 000739
MeSH D003704

Choroba Alzheimera (AD) – najczęstsza postać otępienia, nieuleczalna i postępująca choroba neurodegeneracyjna, prowadząca do śmierci pacjenta. Opisał ją po raz pierwszy niemiecki neuropatolog Alois Alzheimer w 1906, od nazwiska którego ją nazwano[1]. Najczęściej spotyka się ją u osób po 65. roku życia[2], aczkolwiek rzadziej pojawia się też wcześniej. W 2006 na świecie cierpiało na nią około 26,6 miliona osób. Przewiduje się, że w 2050 dotknie ona jednej osoby na 85 ludzi[3].

Choć choroba przebiega inaczej u każdego pacjenta, występuje wiele często spotykanych objawów[4]. Wczesne symptomy brane są często błędnie za związane z wiekiem lub ze stresem[5]. We wczesnych stadiach najczęstszym objawem jest trudność w przypominaniu sobie niedawnych zdarzeń. W przypadku podejrzenia diagnoza stawiana jest dzięki testom oceniającym zachowanie i zdolności kognitywne, a następnie neurobrazowaniu, o ile istnieje taka możliwość[6]. Z postępem choroby pojawić się mogą takie objawy, jak splątanie, drażliwość, agresja, wahania nastroju, trudności językowe, utrata pamięci długoterminowej. Chorzy wyłączają się w końcu z życia rodzinnego i społecznego[5][7]. Stopniowo tracone są funkcje życiowe, co prowadzi do śmierci[8]. Choroba u każdego pacjenta przebiega odmiennie, wobec czego prognozowanie w przypadku konkretnej osoby napotyka trudności. Nim ujawni się w pełni, AD przebiega skrycie przez nieznany i zmienny okres, potrafi postępować bez diagnozy przez lata. Średnia długość życia po postawieniu diagnozy wynosi 7 lat[9]. Mniej niż 3% chorych przeżywa ponad 14 lat z diagnozą[10].

Przyczyny i postęp choroby Alzheimera wciąż są zrozumiane słabo. Badania wskazują, że wiąże się ona z plakami i splątkami neurofibrylarnymi (tangle) w mózgu[11]. Obecnie stosowane jest jedynie leczenie objawowe. Nie ma terapii zatrzymującej czy odwracającej progres choroby. Wedle stanu na rok 2012 ponad 1000 badań klinicznych próbowało znaleźć sposoby leczenia AD, nie wiadomo jednak, czy którakolwiek z testowanych metod zadziała[12]. Ćwiczenia umysłowe, fizyczne i zrównoważona dieta sugerowane są jako sposoby na opóźnienie objawów poznawczych (ale nie patologii mózgu) u zdrowych starszych osób, nie ma jednak dowodu potwierdzającego taki efekt[13].

Z uwagi na nieuleczalność i wyniszczający charakter choroby cierpiący na nią wymagają pomocy otoczenia. Rolę głównego opiekuna obejmuje zazwyczaj małżonek lub bliski krewny[14]. AD znana jest z wielkiego ciężaru nakładanego na opiekunów, obejmującego wiele płaszczyzn: społeczną, psychologiczną, fizyczną i ekonomiczną[15][16][17]. W krajach rozwiniętych choroba należy do najbardziej kosztownych dla społeczeństwa[18][19].

Charakterystyka[edytuj | edytuj kod]

Przebieg choroby podzielono na 4 etapy o postępujących wzorcach uszkodzeń poznawczych i funkcjonalnych.

Predemencja[edytuj | edytuj kod]

Pierwsze objawy często mylnie przypisuje się starzeniu lub stresowi biologicznemu[5]. Szczegółowe testy neuropsychologiczne mogą ujawnić łagodne problemy sfery poznawczej do ośmiu lat przed spełnieniem przez pacjenta klinicznych kryteriów pozwalających na postawienie diagnozy AD[20]. Te wczesne objawy mogą dotyczyć najbardziej złożonych czynności codziennych[21]. Najbardziej rzuca się w oczy ubytek pamięci w postaci trudności z przypominaniem sobie niedawno zapamiętanych faktów i niemożność zapamiętywania nowych informacji[20][22].

Subtelne problemy z funkcjami wykonawczymi, jak uwaga, planowanie, elastyczność, myślenie abstrakcyjne, lub uszkodzenie pamięci semantycznej (obejmującej znaczenia i powiązania między pojęciami) również mogą być symptomatyczne we wczesnych stadiach AD[20]. Często obserwuje się też wtedy apatię, pozostającą najbardziej uporczywym objawem neuropsychiatrycznym w przebiegu choroby[23]. Przedkliniczny okres AD nazywa się także fazą fazą łagodnych zaburzeń poznawczych (MCI – Mild Cognitive Impairment)[22], aczkolwiek cały czas podlega dyskusji, czy jest termin ten określa pierwszy etap AD, czy też osobne stadium diagnostyczne[24]. Dla AD charakterystyczna jest postać amnestyczna MCI, w której dominują zaburzenia pamięci. Choroba ta może się też rozwinąć z MCI z nieznacznie zaburzonymi wieloma funkcjami poznawczymi, ta postać MCI może także przejść w otępienie naczyniowopochodne, a inne postaci MCI w otępienie czołowo-skroniowe, otępienie z ciałami Lewy'ego bądź otępienie w chorobie Parkinsona[25].

Wczesny etap[edytuj | edytuj kod]

Narastające pogorszenie zdolności uczenia się i pamięci prowadzi do definitywnej diagnozy u pacjentów cierpiących na chorobę Alzheimera. W małym odsetku trudności językowe, związane z funkcjami wykonawczymi, percepcją (agnozja) czy wykonywaniem ruchów (apraksja) wydają się odgrywać większą rolę, niż zaburzenia pamięci[26]. AD nie niszczy w jednakowym stopniu wszystkich rodzajów pamięci. Pamięć długoterminowa (epizodyczna), semantyczna i proceduralna objęte są chorobą w mniejszym stopniu, niż zapamiętywanie nowych faktów czy wspomnień[27][28].

Problemy językowe wynikają głównie z zubożenia słownictwa i spadającej fluencji słownej, co prowadzi do zubożenia języka mówionego i pisanego[26][29]. Na tym etapie pacjent jest zazwyczaj zdolny do adekwatnego komunikowania podstawowych myśli[26][29][30]. Podczas wykonywania czynności wymagających ruchów precyzyjnych, jak pisanie, rysowanie czy ubieranie się, może wystąpić apraksja w postaci trudności w koordynacji i planowaniu pewnych ruchów, zazwyczaj jest ona jednakże niezauważana[26]. Z progresją choroby pacjenci mogą często kontynuować próby wykonywania licznych zadań samodzielnie, potrzebują jednak pomocy czy nadzoru w czynnościach wymagających sprawnych funkcji kognitywnych[26].

Etap umiarkowany[edytuj | edytuj kod]

Postępujące pogorszenie w końcu uniemożliwia samodzielność. Chorzy nie są w stanie wykonać najczęstszych czynności codziennych[26]. Trudności językowe stają się wyraźne z powodu niemożliwości nazywania (anomia). Skutkuje to częstymi nieprawidłowymi zamianami słów (parafazja). Umiejętności czytania i pisania są także progresywnie tracone[26][30]. Złożone sekwencje ruchowe stają się mniej skoordynowane wraz z postępem choroby, wzrasta więc też ryzyko upadków[26]. Na tym etapie pogarszają się problemy z pamięcią, chory może mieć trudności z rozpoznawaniem bliskich krewnych[26]. Pamięć długoterminowa, wcześniej nietknięta, ulega uszkodzeniu[26].

Najpowszechniejsze są zmian behawioralne i neuropsychiatryczne. Częste manifestacje stanowią błądzenie, złość i labilność afektu, co prowadzi do płaczu, wybuchów agresji i oporu stawianego opiekunom[26]. Występuje również sundowning[31]. Średnio 30% ludzi cierpiących na AD rozwija urojeniowy syndrom błędnej identyfikacji i inne objawy urojeniowe[26]. Tracą oni również wgląd na rozwój choroby i związane z tym ograniczenia (anosognozja)[26]. Może rozwinąć się nietrzymanie moczu[26]. Objawy te prowadzą do stresu obejmującego krewnych czy innych opiekunów. Może go zredukować przeniesienie chorego spod opieki domowej do odpowiedniej placówki[26][32].

Etap zaawansowany[edytuj | edytuj kod]

W końcowym okresie choroby Alzheimera pacjent wykazują całkowitą zależność od opiekunów[26]. Jego język ulega redukcji do kilku fraz czy nawet kilku pojedynczych słów, w końcu może to doprowadzić do całkowitej utraty zdolności mowy[26][30]. Pomimo utraty werbalnych umiejętności lingwistycznych chorzy mogą często rozumieć i odpowiadać na sygnały emocjonalne[26]. W końcu nie są oni w stanie wykonać samodzielnie nawet najprostszego zadania bez pomocy[26]. Masa mięśniowa i mobilność zmniejszają się, przykuwając pacjenta do łóżka, tracącego nawet zdolność do samodzielnego jedzenia[26]. AD prowadzi do śmierci pacjenta, która następuje zazwyczaj na skutej czynników zewnętrznych, jak infekcja odleżyn czy zapalenie płuc[26].

Przyczyny[edytuj | edytuj kod]

Przyczyna choroby Alzheimera pozostaje zasadniczo nieznana[33][34], pomijając od 1 do 5% przypadków, w których zidentyfikowano odmienności genetyczne.

Sprawę tą próbuje wyjaśnić kilka konkurencyjnych hipotez.

Hipoteza cholinergiczna[edytuj | edytuj kod]

Najstarsza jest hipoteza cholinergiczna, na której bazują dostępne obecnie sposoby farmakoterapii[35]. Proponuje ona, że za AD stoi zmniejszona synteza neurotransmitera acetylocholiny. Hipoteza ta nie jest wsparta zbyt mocno, bowiem leki mające za zadanie ingerować w niedobór acetylocholiny nie okazały się zbyt skuteczne. Zaproponowano też inne czynniki związane z układem cholinergicznym, jak inicjacja wielkoskalowej agregacji amyloidu[36], prowadząca do uogólnionego zapalenia tkanki nerwowej[37].

Hipoteza amyloidowa[edytuj | edytuj kod]

W 1991 pojawiła się hipoteza amyloidowa głosząca, że fundamentalną rolę w patogenezie choroby odgrywają depozyty β-amyloidu[38][39]. Postulat ten wspiera fakt położenia genu APP (amyloid precursor protein, białko prekursorowe amyloidu) na chromosomie 21. Informacja ta wiąże się z prawie pewnym rozwinięciem AD przez 40 pierwszych lat życia u osób z zespołem Downa spowodowanym trisomią chromosomu 21[40][41]. Poza tym specyficzna izoforma apolipoproteiny, APOE4, należy do głównych genetycznych czynników ryzyka AD. Apolipoproteina zwiększa rozpad β-amyloidu, jednakże niektóre jej formy, jak APOE4 właśnie, nieefektywnie spełniają to zadanie. W efekcie nadmiar amyloidu gromadzi się w mózgu[42]. Dalsze argumenty pochodzą z badań nad transgenicznymi myszami, u których wywołano ekspresję zmutowanej ludzkiej formy genu APP. Gryzonie te wytwarzały włókienkowate plaki amyloidowe i przypominającą spotykaną w AD patologię mózgu z deficytami uczenia przestrzennego[43].

Stworzono eksperymentalną szczepionkę mającą usuwać płytki amyloidowe, przeprowadzono badania pierwszej fazy na ludziach, nie przyniosły one jednakże znacznego efektu w zwalczaniu demencji[44]. Przywiodło to badaczy do podejrzeń, że nietworzące płytek oligomery βA stanowią pierwotną patogenną formę amyloidu. Te toksyczne oligomery, nazywane także ADDLs (amyloid-derived diffusible ligands, ligandy będące pochodnymi Aβ), wiążą powierzchniowe receptory neuronów i zmieniają strukturę synaps, zaburzając w ten sposób komunikację neuronalną[45]. Jeden z receptorów dla oligomerów βA może stanowić białko prionowe, które wiąże się także z chorobą szalonych krów, czyli gąbczastą encefalopatią bydła, jak również z ludzką chorobą Creutzfeldta-Jakoba, przez co mechanizm prowadzący do neurodegeneracji w tym chorobach wiąże się ze spotykanym w AD[46].

W 2009 hipotezę uaktualniono, sugerując, że bliski krewny białka Aβ, a niekoniecznie ono samo, może stanowić winowajcę. Wedle tego poglądu opierający się o amyloid mechanizm redukujący połączenia neuronalne w mózgu w fazie szybkiego wzrostu na początku życia osobniczego może zostać aktywowany przez związane ze starzeniem się procesy w starszym wieku, co prowadzi do zamierania neuronów charakterystycznego dla AD[47]. N-APP, N-końcowy fragment APP, sąsiaduje z β-amyloidem; uwalnia go z cząsteczki APP ten sam enzym. N-APP aktywuje szlak samodestrukcji przez przyłączenie do neuronalnego receptora zwanego DR6 (death receptor 6, receptor śmierci 6, zwany też TNFRSF21)[47]. DR6 cechuje się wysoką ekspresją w regionach mózgu człowieka najbardziej obejmowanych przez AD, możliwe więc, że szlak N-APP/DR6 może prowadzić do uszkodzeń w starzejącym się mózgu. W tym modelu plaki beta-amyloidowe odgrywają uzupełniającą rolę, upośledzając funkcję synaps.

Hipoteza tau[edytuj | edytuj kod]

Hipoteza tau zakłada, że nieprawidłowości białka tau rozpoczynają chorobowy łańcuch zdarzeń[39]. W tym modelu hiperfosforylowane nici białka τ zaczynają łączyć się ze sobą. W końcu tworzą splątki neurofibrylarne (tangle) wewnątrz ciał neuronów[48]. Powoduje to dezintegrację mikrotubuli, niszcząc system transportu neuronalnego[49]. Skutkuje to wpierw upośledzeniem funkcjonowania komunikacji biochemicznej pomiędzy neuronami, a później śmiercią komórek[50].

Inne hipotezy[edytuj | edytuj kod]

Wirus opryszczki pospolitej typu 1 również podejrzewano o odgrywanie roli w powodowaniu choroby u ludzi o podatnych izoformach genu apolipoproteiny E[51].

Jeszcze inna hipoteza utrzymuje, że AD może powodować związany z wiekiem rozpad mieliny w mózgu. Zaproponowano wydzielane podczas rozpadu mieliny żelazo jako przyczynę dalszych uszkodzeń. Homeostatyczna naprawa mieliny przyczynia się do rozwoju depozytów białkowych, takich jak beta-amyloid czy tau[52][53][54].

Stres oksydacyjny i zaburzenia homeostazy metabolizmu metali mogą grać ważną rolę w tworzeniu się patologii[55][56].

Chorzy z AD wykazują siedemdziesięcioprocentowy ubytek komórek miejsca sinawego wytwarzającego neuroprzekaźnik noradrenalinę, która dyfunduje lokalnie wśród neuronów, gleju i naczyń krwionośnych kory nowej i hippokampa jako endogenny czynnik przeciwzapalny[57]. Wykazano, że noradrenalina stymuluje mikroglej mysi do supresji indukowanej β-amyloidem produkcji cytokin i fagozytozy βA[57]. Sugeruje to, że degeneracja miejsca sinawego może odpowiadać za zwiększone odkładanie βA w mózgach chorych[57].

Patofizjologia[edytuj | edytuj kod]

Obraz histopatologiczny płytek starczych w korze mózgu chorego na AD w impregnacji srebrem

Neuropatologia[edytuj | edytuj kod]

Choroba Alzheimera charakteryzuje się utratą neuronów i synaps kory mózgu i pewnych regionów podkorowych. Skutkuje to zanikiem w zajętych obszarach z degeneracją w płatach skroniowych i ciemieniowych, jak też w części płatów czołowych i zakrętach obręczy[37]. Badania z użyciem MRI i PET udokumentowały redukcję rozmiarów specyficznych obszarów mózgu chorych na AD, gdy przechodzili oni z poziomu łagodnych zaburzeń poznawczych do AD w porównaniu ze zdrowymi ludźmi w podeszłym wieku[58][59].

Płytki starcze i tangle neurofibrylarne dobrze widać pod mikroskopem w mózgach dotkniętych AD[11]. Płytki tworzą gęste, w większości nierozpuszczalne złogi peptydów betaamyloidowych i materiału komórkowego na zewnątrz komórek, wokół neuronów. Spląttki neurofibrylarne to agregaty białek tau związanych z mikrotubulami, ulegających hiperfosporylacji, odkładających się w obrębie komórek. Chociaż niektórzy ludzie w starszym wieku rozwijają pewną ilość płytek i splątków w konsekwencji starzenia się, mózgi ludzi z AD cechują się większą ich liczbą w określonych rejonach mózgu, jak płat skroniowy[60]. W mózgach cierpiących na AD nierzadkie są również ciała Lewy'ego[61].

Biochemia[edytuj | edytuj kod]

Enzymy działają na APP (amyloid precursor protein, białko prekursorowe amyloidu), tnąc je na fragmenty. Fragmenty beta-amyloidowe stanowią kluczowy element w tworzeniu płytek starczych w AD

AD zaliczono do chorób spowodowanych nieprawidłowościami białkowymi, dokładniej nieprawidłowym fałdowaniem się łańcucha białkowego. Powoduje ją bowiem akumulacja nieprawidłowo sfałdowanego biała amyloidu beta i tau w mózgu[62]. Płytki składają się z niewielkich peptydów liczących od 39 do 43 reszt aminokwasowych, nazywanych Aβ (amyloid beta). Stanowią one fragmenty większych białek zwanych APP (amyloid precursor protein, białko prekursorowe amyloidu). APP to białko transbłonowe, penetrujące neurolemmę. Białko to pełni krytyczną rolę we wzroście neuronu, jeg przeżyciu, jak i naprawie po uszkodzeniu[63][64]. W AD nieznany bliżej proces powoduje podział APP na mniejsze fragmenty przez enzymy (proteoliz)[65]. Jeden z powstałych tak fragmentów daje początek włóknom amyloidowym tworzącym zlepki odkładające się na zewnątrz neuronów w gęstych tworach zwanych płytkami starczymi[11][66]

W AD zmiany białka tau prowadzą do dezintegracji mikrotubuli neuronów mózgu

AD uznaje się również za tauropatię z powodu nieprawidłowej agregacji białka tau. Każdy neuron posiada cytoszkielet, wewnętrzne rusztowanie komórki tworzone częściowo przez mikrotubule. Uczestniczą one w transporcie substancji, w tym substancji odżywczych, z perykarionu wzdłuż aksonu do jego końca i w kierunku odwrotnym. Białko tau stabilizuje mirotubule, gdy ulegnie fosforylacji, tworząc wtedy microtubule-associated protein. W AD rzeczone białko przechodzi modyfikacje chemiczne, podlega hiperfosforylacji. Zyskuje wtedy zdolność łączenia się z innymi łańcuchami, tworząc splątki neurofibrylarne i dezintegrując układ transportujący w neuronie[67].

Mechanizm choroby[edytuj | edytuj kod]

Nie wiadomo dokładnie, jak zaburzenia tworzenia i agregacja amyloidowych peptydów dają początek patologii[68] [69]. Hipoteza amyloidowa tradycyjnie skupia się na akumulacji peptydów betaaamyloidowych jako kluczowym elemencie spustowym dla degeneracji neuronów. Akumulacja zagregowanych włókien amyloidowych uważanych za toksyczną formę białek odpowiedzialnych za rozkojarzenie homeostazy wapniowej indukuje apoptozę, czyli programowaną śmierć komórki[70] Wiadomo też, że βA selektywnie tworzy się w mitochondriach komórek mózgów dotkniętych AD, potrafiąc hamować funkcje pewnych enzymów i zużycie glukozy przez neurony[71].

Różne procesy zapalne i cytokiny mogą również grać rolę w patologii choroby Alzheimera. Zapalenie uważa się za marker uszkodzenia tkanek oraz odpowiedzi immunologicznej[72].

Zmiany w dystrybucji różnych czynników neurotropowych i w ekspresji receptorów również opisano w AD. Wymienia się tutaj BDNF (brain derived neurotrophic factor)[73][74].

Genetyka[edytuj | edytuj kod]

Olbrzymia większość przypadków AD stanowią zachorowania sporadyczne. Oznacza to brak wpływów czynników dziedzicznych, wynikających z genów. Jednakże niektóre warianty genetyczne mogą stanowić czynniki ryzyka. Z drugiej bowiem strony około 1 promila przypadków AD stanowią formy rodzinne, dziedziczące się autosomalnie dominująco. Choroba rozpoczyna się w takim wypadku zazwyczaj przed 65. rokiem życia[75]. Mówi się tutaj o chorobie Alzheimera o wczesnym początku.

Większość rodzinnych, dziedziczonych autosomalnie dominująco otępień w chorobie Alzheimera przypisuje się mutacjom trzech genów: białka prekursorowego amyloidu (APP) oraz presenilin 1 i 2[76]. Większość mutacji w genach APP czy presenilin zwiększa wytwarzanie małego białka zwanego βA42, stanowiącego główny składnik płytek starczych[77]. Niektóre mutacje po prostu zmieniają stosunek pomiędzy βA42 i innymi formami, jak βA40, nie zwiększając poziomu βA42[77][78]. Sugeruje to, że mutacje preseniliny mogą powodować chorobę nawet wtedy, gdy zmniejszają całkowitą ilość produkowanego βA. Może to wskazywać na inne funkcje preseniliny lub też rolę zmian w funkcjonowaniu APP lub jego fragmentów innych niż βA.

Większość przypadków AD nie wykazuje jednak dziedziczenia autosomalnego dominującego. Określa się je mianem sporadycznych. Niemniej odmienności genetyczne mogą grać w nich rolę czynników ryzyka. Najlepiej poznany genetyczny czynnik ryzyka to allel ε4 genu kodującego apolipoproteinę E (APOE)[79][80]. Pomiędzy 40 i 80% chorych na AD posiada co najmniej jeden allel APOEε4[80]. Allel ten zwiększ ryzyko choroby trzykrotnie w przypadku heterozygot, a piętnastokrotnie u homozygot[75]. Jednakże efekt ten nie jest jedynie funkcją genów. Przykładowo niektóre populacje nigeryjskie ie wykazują powiązań pomiędzy obecnością czy ilością APOEε4 i występowaniem czy czasem ujawnienia się AD[81] [82]. Genetycy zgadzają się, że liczne inne geny również wpływają na rozwój AD o późnym początku, grając rolę czynników ryzyka lub wykazując działanie ochronne[76], jednak rezultaty takie, jak w przypadku badań z Nigerii, jak również niecałkowita penetracja wszystkich gen-czynników ryzyka sporadycznej AD wskazują na znaczną rolę czynników środowiskowych. Ponad 400 genów zostało przebadanych pod kątem związku ze sporadyczną chorobą Alzheimera o późnym początku[76], w większości bez rezultatu[75].

Mutacje w genie TREM2 powiązano z 3-5 razy wyższym ryzykiem rozwoju AD[83][84]. Zasugerowano mechanizm w którym mutacja TREM2 powoduje niezdolność leukocytów do kontroli ilści amyloidu w mózgu.

Diagnoza[edytuj | edytuj kod]

Skan PET mózgu osoby cierpiącej na AD, widoczna utrata funkcji w płacie skroniowym

AD diagnozuje się zazwyczaj klinicznie na podstawie historii choroby, uzupełnionej wywiadami rodzinnymi i obserwacjami klinicznymi, bazując na obecności charakterystycznych cech neurologicznych i neuropsychologicznych oraz przeprowadzeniu rozpoznania różnicowego (diagnoza z wykluczenia)[85][86]. Zaawansowane metody obrazowania, jak tomografia komputerowa (CT) czy magnetyczny rezonans jądrowy (MRI), a nawet pozytonowa tomografia inwazyjna (PET) i tomografia emisyjna pojedynczego fotonu (SPECT), stanowią narzędzie pomocne w wykluczeniu innych patologii mózgowych lub innych typów otępień[87]. Co więcej, mogą one posłużyć do przewidzenia przejścia z etapów prodromalnych, jak łagodne zaburzenia poznawcze, do choroby[88].

Ocena funkcji intelektualnych, w tym testy pamięci, mogą na dalszym etapie scharakteryzować stan choroby[5]. Organizacje medyczne stworzyły kryteria diagnostyczne mające za zadanie ułatwić i wystandaryzować procs diagnostyczny praktykującym lekarzom. Diagnozę można potwierdzić z dużym stopniem pewności badaniem pośmiertnym. Wymaga ono dostępnego materiału z mózgu zmarłego. Podlega on wtedy badaniu histopatologicznemu[89].

Kryteria[edytuj | edytuj kod]

National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke (NINCDS) i Alzheimer's Disease and Related Disorders Association (ADRDA, obecnie Alzheimer's Association) sporządziły używane najpowszechniej w diagnostyce AD NINCDS-ADRDA Alzheimer's Criteria w 1984[89], unowocześniane w szerokim zakresie do[90]. Kryteria te wymagają obecności upośledzenia poznawczego i podejrzenia zespołu demencji potwierdzonych przez badania neuropsychologiczne dla postawienia rozpoznania prawdopodobnej choroby Alzheimera. Potwierdzenie histopatologiczne obejmuje badanie mikroskopowe tkanek mózgu, jest konieczne dla postawienia ostatecznej diagnozy AD. Wykazano dobre rzetelność i trafność pomiędzy kryteriami diagnostycznymi i ostatecznym rozpoznaniem histopatologicznym[91]. Uszkodzeniu ulega najczęściej 8 domen kognitywnych: pamięć, język, percepcja, uwaga, zdolności konstruktywne, orientacja (psychiatria_, rozwiązywanie problemów i zdolności funkcjonalne. Domeny te są równoważne kryteriom NINCDS-ADRDA, wymienia je DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders), stworzony przez American Psychiatric Association[92][93].

Techniki[edytuj | edytuj kod]

Neuropsychologiczny test przesiewowy może być przydatny w postawieniu diagnozy AD. W testach badanemu poleca się skopiować rysunek podobny do pokazanego wyżej, zapamiętywać słowa, czytać, odejmować seryjnie liczby

Testy neuropsychologiczne, jak MMSE, są szeroko używane do ewaluacji uszkodzeń zdolności kognitywnych, potrzebnych do postawienia rozpoznania. Bardziej wyczerpujące arkusze testowe wymagane są dla uzyskania wyników bardziej wiarygodnych, zwłaszcza na wcześniejszych etapach choroby[94][95]. Badanie neurologiczne we wczesnej AD zazwyczaj nie wykazuje odchyleń poza oczywistym pogorszeniem funkcji kognitywnych, mogą one nie różnić się od zaburzeń wywołanych innymi procesami chorobowymi, w tym innymi typami demencji.

W diagnostyce różnicowej kluczowe są badania neurologiczne[5]. Wywiady z członkami rodziny również okazują się pomocne w ocenie choroby. Opiekunowie mogą dostarczyć ważnych informacji o zdolności chorego do wykonywania czynności codziennych, jak również pogarszaniu się funkcji umysłowych w miarę upływu czasu[88]. Punkt widzenia opiekuna jest bardzo ważny, bowiem pacjent często nie zdaje sobie sprawy z własnych deficytów (anosognozja)[96]. Wielokrotnie rodzina również ma trudności z wykryciem początkowych objawów i nie komunikuje lekarzowi dokładnych informacji[97].

Inny nowy obiektywny marker choroby stanowi analiza płynu mózgowo-rdzeniowego pod kątem obecności amyloidu β i białka τ[98], zarówno stężenia całkowitego, jak i postaci fosforylowanej tau181P[99]. Wykrycie wymienionych białek za pomocą punkcji lędźwiowej pozwala przewidzieć ujawnienie się AD z czułością pomiędzy 94% a 100%[99]. Użycie tej metody wespół z neuroobrazowaniem umożliwia lekarzom identyfikację ludzi ze znacznymi ubytkami pamięci, którzy dopiero rozwijają chorobę[99]. Testy badające płyn mózgowo-rdzeniowy są na świecie dostępne komercyjnie, w przeciwieństwie do najnowszych metod neuroobrazowania[100]. AD zdiagnozowano u ⅛ ludzi bez objawów w badaniu z 2010. Oznacza to, że choroba postępuje, zanim pojawią się objawy[101].

Uzupełniające testy dostarczają dodatkowych informacji na temat pewnych cech choroby, mogą też wykluczyć inne rozpoznania. Badanie krwi identyfikuje inne, niealzheimerowskie przyczyny otępień[5]. Niektóre z nich mogą być odwracalne, choć zdarza się to rzadko[102]. Często określa się funkcję tarczcycy, oznacza się poziom witaminy B12, wyklucza [[kiła|kiłę] i zaburzenia metaboliczne (przeprowadzając badania pracy nerek, oznaczając poziomy, wykluczając cukrzycę), oznacza się obecność metali ciężkich (ołów, rtęć), diagnozuje niedokrwistość, wyklucza się majaczenie.

Przeprowadza się też badania psychologiczne w kierunku depresji, ponieważ depresja może pojawiać się równolegle z AD, może stanowić wczesny sygnał uszkodzenia funkcji kognitywnych[103] czy nawet przyczynę[104][105].

Obrazowanie[edytuj | edytuj kod]

Jeśli są dostępne, neuroobrazowanie za pomocą metod SPECT i PET mogą zostać użyte do potwierdzenia diagnozy AD w połączeniu z oceną stanu umysłowego[106]. U osoby już wykazującej otępienie SPECT wydaje się mieć przewagę w różnicowaniu AD i innych możliwych przyczyn nad zwyczajowym postępowaniem z użyciem testów umysłowych i analizą historii choroby[107]. Korzyści te doprowadziły do propozycji nowych kryteriów diagnostycznych[5][90].

Nowa technika znana jako PiB PET została stworzona w celi dokładnego i czytelnego obrazowania złogów betaamyloidowych in vivo z użyciem znacznika wiążącego się selektywnie z depozytami amyloidu β[108]. PiB-PET wiąże się z użyciem izotopu 1C. Niedawne badania podają, że PiB-PET cechuje się dokładnością 86% w predykcji AD u ludzi z MDI w okresie dwóch lat, a w 92% wyklucza rozwój choroby Alzheimera[109].

PiB PET wymaga jeszcze badań, choć podobna metoda zastosowania PET z użyciem radiofarmaceutyku zwana florbetapir, nuklidu o dłuższym okresie zaniku 18F, została przetestowana jako narzędzie diagnostyczne AD i FDA wyraziła zgodę na takie użycie[110][111][112]. Florbetapir, jak PiB, wiąże się z amyloidem β, jednakże używa wymienionego izotopu 18 fluoru o czasie połowicznego zaniku 110 minut, podczas gdy PiB stosuje radionuklid o okresie półtrwania 20 minut. Wong et al. podali, że dłuższy okres połowicznego rozpadu pozwala znacznikowi znacznie lepiej zakumulować się w mózgach cierpiących na AD, zwłaszcza w obszarach związanych z odkładaniem się depozytów betaamyloidowych[112].

Jeden z przeglądów przewiduje, że obrazowanie amyloidu prawdopodobnie wejdzie do użycia w połączeniu z innymi markerami, nie jako ich rozłączna alternatywa[113].

Magnetyczny rezonans jądrowy wolumetryczny może wykryć zmiany objętości obszarów mózgu. Pomiary objętych zanikiem obszarów mózgów chorych na AD podczas progresji choroby może stać się w przyszłości wskaźnikiem diagnostycznym. Pociąga za sobą mniejsze koszty, niż inne badane obecnie metody[114].

Inne biomarkery[edytuj | edytuj kod]

Badania opublikowane w 2009 wykazały, że pacjenci z AD cechują się zmniejszonym poziomem glutaminianu (Glu), a także zmniejszonymi wartościami stosunków glutaminian/kreatyna (Cr), glutaminian/mioinozytol (mI), glutaminian/N-acetyloasparaginian (NAA) oraz NAA/Cr w porównaniu z ludźmi zdrowymi. Zarówno obniżona wartość NAA/Cr i obniżona zawartość glutaminianu w hipokampie mogą stanowić wczesne wskaźniki AD[115].

Wczesne eksperymenty na modelach mysich również mogły zidentyfikować markery AD. Jednakże ich stosowalność nie została poznana[116].

Niewielkie badanie na ludziach z 2011 wykazało, że monitorowanie zmian poziomu dehydroepiandrosteronu (DHEA) we krwi w odpowiedzi na stres oksydacyjny może stanowić użyteczny test proxy: pacjenci z MCI nie wykazują zmienności DHEA, w przeciwieństwie do zdrowych ludzi z grupy kontrolnej[117].

Prewencja[edytuj | edytuj kod]

Aktywność intelektualna, jak choćby szachy, czy regularne interakcje społeczne wiążą się z redukcją ryzyka AD, co wynika z badań epidemiologicznych. Nie znaleziono dotychczas zależności przyczynowo-skutkowej.

Nie istnieje dowód, by jakiekolwiek szczególne działania były efektywne w prewencji AD[118]. Badania globalne działań zmierzających do opóźnienia pojawienia się AD dostarczyły sprzecznych rezultatów. Badania epidemiologiczne wykazują jednakże związek pomiędzy pewnymi czynnikami modyfikowalnymi, jak między innymi dieta, ryzyko sercowo-naczyniowe, farmaceutyki, aktywność intelektualna, i ryzykiem populacyjnym rozwinięcia AD. Jednakże dopiero przyszłe badania, w badania kliniczne, mogą rozstrzygnąć, czy te czynniki mogą ustrzec przed AD[119].

Choć czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego, jak hipercholesterolemia, nadciśnienie, cukrzyca i palenie, wiążą się z wyższym ryzykiem rozwinięcia się i przebiegu[120][121]. Statyny, lek obniżające poziom cholesterolu, nie okazały się efektywne w prewencji lub poprawie przebiegu choroby[122][123]. Skladniki diety śródziemnomorskiej, obejmującej owoce, warzywa, chleb, pszenica i inne zboża, oliwa z oliwek, ryby, wino czerwone, mogą indywidualnie lub wspólnie obniżać ryzyko i wpływać na przebieg choroby[124]. Jako mechanizm tego działania zaproponowano pozytywny wpływ diety na układ sercowo-naczyniowy[124]. Istnieją ograniczone argumenty za tym, że umiarkowane spożycie alkoholu, szczególnie czerwonego wina, wiąże się z mniejszym ryzykiem AD[125].

Przeglądy na temat stosowania witamin nie podają wystarczających dowodów na skuteczność, by rekomendować stosowanie witaminy C[126], E[126][127] czy kwasu foliowego z lub bez witaminy B12[128] jako prewencji czy leczenia AD. Dodatkowo witamina E wiąże się z poważnym ryzykiem zdrowotnym[126]. Badania z użyciem kwasu foliowego i innych witamin z grupy B nie wykazały żadnych ważnych asocjacji ze spadkiem zdolności poznawczych[129][130].

Długofalowe używanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych wiąże się ze zmniejszonym prawdopdobieństwem rozwinięcia AD[131]. Ludzkie badania pośmiertne, modele zwierzęce i eksperymenty in vitro także wspierają tezę, że NSLPZ mogą redukować zapalenie związane z płytkami amyloidowymi[131]. Choć badania oceniające ich zastosowanie w leczeniu paliatywnym nie dały pozytywnych rezultatów, nie doprowadzono do końca eksperymentów dotyczących prewencji[131] Kurkumina z pikantnego ostryżu długiego w curry wykazała pewną efektywność w prewencji uszkodzenia mózgu w modelu mysim z powodu swych właściwości przeciwzapalnych[132][133]. Hormonalna terapia zastępcza przestała być uznawana za zapobiegającą otępieniu, a w niektórych przypadkach może być nawet z nim związana[134][135]. Nie ma zgody ani przekonującego dowodu na pozytywny efekt miłorzębu w uszkodzeniu funkcji poznawczych i demencji[136]. Niedawne badanie stwierdza brak efektu redukcji częstości AD[137]. Dwudziestojednoletnie badanie wykazało, że pijący od 3 do 5 filiżanek kawy dziennie wykazywali o 65% mniejsze ryzyko demencji[138]

Ludzie angażujący się w aktywność intelektualną, jak czytanie, gry planszowe, krzyżówki, gra na instrumentach muzycznych czy regularne kontakty społeczne, wykazują zmniejszone ryzyko choroby Alzheimera[139]. Zgadza się to z teorią rezerwy kognitywnej, wedle której pewne doświadczenia życiowe skutkują bardziej sprawnym funkcjonowaniem sieci neuronalnej, co zapewnia jednostce rezerwę kognitywną opóźniającą początek manifestowania się demencji[139]. Edukacja opóźnia początek choroby, nie wiążąc się z wcześniejszą śmiercią po diagnozie[140]. Aktywność psychiczna również wiąże się ze zredukowanym ryzykiem AD[140]

Dwa badania wykazały, że medyczne użycie marihuany może być efektywne w hamowaniu postępu AD. Składnik aktywny marihuany, tetrahydrokannabinol (THC), może zapobiegać tworzeniu w mózgu depozytów związanych z chorobą. Odkryto, że THC może hamować aktywność acetylocholinesterazy bardziej efektywnie, niż dostępne komercyjnie leki[141][142][143]. Jeden przegląd badań klinicznych pokazał brak dowodów na efektywność kanabinoidów w poprawie zaburzeń zachowania lub w leczeniu innych objawów AD lub demencji. Padł wniosek, że potrzeba jeszcze randomizowanych podwójnie zaślepionych kontrolowanych placebo badań klinicznych, by ustalić, czy kanabinoidy są efektywnie klinicznie w terapii tej choroby[144]. Przegląd z 2012 z Philosophical Transactions of a Royal Society B zasugerował, że aktywacja układu kanabinoidowego może pobudzać antyoksydanty w mózgu, usuwając uszkodzone komórki i polepszając wydajność mitochondriów. Przegląd podaje, że kanabinoidy mogą spowalniać pogorszenie funkcji kognitywnych[145][146].

Pewne badania wykazały zwiększone ryzyko rozwinięcia AD w przypadku pewnych środowiskowych czynników ryzyka, jak podaż metal, zwłaszcza glinu[147][148], czy też ekspozycja na rozpuszczalniki[149]. Jakość niektórych z tych badań zakwestionowano[150], a inne podawały brak związku pomiędzy tymi czynnikami środowiskowymi a rozwinięciem się AD[151][152][153][154].

Istnieją opinie, że pole elektromagnetyczny Extremely Low Frequency może zwiększać ryzyko AD, jednakże hipoteza taka wymaga dalszych badań laboratoryjnych i epidemiologicznych[155]. Palenie stanowi ważny czynnik ryzyka AD[156]. Markery systemowe wrodzonego układu immunologicznego stanowią czynniki ryzyka AD o późnym początku[157].

Leczenie[edytuj | edytuj kod]

Nie można wyleczyć choroby Alzheimera. Dostępne leczenie oferuje jedynie niewielką poprawę objawów. Pozostaje w zasadzie leczeniem paliatywnym Obecne leczenie dzieli się na farmakoterapeutyczne, psychosocjalne i opiekę.

Farmakoterapia[edytuj | edytuj kod]

Trójwymiarowy model cząsteczki donepezilu, inhibiotra acetylocholinesterazy używanego w leczeniu objawów AD
Struktura cząsteczki memantyny, leku stosowanego na zaawansowane objawy AS

Farmakoterapia kognitywnych manifestacji AD obejmuje obecnie 5 leków. 4 z nich stanowią inhibitory acetylocholinesterazy (takryna, rywastygmina, donepezil i galantamina). Ostatni z nich, memantyna, to antagonista receptoa NMDA[158]. Żaden lek nie opóźnia ani nie zatrzymuje progresji choroby.

Redukcja aktywności neuronów cholinergicznych stanowi dobrze poznaną cechę AD[159]. Inhibitory acetylocholinesterazy zmniejszają tempo rozkiładu acetylocholiny (ACh), w związku z czym podnoszą stężenia tego neuroprzekaźnika w mózgu i przeciwdziałają utracie ACh spowodanej śmiercią neuronów cholinergicznych[160]. Inhibitory cholinesterazy zarejestrowane dla leczenia objawów AD to donepezil (sorzedawany pod nazwą handlową Aricept)[161], galantamina (Razadyne)[162] i rywastigmina (Exelon[163]). Nie ma dowodów na skuteczność tych leków w łagodnej do umiarkowanej AD[164][165], istnieją pewne przesłanki za stodowaniem ich w zaawansowanym etapie choroby. Jednak tylko donepezil został zarejestrowany do użycia w zaawansowanej demencji spowodowanej AD[166]. Używanie tych środków w łagodnych zaburzeniach poznawczych nie odniosło żadnego efektu w postaci opóźnienia początku AD[167]. Najczęstsze objawy niepożądane to nudności i wymioty, spowodowane nadmiarem przekaźników cholinergicznych. Objawy uboczne pojawiają się średnio u 10–20% pacjentów, osiągają stopień łagodny lub umiarkowany. Mniej częste efekty uboczne obejmują kurcze mięśniowe, bradykardię, spadek apetytu, ubytek masy ciała, zwiekszoną produkcję kwaśnego soku żołądkowego[168].

Kwas glutaminowy stanowi użyteczny neuroprzekaźnik pobudzający w układzie nerwowym, aczkolwiek jego nadmiar w mózgu może prowadzić do śmierci komórek w procesie ekscytotoksyczności, polegającym na nadmiernej stymulacji receptorów glutaminianowych. Ekscytotoksyczność notuje się nie tylko w chorobie Alzheimera, ale także w innych schorzeniach neurologicznych, jak choroba Parkinsona czy SM[169]. Memantyna (nazwa handlowa Akatinol)[170] to niekomptetycyjny antagonista receptora NMDA, użyty pierwotnie jako specyfik przeciwko grypie. Oddziałuje na układ glutaminianergiczny poprzez blokadę receptorów NMDA i inhibicję ich nadmiernej stymulacji przez glutaminian[169]. Pokazano, że memantyna wykazuje umiarkowaną skuteczność w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej AD. Jej efekty w początkowych stadiach choroby pozostają nieznane[171]. Odnotowane efekty uboczne memantyny nie zdarzają się często. Zaliczają się doń omamy, splątanie, zawroty głowy, ból głowy i uczucie zmęczenia[172]. Kombinacja memantyny i donepezilu wydaje się cechować istotną statystycznie, ale marginalną klinicznie efektywnością[173]

Leki przeciwpsychotyczne używane są rzadko w celu redukcji agresji i psychozy w chorobie Alzheimera z problemami behawioralnymi. Wiążą się jednak z poważnymi efektami ubocznymi, jak zdarzenia naczyniowo-mózgowe, objawy pozapiramidowe czy spadek zdolności kognitywnych. Nie używa się ich rutynowo[174][175]. Używane długoterminowo, wiążą się ze zwiększoną śmiertelnością[175].

Huperzine A, choć obiecująca, wymaga dalszych badań, nim będzie można zalecić jej użycie[176].

Oddziaływania psychosocjalne[edytuj | edytuj kod]

Pokój stworzony specjalnie dla terapii sensory integration zwany snoezelen; należy do psychospołecznych oddziaływań na pacjentów z demencją

Oddziaływania psychosocjalne stosuje się dodatkowo poza leczeniem farmakologicznym. Wymienia się wśród nich podejścia nakierowane na zachowanie, emocje, zdolności poznawcze lub stymulację. Jednakże metody te nie posiadają badań potwierdzających ich skuteczność. Rzadko też istnieją formy specyficzne dla AD, stosuje się je raczej ogólnie w przypadku demencji[177].

Interwencje behawioralne starają się zidentyfikować i zmniejszyć poprzedniki i konsekwencje problemów behawioralnych. To podejście nie wykazało sukcesów w poprawie ogólnego funkcjonowania[178], ale może pomóc w redukcji pewnych specyficznych problemów behawioralnych, jak nietrzymanie moczu[179]. Brakuje dobrej jakości danych na temat efektywności tych technik w przypadku innych problemów, jak włóczenie się[180][181].

Interwencje ukierunkowane na emocje obejmują terapię reminiscencyjną (terapia wspomnieniowa), terapię walidacyjną, psychoterapię wspierającą, terapię integracji sensorycznej, terapię Snoezelen, terapię obecności symulowanej. Jest niewiele dowodów naukowych na skuteczność wsparcia psychoterapeutycznego, jednak wielu lekarzy uważa, że pomaga ono chorym z łagodnymi zaburzeniami przystosować się do choroby[177]. Terapia reminiscencja polega na omówieniu dotychczasowych doświadczeń indywidualnie lub w grupie, często przy pomocy fotografii, artykułów gospodarstwa domowego, muzyki i nagrań dźwiękowych lub innych dobrze znanych przedmiotów z przeszłości. Chociaż istnieje niewiele badań o wysokiej jakości dotyczących skuteczności tej terapii, to może być ona korzystna dla funkcji poznawczych i nastroju[182].

Terapia obecności symulowanej jest oparta na teorii przywiązania, obejmuje odtwarzanie nagrania z głosami najbliższych krewnych pacjenta. Istnieją przesłanki wskazujące, że ta metoda może zmniejszyć trudne zachowania chorych[183]. Terapia walidacyjna opiera się na akceptacji rzeczywistości oraz subiektywnej prawdy doświadczeń życiowych, podczas gdy w terapia integracji sensorycznej jest oparta na ćwiczeniach mających na celu stymulowanie zmysłów. Jest mało dowodów na przydatność tej terapii[184][185].

Celem interwencji zorientowanych na funkcje poznawcze, które obejmują terapię orientacji rzeczywistości i rehabilitacje neurosensoryczną, jest zmniejszenie deficytu poznawczego. Terapia orientacji rzeczywistości obejmuje prezentacje informacji o czasie, miejscu i chorym, w celu ułatwienia zrozumienia przez pacjenta jego otoczenia i jego miejscu w nim. Rehabilitacja neurosensoryczna usiłuje polepszyć obniżoną zdolność do pobudzenia możliwości umysłowych. Obie metody wykazały pewną skuteczność w poprawie zdolności poznawczych[186][187], choć w niektórych badaniach efekty te były przemijające, odnotowywano również negatywne efekty, takie jak frustracja[177].

Interwencje zorientowane na stymulacje obejmują terapię sztuką, muzykoterapię, zooterapię, fizjoterapię i innego rodzaju zajęcia rekreacyjne. Terapia ma pewien wpływ na poprawę nastroju, zachowania, w mniejszym stopniu poprawia funkcjonowanie. Niemniej jednak równie ważnej jest zmiana rutyny pacjenta[177].

Opieka nad chorymi[edytuj | edytuj kod]

Choroba Alzheimera jest nieuleczalna i stopniowo upośledza zdolność do samodzielnej egzystencji, dlatego opieka na chorymi zasadniczo jest formą leczenia, powinna być więc ostrożnie stosowana na różnych etapach choroby.

Na wczesnym i umiarkowanym etapie choroby poprzez odpowiednie zmiany w otoczeniu chorego oraz jego stylu życia można zwiększyć poczucie bezpieczeństwa chorych i zmniejszyć obciążenia pacjentów[188][189]. Przykładem takich zmian może być stosowanie uproszczonych procedur medycznych, stosowanie zamków zabezpieczających, etykietowanie artykułów gospodarstwa domowego, aby wskazać zastosowanie przedmiotów codziennego użytku[177][190][191]. Pacjenci mogą być niezdolni do samodzielnego spożywania pokarmów, dlatego mogą oni wymagać podawania jedzenia w postaci drobnych kawałków lub przetartego[192].

W przypadku wystąpienia dysfagii może być konieczne zastosowanie zgłębnika. W tej sytuacji zarówno medyczna skuteczność jak i wymiar etyczny są ważnymi aspektami dla opiekunów i rodziny chorego[193][194]. Unieruchomienie jest rzadko konieczne, choć zdarzają się sytuacje, że gdy jest ono niezbędne, aby zapobiec szkodom wyrządzonym samemu pacjentowi lub jego opiekunom[177].

W miarę postępu choroby mogą pojawić się różne problemy medyczne, takie jak: choroby jamy ustnej i zębów, odleżyny, niedożywienie, problemy higieniczne, infekcje oddechowe, skórne lub oczne. Staranna opieka może zapobiegać tym powikłaniom, jednak gdy już wystąpią, konieczne jest specjalistyczne leczenie[195][196][197][198][199][200].

W ostatnich stadiach choroby leczenie koncentruje się na łagodzeniu dolegliwości[201]. W małym badaniu z USA wykazano, że pacjenci, których opiekunowie rzeczywiście rozumieli powikłania i rokowania późnego stadium demencji, pod koniec życia mieli mniej powikłań oraz intensywnego leczenia[202].

Zgłębniki[edytuj | edytuj kod]

Istnieją dowody na to, że żywienie dojelitowe w zaawansowanej chorobie nie pomaga zwiększyć wagi, poprawić funkcjonowania, zapobiegać aspiracyjnemu zapaleniu płuc ani poprawić jakości życia[203][204][205][206].

Rokowanie[edytuj | edytuj kod]

DALY dla AD i innych demencji na 100.000 mieszkańców w 2004.

     brak danych

     ≤ 50

     50–70

     70–90

     90–110

     110–130

     130–150

     150–170

     170–190

     190–210

     210–230

     230–250

     ≥ 250

Na wczesnych etapach chorobę Alzheimera trudno rozpoznać. Ostateczna diagnoza stawiana jest zazwyczaj, kiedy upośledzenie funkcji poznawczych dotyczy czynności dnia codziennego, chociaż chory może jeszcze żyć samodzielnie. Objawy rozwijają się z łagodnych zaburzeń poznawczych, jak zaniki pamięci, poprzez etapy zaburzeń poznawczych i innych, wykluczając możliwość samodzielnego funkcjonowania, zwłaszcza w późnych stadiach choroby[26].

Przewidywana długość życia chorych jest skrócona[9][207][208]. Średnia długość życia po rozpoznaniu wynosi średnio 7 lat[9]. Mniej, niż 3% chorych żyje ponad 14 lat[10]. Cechy AD wykazujące silny związek z redukcją przeżycia to zwiększone natężenie zaburzeń poznawczych, pogorszone funkcjonowanie, upadki w wywiadzie oraz nieprawidłowości w badaniu neurologicznym. Z krótszym przeżyciem wiążą się również choroby współistniejące: choroby serca, cukrzyca, alkoholizm[207][209][210]. Im wcześniejszy początek choroby, tym dłużej ona trwa, jednak długość życia jest wtedy szczególnie skrócona w porównaniu z osobami zdrowymi[208]. Rokowanie co do przeżycia u mężczyzn jest gorsze, niż u kobiet[10][211].

Choroba stanowi główną przyczynę śmierci w 70% przypadkach[9]. Bezpośrednimi przyczynami zgonu są najczęściej zapalenie płuc i odwodnienie, podczas gdy osoby chore rzadziej, niż cała populacja umierają na nowotwory[9][211].

Epidemiologia[edytuj | edytuj kod]

Zapadalność
po ukończeniu 65 lat[212]
Wiek Nowe przypadki
na 1000
osobolat
65–69  3
70–74  6
75–79  9
80–84 23
85–89 40
90–     69

Podłużne badanie kohortowe ustaliło współczynnik zapadalności na pomiędzy 10 a 15 na 1000 osobolat dla otępień w ogólności oraz na 5–8 dla AD[212][213],. Oznacza to, że połowa nowo rozpoznawanych corocznie otępień powodowana jest przez chorobę Alzheimera. Najważniejszym czynnikiem ryzyka jest tutaj zaawansowany wiek. Na każde 5 lat po ukończeniu wieku lat 65 ryzyko zachorowania ulega podwojeniu, wzrastając od 3 do aż 69 na 1000 osobolat[212][213]. Występują różnice płciowe w zapadalności. Kobiety prezentują wyższe ryzyko rozwinięcia AD szczególnie w populacji po ukończeniu 85 lat[213][214].

Chorobowość związana z AD zależy od różnych czynników, w tym zachorowalności i przeżywalności. Jako że zachorowalność na AD wzrasta z wiekiem, szczególnie ważne jest uwzględnienie średniego wieku rozpatrywanej populacji. W Stanach Zjednoczonych chorobowość wynosi szacunkowo 1,6% na rok 2000 w całej populacji oraz w grupie wiekowej 65–74, przy czym wzrasta do 19% w grupie 75–84 i do 42% w grupie powyżej 84 lat[215] Chorobowość w regionach gorzej rozwiniętej jest mniejsza[216]. Światowa Organizacja Zdrowia szacuje, że w 2005 0,379% ludzi na świecie cierpiało na otępienie, do 2015 wartość ta ma wzrosnąć do 0,441%, natomiast do 0,556% w 2030[217]. Inne badania wykazały podobne wnioski[216]. Inne badanie oszacowało, że w 2006 0,40% światowej populacji (zakres 0,17–0,89%; w liczbach bezwzględnych 26,6 miliona z zakresem 11,4–59,4 miliona) cierpiało na AD, chorobowość ma się potroić, a wartość bezwzględna wzrosnąć poczwórnie w 2050[3]

Historia[edytuj | edytuj kod]

Pacjentka Aloisa Alzheimera Auguste Deter w 1902, pierwszy opisany przypadek uznany za chorobę Alzheimera

Filozofowie i lekarze starożytnych Grecji i Rzymu wiązali starszy wiek z narastaniem otępienia[1]. Dopiero w 1901 niemiecki psychiatra Alois Alzheimer zidentyfikował pierwszy przypadek choroby nazwanej później jego nazwiskiem u pięćdziesięcioletniej kobiety, którą określał jako Auguste D. Zajmował się jej schorzeniem nim zmarła w 1906, kiedy po raz pierwszy doniósł o tym[218]. Podczas następnych 5 lat w literaturze medycznej doniesiono o 11 podobnych przypadkach, niekiedy używając terminu "choroba Alzheimera"[1]. Jako odrębną chorobę opisał ją po raz pierwszy Emil Kraepelin po rezygnacji z pewnych objawów klinicznych (urojenia i omamy) i cech patologicznych (zmiany arteriosklerotyczne) zawartych w oryginalnej pracy na temat Auguste D.[219]. Chorobę Alzheimera, zwaną także przez Kraepelina „otępieniem przedstarczym”, uznano za podtyp „otępienia starczego” w 8. edycji Textbook of Psychiatry, opublikowanej 15 lipca 1910[220].

Przez większość XX wieku diagnoza choroby Alzheimera dotyczyła jedynie osób pomiędzy wiekiem 45 a 65 lat, które rozwijały objawy otępienia. Terminologię zmieniono po 1977, kiedy na konferencji na temat AD padł wniosek, że kliniczne i patologiczne manifestacje otępienia przedstarczego i starczego są prawie identyczne, choć autorzy dodali też, że nie wyklucza to możliwości, że mają one odrębne przyczyny[221]. Doprowadziło to do możliwości postawienia diagnozy „choroba Alzheimera” niezależnie od wieku[222]. Termin „demencja starcza typu alzheimerowskiego” (senile dementia of the Alzheimer type, SDAT) używany był długo dla opisania sytuacji osoby w wieku powyżej 65 lat, podczas gdy klasyczną chorobą Alzheimera określano to schorzenie u młodszych pacjentów. W końcu nazwę „choroba Alzheimera” formalnie zaadoptowano w nomenklaturze medycznej dla osób w każdym wieku o charakterystycznym częstym wzorcu objawów, przebiegu choroby i neuropatologii[223].

Kwestie społeczne i kulturowe[edytuj | edytuj kod]

Koszty społeczne[edytuj | edytuj kod]

Otępienie, a zwłaszcza choroba Alzheimera, może należeć do najkosztowniejszych chorób dla społeczności Europy i Stanów Zjednoczonych[18][19], podczas gdy jej koszty w innych państwach, jak Argentyna[224] czy Korea Południowa[225], też są wysokie i nadal rosną. Prawdopodobnie powiększą się one wraz ze starzeniem się społeczeństwa, stając się ważnym problemem społecznym. Związane z AD koszty obejmują koszty bezpośrednie związane z medycyną, jak opieka pielęgniarska w domu, inne koszty bezpośrednie, jak codzienna opieka, oraz koszty niebezpośrednie, jak utrata produktywności pacjenta i jego opiekuna[19]. Liczby zmieniają się pomiędzy badaniami, ale światowe koszty demencji ocenia się na około 160 miliardów dolarów[226], z czego koszty AD w USA mogą wynosić 100 miliardów dolarów rocznie[19].

Najwięcej kosztów dla społeczeństwa generuje opieka długoterminowa przez pracowników służby zdrowia i szczególnie [[instytucjonalizacja], co odpowiada 2/3 całkowitych kosztów społecznych[18]. Koszt życia w domu jest także bardzo wysoki[18], szczególnie gdy weźmie się pod uwagę koszty nieformalne ponoszą przez rodzinę, jak czas poświęcony przez opiekuna i jego utracone zarobki[227].

Koszty rosną wraz z ciężkością otępienia i pojawianiem się zaburzeń behawioralnych[228], wiążą się ze wzrastającym czasem, którego opiekun potrzebuje dla zapewnienia opieki fizycznej[227]. W związku z tym każde leczenie opóźniające spadek zdolności poznawczych, odwlekające instytucjonalizację i redukujące godziny poświęcane przez opiekuna przyniesie korzyści ekonomiczne. Ewaluacje ekonomiczne współczesnych terapii pokazują ich pozytywne skutki[19].

Opieka[edytuj | edytuj kod]

Rolę głównego opiekuna przyjmje zwykle partner bądź bliski krewny[14]. AD znana jest ze znacznego obciążenia opiekuna pod względem społecznym, psychologicznym, fizycznym i ekonomicznym[15][16][17]. Pacjenci i ich rodziny preferują opiekę[229]. Opcja taka również opóźnia lub eliminuje zapotrzebowanie na bardziej profesjonalną i droższą opiekę[229][230]. Niemniej dwie trzecie chorych pozostających pod opieką domową ma otępienia[177].

Opiekunowie wykazują wyższe wskaźniki zaburzeń psychicznych i fizycznych[231]. Czynniki związane z większymi problemami psychospołecznymi głównych opiekunów obejmują posiadanie chorego w domu, pozostawanie z nim w związku, wymagające stany chorego, jak depresja, zaburzenia zachowania, halucynacje, problemy ze snem, zaburzenia chodzenia oraz izolację społeczną[232][233]. Uwzględniając problemy ekonomiczne, opiekunowie rodzinni często rezygnują z pracy, poświęcając osobie z AD średnio 47 godzin tygodniowo, przy czym koszty opieki są dla nich wysokie. Koszty bezpośrednie i niebezpośrednie opieki nad pacjentem z AD wynoszą średnio pomiędzy 18.000 a 77.500 dolarów rocznie w Stanach Zjednoczonych, w zależności od badania[14][227].

Terapia poznawczo-behawioralna indywidualnie bądź grupowo wykazały swoją skuteczność w poprawie zdrowia psychicznego opiekunów[15][234].

Znane przypadki[edytuj | edytuj kod]

Charlton Heston i Ronald Reagan na spotkaniu w Białym Domu. U obu zdiagnozowano później chorobę Alzheimera

Choroba Alzheimera występuje bardzo często, rozwinęła się u wielu znanych osób. Wymienia się wśród nich zwłaszcza prezydenta Stanów Zjednoczonych Ronalda Reagana i irlandzką pisarkę Iris Murdochh. Oboje zostali opisani w artykułach naukowych opisujących, jak zdolności poznawcze pogarszały się wraz z postępem choroby[235][236][237]. Inne przypadki to piłkarz Ferenc Puskas[238], premierzy Wielkiej Brytanii Harold Wilson i Hiszpanii Adolfo Suárez[239][240], aktorka Rita Hayworth[241], aktor Charlton Heston[242], pisarz Terry Pratchett[243], indyjski polityk George Fernandes[244] i laureat Nagrody Nobla z 2009 z fizyki Charles K. Kao[245]. Wśród polskich przypadków wymienia się m.in. aktorkę Alinę Janowską.

Chorych na AD sportretowano także w filmach takich jak: Iris (2001), bazującym na wspomnieniach Johna Bayleya o jego żonie Iris Murdoch[246] The Notebook (2004) na podstawie powieści Nicholasa Sparksa z 1996 o tym samym tytule[247], A Moment to Remember (2004), Thanmathra (2005)[248], Memories of Tomorrow (Ashita no Kioku) (2006), na podstawie książki Hiroshiego Ogiwary o tym samym tytule[249], Away from Her (2006) na podstawie książki Alice Munro "The Bear Came over the Mountain"[250]. Dokumenty na temat AD obejmują Malcolm and Barbara: A Love Story (1999) i Malcolm and Barbara: Love's Farewell (2007), oba przedstawiającce Malcolma Pointona[251].

Kierunki badań[edytuj | edytuj kod]

Wedle stanu na 2012 bezpieczeństwo i skuteczność ponad 400 farmakoterapii było badanych w 1012 badaniach klinicznych na całym świecie, średnio ćwierć z nich weszło do badań klinicznych III fazy, ostatniego etapu badań przed wprowadzeniem leku[12].

Jeden z obszarów badań klinicznych skupia się na patologii choroby. Redukcja ilości beta-amyloidu stanowi częsty cel badanych związków[252], wymienia się tu apomorfinę. Immunoterapia bądź szczepienie przeciwko białku amyloidowemu stanowią jedną z możliwości poddawanych badaniu[253]. W przeciwieństwie do prewencyjnych szczepień przypuszczalna terapia byłaby adresowana do osób z dopiero co rozpoznaną chorobą. Bazuje ona na koncepcie wyćwiczenia układu immnologicznego w rozpoznawaniu, atakowaniu i odwracaniu odkładania się złogów amyloidu, zmieniając przebieg choroby[254]. Przykład takiej poddawanej badaniom szczepionki stanowi ACC-001[255][256], chociaż próby kliniczne zostały zawieszone w 2008[257]. Inny podobny środek stanowi bapineuzumab, przeciwciało identyczne z naturalnym indukowanym beta-amyloidem[258]. Inne próby obejmują środki neuroprotekcyjne, jak AL-108[259] i środki powodujące osłabienie interakcji z metaloproteinami, jak PBT2[260]. Białko fuzyjne spełniające funkcję receptora dla TNFα, etanerceptdoczekał się zachęcających wyników[261].

W 2008 dwa odrębne badania kliniczne dały pozytywne rezultaty w modyfikowaniu przebiegu choroby w łagodnym lub umiarkowanym AD. Użyto w nich chlorku metylotionimy, który hamuje agregację białka tau[262][263], i dimebonu, antyhistaminika[264]. Następcze badania kliniczne III fazy nie dały jednak pozytywnych efektów, zarówno w przypadku pierwotnych, jak i wtórnych punktów końcowych[265][266][267].

Wirus opryszczki pospolitej typu 1 gromadzi się razem z płytkami amyloidu[268]. Zasugerowało to możliwość leczenia i prewencji AD lekami przeciwwirusowymi[268][269].

Wstępne badania efektów medytacji na temat odzyskiwania pamięci i funkcji poznawczych był zachęcające. Ograniczenia badania adresuje się do przyszłych badań i bardziej szczegółowych analiz[270].

Paanel FDA w anonimowym głosowaniu zarekomendował akceptację florbetapiru, obecnie używanego w badaniach. Środek ten służy do wizualizacji płytek w mózgach cierpiących na AD, jednakże wymaga on dodatkowych badań klinicznych przed możliwym zastosowaniem komercyjnym[271].

31 grudnia 2012 badanie wspierane przez NASA doniosło, że załogowe loty kosmiczne mogą uszkadzać mózgi astronautów i przyśpieszać początek choroby Alzheimera[272][273][274].

Przypisy

  1. 1,0 1,1 1,2 Berchtold NC, Cotman CW. Evolution in the conceptualization of dementia and Alzheimer's disease: Greco-Roman period to the 1960s. „Neurobiol. Aging”. 19 (3), s. 173–89, 1998. doi:10.1016/S0197-4580(98)00052-9. PMID 9661992. 
  2. Brookmeyer R., Gray S., Kawas C.. Projections of Alzheimer's disease in the United States and the public health impact of delaying disease onset. „American Journal of Public Health”. 88 (9), s. 1337–42, 09 1998. doi:10.2105/AJPH.88.9.1337. PMID 9736873. PMC:1509089. 
  3. 3,0 3,1
  4. = 100 What is Alzheimer's disease?. Alzheimers.org.uk, 08 2007. [dostęp 2008-02-21].
  5. 5,0 5,1 5,2 5,3 5,4 5,5 5,6 Waldemar G, Dubois B, Emre M, J. Georges i inni. Recommendations for the diagnosis and management of Alzheimer's disease and other disorders associated with dementia: EFNS guideline. „Eur J Neurol”. 14 (1), s. e1–26, 01 2007. doi:10.1111/j.1468-1331.2006.01605.x. PMID 17222085. 
  6. Alzheimer's diagnosis of AD. Alzheimer's Research Trust. [dostęp 2008-02-29].
  7. Tabert MH, Liu X, Doty RL, Serby M, Zamora D, Pelton GH, Marder K, Albers MW, Stern Y, Devanand DP. A 10-item smell identification scale related to risk for Alzheimer's disease. „Ann. Neurol.”. 58 (1), s. 155–160, 2005. doi:10.1002/ana.20533. PMID 15984022. 
  8. About Alzheimer's Disease: Symptoms. National Institute on Aging. [dostęp 2011-12-28].
  9. 9,0 9,1 9,2 9,3 9,4 Mölsä PK, Marttila RJ, Rinne UK. Survival and cause of death in Alzheimer's disease and multi-infarct dementia. „Acta Neurol Scand”. 74 (2), s. 103–7, 08 1986. doi:10.1111/j.1600-0404.1986.tb04634.x. PMID 3776457. 
  10. 10,0 10,1 10,2 Mölsä PK, Marttila RJ, Rinne UK. Long-term survival and predictors of mortality in Alzheimer's disease and multi-infarct dementia. „ActaNeurol Scand”. 91 (3), s. 159–64, 03 1995. PMID 7793228. 
  11. 11,0 11,1 11,2 Tiraboschi P, Hansen LA, Thal LJ, Corey-Bloom J. The importance of neuritic plaques and tangles to the development and evolution of AD. „Neurology”. 62 (11), s. 1984–9, 06 2004. PMID 15184601. 
  12. 12,0 12,1 = alzheimer Clinical Trials. Found 1012 studies with search of: alzheimer. US National Institutes of Health. [dostęp 2011-01-10].
  13. More research needed on ways to prevent Alzheimer's, panel finds. National Institute on Aging, 2006-08-29. [dostęp 2008-02-29].
  14. 14,0 14,1 14,2 The MetLife study of Alzheimer's disease: The caregiving experience. MetLife Mature Market Institute, 08 2006. [dostęp 2011-02-05].
  15. 15,0 15,1 15,2 Thompson CA, Spilsbury K, Hall J, Birks Y, Barnes C, Adamson J. Systematic review of information and support interventions for caregivers of people with dementia. „BMC Geriatr”. 7, s. 18, 2007. doi:10.1186/1471-2318-7-18. PMID 17662119. PMC:1951962. 
  16. 16,0 16,1 Schneider J, Murray J, Banerjee S, Mann A. EUROCARE: a cross-national study of co-resident spouse carers for people with Alzheimer's disease: I—Factors associated with carer burden. „International Journal of Geriatric Psychiatry”. 14 (8), s. 651–661, 08 1999. <651::AID-GPS992>3.0.CO;2-B doi:10.1002/(SICI)1099-1166(199908)14:8<651::AID-GPS992>3.0.CO;2-B. PMID 10489656. 
  17. 17,0 17,1 Murray J, Schneider J, Banerjee S, Mann A. EUROCARE: a cross-national study of co-resident spouse carers for people with Alzheimer's disease: II—A qualitative analysis of the experience of caregiving. „International Journal of Geriatric Psychiatry”. 14 (8), s. 662–667, 08 1999. <662::AID-GPS993>3.0.CO;2-4 doi:10.1002/(SICI)1099-1166(199908)14:8<662::AID-GPS993>3.0.CO;2-4. PMID 10489657. 
  18. 18,0 18,1 18,2 18,3 Bonin-Guillaume S, Zekry D, Giacobini E, Gold G, Michel JP. Impact économique de la démence (English: The economical impact of dementia). „Presse Med”. 34 (1), s. 35–41, 01 2005. ISSN 0755-4982. PMID 15685097 (fr.). 
  19. 19,0 19,1 19,2 19,3 19,4 Meek PD, McKeithan K, Schumock GT. Economic considerations in Alzheimer's disease. „Pharmacotherapy”. 18 (2 Pt 2), s. 68–73; discussion 79–82, 1998. PMID 9543467. 
  20. 20,0 20,1 20,2 Bäckman L, Jones S, Berger AK, Laukka EJ, Small BJ. Multiple cognitive deficits during the transition to Alzheimer's disease. „J Intern Med”. 256 (3), s. 195–204, 09 2004. doi:10.1111/j.1365-2796.2004.01386.x. PMID 15324363. 
  21. Nygård L. Instrumental activities of daily living: a stepping-stone towards Alzheimer's disease diagnosis in subjects with mild cognitive impairment?. „Acta Neurol Scand”. Suppl (179), s. 42–6, 2003. doi:10.1034/j.1600-0404.107.s179.8.x. PMID 12603250. 
  22. 22,0 22,1 Arnáiz E, Almkvist O. Neuropsychological features of mild cognitive impairment and preclinical Alzheimer's disease. „Acta Neurol. Scand., Suppl.”. 179, s. 34–41, 2003. doi:10.1034/j.1600-0404.107.s179.7.x. PMID 12603249. 
  23. Landes AM, Sperry SD, Strauss ME, Geldmacher DS. Apathy in Alzheimer's disease. „J Am Geriatr Soc”. 49 (12), s. 1700–7, Dec 2001. doi:10.1046/j.1532-5415.2001.49282.x. PMID 11844006. 
  24. Petersen RC. The current status of mild cognitive impairment—what do we tell our patients?. „Nat Clin Pract Neurol”. 3 (2), s. 60–1, 02 2007. doi:10.1038/ncpneuro0402. PMID 17279076. 
  25. Tomasz Sobów: Zaburzenia psychiczne wywołane organicznym uszkodzeniem ośrodkowego układu nerwowego (otępienia, organiczne zaburzenia psychiczne). W: Marek Jarema, Jolanta Rabe-Jabłońska: Psychiatria. Podręcznik dla studentów medycyny. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2011, s. 62-63. ISBN 978-83-200-4180-4.
  26. 26,00 26,01 26,02 26,03 26,04 26,05 26,06 26,07 26,08 26,09 26,10 26,11 26,12 26,13 26,14 26,15 26,16 26,17 26,18 26,19 26,20 26,21 Förstl H, Kurz A. Clinical features of Alzheimer's disease. „European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience”. 249 (6), s. 288–290, 1999. doi:10.1007/s004060050101. PMID 10653284. 
  27. Carlesimo GA, Oscar-Berman M. Memory deficits in Alzheimer's patients: a comprehensive review. „Neuropsychol Rev”. 3 (2), s. 119–69, 06 1992. doi:10.1007/BF01108841. PMID 1300219. 
  28. Jelicic M, Bonebakker AE, Bonke B. Implicit memory performance of patients with Alzheimer's disease: a brief review. „International Psychogeriatrics”. 7 (3), s. 385–392, 1995. doi:10.1017/S1041610295002134. PMID 8821346. 
  29. 29,0 29,1 Taler V, Phillips NA. Language performance in Alzheimer's disease and mild cognitive impairment: a comparative review. „J Clin Exp Neuropsychol”. 30 (5), s. 501–56, 07 2008. doi:10.1080/13803390701550128. PMID 18569251. 
  30. 30,0 30,1 30,2 Frank EM. Effect of Alzheimer's disease on communication function. „J S C Med Assoc”. 90 (9), s. 417–23, 09 1994. PMID 7967534. 
  31. Volicer L, Harper DG, Manning BC, Goldstein R, Satlin A. Sundowning and circadian rhythms in Alzheimer's disease. „Am J Psychiatry”. 158 (5), s. 704–11, 05 2001. doi:10.1176/appi.ajp.158.5.704. PMID 11329390. [dostęp 2008-08-27]. 
  32. Gold DP, Reis MF, Markiewicz D, Andres D. When home caregiving ends: a longitudinal study of outcomes for caregivers of relatives with dementia. „J Am Geriatr Soc”. 43 (1), s. 10–6, 01 1995. PMID 7806732. 
  33. What We Know Today About Alzheimer's Disease. Alzheimer's Association. [dostęp 1 October 2011].  Cytat: While scientists know Alzheimer's disease involves progressive brain cell failure, the reason cells fail isn't clear.
  34. Alzheimer's Disease: Causes. NYU Medical Center/NYU School of Medicine. [dostęp 30 September 2011].  Cytat: The cause of Alzheimer's disease is not yet known, but scientists are hoping to find the answers by studying the characteristic brain changes that occur in a patient with Alzheimer's disease. In rare cases when the disease emerges before the age of sixty-five, these brain changes are caused by a genetic abnormality. Scientists are also looking to genetics as well as environmental factors for possible clues to the cause and cure of Alzheimer's disease.
  35. Francis PT, Palmer AM, Snape M, Wilcock GK. The cholinergic hypothesis of Alzheimer's disease: a review of progress. „J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr.”. 66 (2), s. 137–47, 02 1999. doi:10.1136/jnnp.66.2.137. PMID 10071091. PMC:1736202. 
  36. Shen ZX. Brain cholinesterases: II. The molecular and cellular basis of Alzheimer's disease. „Med Hypotheses”. 63 (2), s. 308–21, 2004. doi:10.1016/j.mehy.2004.02.031. PMID 15236795. 
  37. 37,0 37,1 Wenk GL. Neuropathologic changes in Alzheimer's disease. „J Clin Psychiatry”. 64 Suppl 9, s. 7–10, 2003. PMID 12934968. 
  38. Hardy J, Allsop D. Amyloid deposition as the central event in the aetiology of Alzheimer's disease. „Trends Pharmacol. Sci.”. 12 (10), s. 383–88, 10 1991. doi:10.1016/0165-6147(91)90609-V. PMID 1763432. 
  39. 39,0 39,1 Mudher A, Lovestone S. Alzheimer's disease-do tauists and baptists finally shake hands?. „Trends Neurosci.”. 25 (1), s. 22–26, 01 2002. doi:10.1016/S0166-2236(00)02031-2. PMID 11801334. 
  40. Nistor M, Don M, Parekh M, F. Sarsoza i inni. Alpha- and beta-secretase activity as a function of age and beta-amyloid in Down syndrome and normal brain. „Neurobiol Aging”. 28 (10), s. 1493–1506, 10 2007. doi:10.1016/j.neurobiolaging.2006.06.023. PMID 16904243. 
  41. Lott IT, Head E. Alzheimer disease and Down syndrome: factors in pathogenesis. „Neurobiol Aging”. 26 (3), s. 383–89, 03 2005. doi:10.1016/j.neurobiolaging.2004.08.005. PMID 15639317. 
  42. Polvikoski T, Sulkava R, Haltia M, Katariina Kainulainen i inni. Apolipoprotein E, dementia, and cortical deposition of beta-amyloid protein. „N Engl J Med”. 333 (19), s. 1242–47, 11 1995. doi:10.1056/NEJM199511093331902. PMID 7566000. 
  43. Games D, Robin Barbour i inni. Alzheimer-type neuropathology in transgenic mice overexpressing V717F beta-amyloid precursor protein. „Nature”. 373 (6514), s. 523–27, 02 1995. doi:10.1038/373523a0. PMID 7845465. Masliah E, Sisk A, Mallory M, Mucke L, Schenk D, Games D. Comparison of neurodegenerative pathology in transgenic mice overexpressing V717F beta-amyloid precursor protein and Alzheimer's disease. „J Neurosci”. 16 (18), s. 5795–811, 09 1996. PMID 8795633. Hsiao K, C. Eckman i inni. Correlative memory deficits, Abeta elevation, and amyloid plaques in transgenic mice. „Science”. 274 (5284), s. 99–102, 10 1996. doi:10.1126/science.274.5284.99. PMID 8810256. Lalonde R, Dumont M, Staufenbiel M, Sturchler-Pierrat C, Strazielle C.. Spatial learning, exploration, anxiety, and motor coordination in female APP23 transgenic mice with the Swedish mutation. „Brain Research (journal)”. 956 (1), s. 36–44, 2002. doi:10.1016/S0006-8993(02)03476-5. PMID 12426044. 
  44. Holmes C, Ghasem Yadegarfar i inni. Long-term effects of Abeta42 immunisation in Alzheimer's disease: follow-up of a randomised, placebo-controlled phase I trial. „Lancet”. 372 (9634), s. 216–23, 07 2008. doi:10.1016/S0140-6736(08)61075-2. PMID 18640458. 
  45. Lacor PN, MC Buniel, PW Furlow, AS Clemente i inni. Aß Oligomer-Induced Aberrations in Synapse Composition, Shape, and Density Provide a Molecular Basis for Loss of Connectivity in Alzheimer's Disease. „Journal of Neuroscience”. 27 (4), s. 796–807, 01 2007. doi:10.1523/JNEUROSCI.3501-06.2007. PMID 17251419. 
  46. Lauren J, Haakon B. Nygaard, John W. Gilbert i inni. Cellular Prion Protein Mediates Impairment of Synaptic Plasticity by Amyloid-β Oligomers. „Nature”. 457 (7233), s. 1128–32, 02 2009. doi:10.1038/nature07761. PMID 19242475. PMC:2748841. 
  47. 47,0 47,1 Nikolaev A, McLaughlin T, O'Leary D, Tessier-Lavigne M. APP binds DR6 to cause axon pruning and neuron death via distinct caspases. „Nature”. 457 (7232), s. 981–989, 19 February 2009. doi:10.1038/nature07767. ISSN 0028-0836. PMID 19225519. PMC:2677572. 
  48. Goedert M, Spillantini MG, Crowther RA. Tau proteins and neurofibrillary degeneration. „Brain Pathol”. 1 (4), s. 279–86, 07 1991. doi:10.1111/j.1750-3639.1991.tb00671.x. PMID 1669718. 
  49. Iqbal K, M. Omar Chohan i inni. Tau pathology in Alzheimer disease and other tauopathies. „Biochim Biophys Acta”. 1739 (2–3), s. 198–210, 01 2005. doi:10.1016/j.bbadis.2004.09.008. PMID 15615638. 
  50. Chun W, Johnson GV. The role of tau phosphorylation and cleavage in neuronal cell death. „Front Biosci”. 12, s. 733–56, 2007. doi:10.2741/2097. PMID 17127334. 
  51. Itzhaki RF, Wozniak MA. = article&issn = 1387-2877&volume = 13&issue = 4&spage = 393 Herpes simplex virus type 1 in Alzheimer's disease: the enemy within. „J Alzheimers Dis”. 13 (4), s. 393–405, 05 2008. ISSN 1387-2877. PMID 18487848. [dostęp 2011-02-05]. 
  52. Bartzokis G. Alzheimer's disease as homeostatic responses to age-related myelin breakdown. „Neurobiol. Aging”. 32 (8), s. 1341–71, 08 2011. doi:10.1016/j.neurobiolaging.2009.08.007. PMID 19775776. PMC:3128664. 
  53. Bartzokis G, Lu PH, Mintz J. Quantifying age-related myelin breakdown with MRI: novel therapeutic targets for preventing cognitive decline and Alzheimer's disease. „J. Alzheimers Dis.”. 6 (6 Suppl), s. S53–9, 12 2004. PMID 15665415. 
  54. Bartzokis G, Lu PH, Mintz J. Human brain myelination and beta-amyloid deposition in Alzheimer's disease. „Alzheimers Dement”. 3 (2), s. 122–5, 04 2007. doi:10.1016/j.jalz.2007.01.019. PMID 18596894. PMC:2442864. 
  55. Su B, Wang X, Nunomura A, et al.. Oxidative stress signaling in Alzheimer's disease. „Curr Alzheimer Res”. 5 (6), s. 525–32, 12 2008. doi:10.2174/156720508786898451. PMID 19075578. PMC:2780015. 
  56. Kastenholz B, Garfin DE, Horst J, Nagel KA. Plant metal chaperones: a novel perspective in dementia therapy. „Amyloid”. 16 (2), s. 81–3, 2009. doi:10.1080/13506120902879392. PMID 20536399. 
  57. 57,0 57,1 57,2 Heneka MT, Nadrigny F, Regen T, Martinez-Hernandez A, Dumitrescu-Ozimek L, Terwel D, Jardanhazi-Kurutz D, Walter J, Kirchhoff F, Hanisch UK, Kummer MP. (2010). Locus ceruleus controls Alzheimer's disease pathology by modulating microglial functions through norepinephrine. Proc Natl Acad Sci U S A. 107:6058–6063 DOI:10.1073/pnas.0909586107 PMID 20231476
  58. Desikan RS, Cabral HJ, Hess CP, et al.. Automated MRI measures identify individuals with mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. „Brain”. 132 (Pt 8), s. 2048–57, 08 2009. doi:10.1093/brain/awp123. PMID 19460794. PMC:2714061. 
  59. Moan R. MRI software accurately IDs preclinical Alzheimer's disease. „Diagnostic Imaging”, July 20, 2009. 
  60. Bouras C, Hof PR, Giannakopoulos P, Michel JP, Morrison JH. Regional distribution of neurofibrillary tangles and senile plaques in the cerebral cortex of elderly patients: a quantitative evaluation of a one-year autopsy population from a geriatric hospital. „Cereb. Cortex”. 4 (2), s. 138–50, 1994. doi:10.1093/cercor/4.2.138. PMID 8038565. 
  61. Kotzbauer PT, Trojanowsk JQ, Lee VM. Lewy body pathology in Alzheimer's disease. „J Mol Neurosci”. 17 (2), s. 225–32, 10 2001. doi:10.1385/JMN:17:2:225. PMID 11816795. 
  62. Hashimoto M, Rockenstein E, Crews L, Masliah E. Role of protein aggregation in mitochondrial dysfunction and neurodegeneration in Alzheimer's and Parkinson's diseases. „Neuromolecular Med.”. 4 (1–2), s. 21–36, 2003. doi:10.1385/NMM:4:1-2:21. PMID 14528050. 
  63. Priller C, Bauer T, Mitteregger G, Krebs B, Kretzschmar HA, Herms J. Synapse formation and function is modulated by the amyloid precursor protein. „J. Neurosci.”. 26 (27), s. 7212–21, 07 2006. doi:10.1523/JNEUROSCI.1450-06.2006. PMID 16822978. 
  64. Turner PR, O'Connor K, Tate WP, Abraham WC. Roles of amyloid precursor protein and its fragments in regulating neural activity, plasticity and memory. „Prog. Neurobiol.”. 70 (1), s. 1–32, 05 2003. doi:10.1016/S0301-0082(03)00089-3. PMID 12927332. 
  65. Hooper NM. Roles of proteolysis and lipid rafts in the processing of the amyloid precursor protein and prion protein. „Biochem. Soc. Trans.”. 33 (Pt 2), s. 335–8, 04 2005. doi:10.1042/BST0330335. PMID 15787600. 
  66. Ohnishi S, Takano K. Amyloid fibrils from the viewpoint of protein folding. „Cell. Mol. Life Sci.”. 61 (5), s. 511–24, 03 2004. doi:10.1007/s00018-003-3264-8. PMID 15004691. 
  67. Hernández F, Avila J. Tauopathies. „Cell. Mol. Life Sci.”. 64 (17), s. 2219–33, 09 2007. doi:10.1007/s00018-007-7220-x. PMID 17604998. 
  68. Van Broeck B, Van Broeckhoven C, Kumar-Singh S. Current insights into molecular mechanisms of Alzheimer disease and their implications for therapeutic approaches. „Neurodegener Dis”. 4 (5), s. 349–65, 2007. doi:10.1159/000105156. PMID 17622778. 
  69. Huang Y, Mucke L. Alzheimer mechanisms and therapeutic strategies. „Cell”. 148 (6), s. 1204-22, 2012. PMID 22424230. 
  70. Yankner BA, Duffy LK, Kirschner DA. Neurotrophic and neurotoxic effects of amyloid beta protein: reversal by tachykinin neuropeptides. „Science”. 250 (4978), s. 279–82, 10 1990. doi:10.1126/science.2218531. PMID 2218531. 
  71. Chen X, Yan SD. Mitochondrial Abeta: a potential cause of metabolic dysfunction in Alzheimer's disease. „IUBMB Life”. 58 (12), s. 686–94, 12 2006. doi:10.1080/15216540601047767. PMID 17424907. 
  72. Greig NH, SL Chan i inni. New therapeutic strategies and drug candidates for neurodegenerative diseases: p53 and TNF-alpha inhibitors, and GLP-1 receptor agonists. „Ann. N. Y. Acad. Sci.”. 1035, s. 290–315, 12 2004. doi:10.1196/annals.1332.018. PMID 15681814. 
  73. Tapia-Arancibia L, Aliaga E, Silhol M, Arancibia S. New insights into brain BDNF function in normal aging and Alzheimer disease. „Brain Research Reviews”. 59 (1), s. 201–20, Nov 2008. doi:10.1016/j.brainresrev.2008.07.007. PMID 18708092. 
  74. Schindowski K, Belarbi K, Buée L. Neurotrophic factors in Alzheimer's disease: role of axonal transport. „Genes, Brain and Behavior”. 7 (Suppl 1), s. 43–56, 02 2008. doi:10.1111/j.1601-183X.2007.00378.x. PMID 18184369. PMC:2228393. 
  75. 75,0 75,1 75,2 Blennow K, de Leon MJ, Zetterberg H. Alzheimer's disease. „Lancet”. 368 (9533), s. 387–403, 07 2006. doi:10.1016/S0140-6736(06)69113-7. PMID 16876668. 
  76. 76,0 76,1 76,2 Waring SC, Rosenberg RN. Genome-wide association studies in Alzheimer disease. „Arch Neurol”. 65 (3), s. 329–34, 03 2008. doi:10.1001/archneur.65.3.329. PMID 18332245. 
  77. 77,0 77,1 Selkoe DJ. Translating cell biology into therapeutic advances in Alzheimer's disease. „Nature”. 399 (6738 Suppl), s. A23–31, 06 1999. doi:10.1038/19866. PMID 10392577. 
  78. Shioi J, Zen Kouchi i inni. FAD mutants unable to increase neurotoxic Aβ 42 suggest that mutation effects on neurodegeneration may be independent of effects on Abeta. „J Neurochem”. 101 (3), s. 674–81, 05 2007. doi:10.1111/j.1471-4159.2006.04391.x. PMID 17254019. 
  79. Strittmatter WJ, M Pericak-Vance i inni. Apolipoprotein E: high-avidity binding to beta-amyloid and increased frequency of type 4 allele in late-onset familial Alzheimer disease. „Proc Natl Acad Sci USA”. 90 (5), s. 1977–81, 03 1993. doi:10.1073/pnas.90.5.1977. PMID 8446617. PMC:46003. 
  80. 80,0 80,1 Mahley RW, Weisgraber KH, Huang Y. Apolipoprotein E4: A causative factor and therapeutic target in neuropathology, including Alzheimer's disease. „Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.”. 103 (15), s. 5644–51, 04 2006. doi:10.1073/pnas.0600549103. PMID 16567625. PMC:1414631. 
  81. Hall K, Murrell J, Ogunniyi A, Deeg M, Baiyewu O, Gao S, Gureje O, Dickens J, Evans R, Smith-Gamble V, Unverzagt FW, Shen J, Hendrie H. Cholesterol, APOE genotype, and Alzheimer disease: an epidemiologic study of Nigerian Yoruba. „Neurology”. 66 (2), s. 223–227, 01 2006. doi:10.1212/01.wnl.0000194507.39504.17. PMID 16434658. PMC:2860622. 
  82. Gureje O, Ogunniyi A, Baiyewu O, Price B, Unverzagt FW, Evans RM, Smith-Gamble V, Lane KA, Gao S, Hall KS, Hendrie HC, Murrell JR. APOE ε4 is not associated with Alzheimer's disease in elderly Nigerians. „Ann Neurol”. 59 (1), s. 182–185, 01 2006. doi:10.1002/ana.20694. PMID 16278853. PMC:2855121. 
  83. Variant of TREM2 associated with the risk of Alzheimer's disease. „New England Journal of Medicine”, 2012. doi:10.1056/NEJMoa1211103. 
  84. TREM2 variants in Alzheimer's disease. „New England Journal of Medicine”, 2012. doi:10.1056/NEJMoa1211851. 
  85. Mendez MF. The accurate diagnosis of early-onset dementia. „International Journal of Psychiatry Medicine”. 36 (4), s. 401–412, 2006. doi:10.2190/Q6J4-R143-P630-KW41. PMID 17407994. 
  86. Klafki HW, Staufenbiel M, Kornhuber J, Wiltfang J. Therapeutic approaches to Alzheimer's disease. „Brain”. 129 (Pt 11), s. 2840–55, 11 2006. doi:10.1093/brain/awl280. PMID 17018549. 
  87. Dementia: Quick reference guide. London: National Institute for Health and Clinical Excellence, 11 2006. ISBN 1-84629-312-X. [dostęp 2008-02-22].
  88. 88,0 88,1 Schroeter ML, Stein T, Maslowski N, Neumann J. Neural Correlates of Alzheimer's Disease and Mild Cognitive Impairment: A Systematic and Quantitative Meta-Analysis involving 1,351 Patients. „NeuroImage”. 47 (4), s. 1196–1206, 2009. doi:10.1016/j.neuroimage.2009.05.037. PMID 19463961. PMC:2730171. 
  89. 89,0 89,1 McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Stadlan EM. Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer's Disease. „Neurology”. 34 (7), s. 939–44, 07 1984. PMID 6610841. 
  90. 90,0 90,1 Dubois B, Feldman HH, Jacova C, Steven T Robert i inni. Research criteria for the diagnosis of Alzheimer's disease: revising the NINCDS-ADRDA criteria. „Lancet Neurol”. 6 (8), s. 734–46, 08 2007. doi:10.1016/S1474-4422(07)70178-3. PMID 17616482. 
  91. Blacker D, Albert MS, Bassett SS, Go RC, Harrell LE, Folstein MF. Reliability and validity of NINCDS-ADRDA criteria for Alzheimer's disease. The National Institute of Mental Health Genetics Initiative. „Arch. Neurol.”. 51 (12), s. 1198–204, 12 1994. PMID 7986174. 
  92. American Psychiatric Association: Diagnostic and statistical manual of mental disorders: DSM-IV-TR. Wyd. 4th Edition Text Revision. Washington, DC: American Psychiatric Association, 2000. ISBN 0-89042-025-4.
  93. Ito N. [Clinical aspects of dementia]. „Hokkaido Igaku Zasshi”. 71 (3), s. 315–20, 05 1996. PMID 8752526 (jap.). 
  94. Tombaugh TN, McIntyre NJ. The mini-mental state examination: a comprehensive review. „J Am Geriatr Soc”. 40 (9), s. 922–35, 09 1992. PMID 1512391. 
  95. Pasquier F. Early diagnosis of dementia: neuropsychology. „J. Neurol.”. 246 (1), s. 6–15, 01 1999. doi:10.1007/s004150050299. PMID 9987708. 
  96. Antoine C, Antoine P, Guermonprez P, Frigard B. Awareness of deficits and anosognosia in Alzheimer's disease.. „Encephale”. 30 (6), s. 570–7, 2004. doi:10.1016/S0013-7006(04)95472-3. PMID 15738860 (fr.). 
  97. Cruz VT, Pais J, Teixeira A, Nunes B. [The initial symptoms of Alzheimer disease: caregiver perception]. „Acta Med Port”. 17 (6), s. 435–44, 2004. PMID 16197855 (port.). 
  98. Marksteiner J, Hinterhuber H, Humpel C. Cerebrospinal fluid biomarkers for diagnosis of Alzheimer's disease: beta-amyloid(1–42), tau, phospho-tau-181 and total protein. „Drugs Today”. 43 (6), s. 423–31, 06 2007. doi:10.1358/dot.2007.43.6.1067341. PMID 17612711. 
  99. 99,0 99,1 99,2 De Meyer G, Shapiro F, Vanderstichele H, Vanmechelen E, Engelborghs S, De Deyn PP, Coart E, Hansson O, Minthon L, Zetterberg H, Blennow K, Shaw L, Trojanowski JQ. Diagnosis-Independent Alzheimer Disease Biomarker Signature in Cognitively Normal Elderly People. „Arch Neurol.”. 67 (8), s. 949–56, 08 2010. doi:10.1001/archneurol.2010.179. PMID 20697045. PMC:2963067. 
  100. Kolata G: Spinal-Fluid Test Is Found to Predict Alzheimer's. W: The New York Times [on-line]. August 9, 2010. [dostęp August 10, 2010].
  101. Roan S: Tapping into an accurate diagnosis of Alzheimer's disease. W: Los Angeles Times [on-line]. August 9, 2010. [dostęp August 10, 2010].
  102. Clarfield AM. The decreasing prevalence of reversible dementias: an updated meta-analysis. „Arch. Intern. Med.”. 163 (18), s. 2219–29, 10 2003. doi:10.1001/archinte.163.18.2219. PMID 14557220. 
  103. Sun x, DC Steffens, R Au, M Folstein i inni. Amyloid-Associated Depression: A Prodromal Depression of Alzheimer Disease?. „Arch Gen Psychiatry”. 65 (5), s. 542–550, 2008. doi:10.1001/archpsyc.65.5.542. PMID 18458206. PMC:3042807. 
  104. Geldmacher DS, Whitehouse PJ. Differential diagnosis of Alzheimer's disease. „Neurology”. 48 (5 Suppl 6), s. S2–9, 05 1997. PMID 9153154. 
  105. Potter GG, Steffens DC. Contribution of depression to cognitive impairment and dementia in older adults. „Neurologist”. 13 (3), s. 105–17, 05 2007. doi:10.1097/01.nrl.0000252947.15389.a9. PMID 17495754. 
  106. Bonte FJ, Harris TS, Hynan LS, Bigio EH, White CL. Tc-99m HMPAO SPECT in the differential diagnosis of the dementias with histopathologic confirmation. „Clin Nucl Med”. 31 (7), s. 376–8, 07 2006. doi:10.1097/01.rlu.0000222736.81365.63. PMID 16785801. 
  107. Dougall NJ, Bruggink S, Ebmeier KP. Systematic review of the diagnostic accuracy of 99mTc-HMPAO-SPECT in dementia. „Am J Geriatr Psychiatry”. 12 (6), s. 554–70, 2004. doi:10.1176/appi.ajgp.12.6.554. PMID 15545324. 
  108. PiB PET:
    • Kemppainen NM, Kjell Någren i inni. Cognitive reserve hypothesis: Pittsburgh Compound B and fluorodeoxyglucose positron emission tomography in relation to education in mild Alzheimer's disease. „Ann. Neurol.”. 63 (1), s. 112–8, 01 2008. doi:10.1002/ana.21212. PMID 18023012. 
    • Ikonomovic MD, C. A. Hamilton i inni. Post-mortem correlates of in vivo PiB-PET amyloid imaging in a typical case of Alzheimer's disease. „Brain”. 131 (Pt 6), s. 1630–45, 06 2008. doi:10.1093/brain/awn016. PMID 18339640. PMC:2408940. 
    • Jack CR, S. D. Weigand i inni. 11C PiB and Structural MRI Provide Complementary Information in Imaging of AD and Amnestic MCI. „Brain”. 131 (Pt 3), s. 665–80, 03 2008. doi:10.1093/brain/awm336. PMID 18263627. PMC:2730157. 
  109. Abella HA. Report from SNM: PET imaging of brain chemistry bolsters characterization of dementias. „Diagnostic Imaging”, June 16, 2009. 
  110. Carpenter AP Jr, Pontecorvo MJ, Hefti FF, Skovronsky DM. The use of the exploratory IND in the evaluation and development of 18F-PET radiopharmaceuticals for amyloid imaging in the brain: a review of one company's experience. „Q J Nucl Med Mol Imaging”. 53 (4), s. 387–93, 2009 Aug. PMID 19834448. 
  111. Leung K: = micad&part = AV-45-18F (E)-4-(2-(6-(2-(2-(2-(18F-fluoroethoxy)ethoxy)ethoxy)pyridin-3-yl)vinyl)-N-methyl benzenamine [[18F]AV-45]]]. W: Molecular Imaging and Contrast Agent Database [on-line]. April 8, 2010. [dostęp 2010-06-24].
  112. 112,0 112,1 Wong DF, Rosenberg PB, Zhou Y, Kumar A, Raymont V, Ravert HT, Dannals RF, Nandi A, Brasić JR, Ye W, Hilton J, Lyketsos C, Kung HF, Joshi AD, Skovronsky DM, Pontecorvo MJ. In Vivo Imaging of Amyloid Deposition in Alzheimer's Disease using the Novel Radioligand 18FAV-45 (Florbetapir F 18). „J Nucl Med”. 51 (6), s. 913–20, 2010 Jun. doi:10.2967/jnumed.109.069088. PMID 20501908. PMC:3101877. 
  113. Rabinovici GD, Jagust WJ. AMYLOID IMAGING IN AGING AND DEMENTIA: TESTING THE AMYLOID HYPOTHESIS IN VIVO. „Behav Neurol”. 21 (1), s. 117–28, 2009. doi:10.3233/BEN-2009-0232. PMID 19847050. PMC:2804478. 
  114. O'Brien JT. Role of imaging techniques in the diagnosis of dementia. „Br J Radiol”. 80 (Spec No 2), s. S71–7, 2007 Dec. doi:10.1259/bjr/33117326. PMID 18445747. 
  115. Rupsingh R, Borrie M, Smith M, Wells JL, Bartha R. Reduced hippocampal glutamate in Alzheimer disease. „Neurobiol Aging”. 32 (5), s. 802–810, 06 2009. doi:10.1016/j.neurobiolaging.2009.05.002. PMID 19501936.  (primary source)
  116. Reddy MM, Wilson R, Wilson J, Connell S, Gocke A, Hynan L, German D, Kodadek T. Identification of Candidate IgG Antibody Biomarkers for Alzheimer's Disease Through Screening of Synthetic Combinatorial Libraries. „Cell”. 144 (1), s. 132–42, 01 2011. doi:10.1016/j.cell.2010.11.054. PMID 21215375. PMC:3066439.  (primary source)
  117. Rammouz G, Lecanu L, Aisen P, Papadopoulos V. A lead study on oxidative stress-mediated dehydroepiandrosterone formation in serum: the biochemical basis for a diagnosis of Alzheimer's disease. „J Alzheimers Dis”. 24 (1), s. 5–16, 2011-01-01. doi:10.3233/JAD-2011-101941. PMID 21335661.  (primary source)
  118. *Kawas CH. Medications and diet: protective factors for AD?. „Alzheimer Dis Assoc Disord”. 20 (3 Suppl 2), s. S89–96, 2006. PMID 16917203. 
  119. Szekely CA, Breitner JC, Zandi PP. Prevention of Alzheimer's disease. „Int Rev Psychiatry”. 19 (6), s. 693–706, 2007. doi:10.1080/09540260701797944. PMID 18092245. 
  120. Patterson C, Feightner JW, Garcia A, Hsiung GY, MacKnight C, Sadovnick AD. Diagnosis and treatment of dementia: 1. Risk assessment and primary prevention of Alzheimer disease. „CMAJ”. 178 (5), s. 548–56, 02 2008. doi:10.1503/cmaj.070796. PMID 18299540. PMC:2244657. 
  121. Rosendorff C, Beeri MS, Silverman JM. Cardiovascular risk factors for Alzheimer's disease. „Am J Geriatr Cardiol”. 16 (3), s. 143–9, 2007. doi:10.1111/j.1076-7460.2007.06696.x. PMID 17483665. 
  122. Reiss AB, Wirkowski E. Role of HMG-CoA reductase inhibitors in neurological disorders: progress to date. „Drugs”. 67 (15), s. 2111–20, 2007. doi:10.2165/00003495-200767150-00001. PMID 17927279. 
  123. Kuller LH. Statins and dementia. „Curr Atheroscler Rep”. 9 (2), s. 154–61, sierpie} 2007. doi:10.1007/s11883-007-0012-9. PMID 17877925. 
  124. 124,0 124,1 Solfrizzi V, Anna Maria Colacicco i inni. Lifestyle-related factors in predementia and dementia syndromes. „Expert Rev Neurother”. 8 (1), s. 133–58, 01 2008. doi:10.1586/14737175.8.1.133. PMID 18088206. 
  125. Panza F, Capurso C, D'Introno A, Colacicco AM, Frisardi V, Lorusso M, Santamato A, Seripa D, Pilotto A, Scafato E, Vendemiale G, Capurso A, Solfrizzi V.. Alcohol drinking, cognitive functions in older age, predementia, and dementia syndromes. „J Alzheimers Dis”. 17 (1), s. 7–31, May 2009. doi:10.3233/JAD-2009-1009. PMID 19494429. 
  126. 126,0 126,1 126,2 Boothby LA, Doering PL. Vitamin C and vitamin E for Alzheimer's disease. „Ann Pharmacother”. 39 (12), s. 2073–80, 12 2005. doi:10.1345/aph.1E495. PMID 16227450. 
  127. Isaac MG, Quinn R, Tabet N. Vitamin E for Alzheimer's disease and mild cognitive impairment. „Cochrane Database Syst Rev”, s. CD002854, 2008. doi:10.1002/14651858.CD002854.pub2. PMID 18646084. 
  128. Malouf R, Grimley Evans J. Folic acid with or without vitamin B12 for the prevention and treatment of healthy elderly and demented people. „Cochrane Database Syst Rev”, s. CD004514, 2008. doi:10.1002/14651858.CD004514.pub2. PMID 18843658. 
  129. Wald DS, Kasturiratne A, Simmonds M. Effect of folic acid, with or without other B vitamins, on cognitive decline: meta-analysis of randomized trials. „The American Journal of Medicine”. 123 (6), s. 522–527.e2, June 2010. doi:10.1016/j.amjmed.2010.01.017. PMID 20569758. 
  130. Quinn JF, Raman R, Thomas RG, K. Yurko-Mauro i inni. Docosahexaenoic acid supplementation and cognitive decline in Alzheimer disease: a randomized trial. „JAMA”. 304 (17), s. 1903–11, 11 2010. doi:10.1001/jama.2010.1510. PMID 21045096. PMC:3259852. 
  131. 131,0 131,1 131,2 Szekely CA, Town T, Zandi PP. NSAIDs for the chemoprevention of Alzheimer's disease. „Subcell Biochem”. 42, s. 229–48, 2007. doi:10.1007/1-4020-5688-5_11. PMID 17612054. 
  132. Ringman JM, Frautschy SA, Cole GM, Masterman DL, Cummings JL. A Potential Role of the Curry Spice Curcumin in Alzheimer's Disease. „Curr Alzheimer Res”. 2 (2), s. 131–6, 04 2005. doi:10.2174/1567205053585882. ISSN 1567-2050. PMID 15974909. PMC:1702408. 
  133. Aggarwal BB, Harikumar KB. Potential Therapeutic Effects of Curcumin, the Anti-inflammatory Agent, Against Neurodegenerative, Cardiovascular, Pulmonary, Metabolic, Autoimmune and Neoplastic Diseases. „Int J Biochem Cell Biol”. 41 (1), s. 40–59, 01 2009. doi:10.1016/j.biocel.2008.06.010. PMID 18662800. PMC:2637808. 
  134. Farquhar C, Marjoribanks J, Lethaby A, Suckling JA, Lamberts Q. Long term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women. „Cochrane Database Syst Rev”, s. CD004143, 15 April 2009. doi:10.1002/14651858.CD004143.pub3. PMID 19370593. 
  135. Barrett-Connor E, Laughlin GA, GA Laughlin. Endogenous and Exogenous Estrogen, Cognitive Function and Dementia in Postmenopausal Women: Evidence from Epidemiologic Studies and Clinical Trials. „Semin Reprod Med”. 27 (3), s. 275–82, May 2009. doi:10.1055/s-0029-1216280. PMID 19401958. PMC:2701737. 
  136. Birks J, Grimley Evans J. Ginkgo biloba for cognitive impairment and dementia. „Cochrane Database Syst Rev”, s. CD003120, 2009. doi:10.1002/14651858.CD003120.pub3. PMID 19160216. [dostęp 2009-08-13]. 
  137. DeKosky ST, R. A. Woolard i inni. Ginkgo biloba for Prevention of Dementia: A Randomized Controlled Trial. „Journal of the American Medical Association”. 300 (19), s. 2253–2262, 2008. doi:10.1001/jama.2008.683. PMID 19017911. PMC:2823569. [dostęp 2008-11-18]. 
  138. Eskelinen MH, Ngandu T, Tuomilehto J, Soininen H, Kivipelto M. Midlife coffee and tea drinking and the risk of late-life dementia: a population-based CAIDE study. „J Alzheimers Dis”. 16 (1), s. 85–91, 01 2009. doi:10.3233/JAD-2009-0920. PMID 19158424. 
  139. 139,0 139,1 Stern Y. Cognitive reserve and Alzheimer disease. Alzheimer Disease and Associated Disorders. . 20 (2), s. 112–117, 2006-07. doi:10.1097/01.wad.0000213815.20177.19. PMID 16917199 (ang.). 
  140. 140,0 140,1 Paradise M, Cooper C, Livingston G. Systematic review of the effect of education on survival in Alzheimer's disease. „Int Psychogeriatr”. 21 (1), s. 25–32, 02 2009. doi:10.1017/S1041610208008053. PMID 19026089. 
  141. Eubanks LM, George F. Koob i inni. A Molecular Link Between the Active Component of Marijuana and Alzheimer's Disease Pathology. „Molecular Pharmaceutics”. 3 (6), s. 773–7, 11 2006. doi:10.1021/mp060066m. ISSN 1543-8384. PMID 17140265. PMC:2562334. 
  142. Campbell VA, Gowran A. Alzheimer's disease; taking the edge off with cannabinoids?. „Br J Pharmacol”. 152 (5), s. 655–62, 2007 November. doi:10.1038/sj.bjp.0707446. PMID 17828287. PMC:2190031. 
  143. News Release
  144. Krishnan S, Cairns R, Howard R. Cannabinoids for the treatment of dementia. „Cochrane Database Syst Rev”, s. CD007204, 2009. doi:10.1002/14651858.CD007204.pub2. PMID 19370677 (ang.). 
  145. [http://healthland.time.com/2012/10/29/how-cannabinoids-may-slow-brain-aging/#ixzz2IGnHWiQ0 How Cannabinoids May Slow Brain Aging | TIME.com
  146. [http://rstb.royalsocietypublishing.org/content/367/1607/3326.abstract The endocannabinoid system in normal and pathological brain ageing
  147. Shcherbatykh I, Carpenter DO. The role of metals in the etiology of Alzheimer's disease. „J Alzheimers Dis”. 11 (2), s. 191–205, 05 2007. PMID 17522444. 
  148. Rondeau V, Commenges D, Jacqmin-Gadda H, Dartigues JF. Relation between aluminum concentrations in drinking water and Alzheimer's disease: an 8-year follow-up study. „Am J Epidemiol”. 152 (1), s. 59–66, 07 2000. doi:10.1093/aje/152.1.59. PMID 10901330. PMC:2215380. 
  149. Kukull WA, WC McCormick i inni. Solvent exposure as a risk factor for Alzheimer's disease: a case-control study. „Am J Epidemiol”. 141 (11), s. 1059–71; discussion 1072–9, 06 1995. PMID 7771442. 
  150. Santibáñez M, Bolumar F, García AM. Occupational risk factors in Alzheimer's disease: a review assessing the quality of published epidemiological studies. „Occupational and Environmental Medicine”. 64 (11), s. 723–732, 2007. doi:10.1136/oem.2006.028209. PMID 17525096. PMC:2078415. 
  151. Seidler A, T. Bernhardt i inni. Occupational exposure to low frequency magnetic fields and dementia: a case–control study. „Occup Environ Med”. 64 (2), s. 108–14, 02 2007. doi:10.1136/oem.2005.024190. PMID 17043077. PMC:2078432. 
  152. Rondeau V. A review of epidemiologic studies on aluminum and silica in relation to Alzheimer's disease and associated disorders. „Rev Environ Health”. 17 (2), s. 107–21, 2002. doi:10.1515/REVEH.2002.17.2.107. PMID 12222737. 
  153. Martyn CN, Coggon DN, Inskip H, Lacey RF, Young WF. Aluminum concentrations in drinking water and risk of Alzheimer's disease. „Epidemiology”. 8 (3), s. 281–6, 05 1997. doi:10.1097/00001648-199705000-00009. PMID 9115023. 
  154. Graves AB, Rosner D, Echeverria D, Mortimer JA, Larson EB. Occupational exposures to solvents and aluminium and estimated risk of Alzheimer's disease. „Occup Environ Med”. 55 (9), s. 627–33, 09 1998. doi:10.1136/oem.55.9.627. PMID 9861186. PMC:1757634. 
  155. Scientific Committee on Emerging and Newly Identified Health Risks-SCENIHR. Health Effects of Exposure to EMF. , s. 4–5, January 2009. Brussels: Directorate General for Health&Consumers; European Commission. [dostęp 2010-04-27]. 
  156. Cataldo JK, Prochaska JJ, Glantz SA. Cigarette smoking is a risk factor for Alzheimer's disease: An analysis controlling for tobacco industry affiliation. „J Alzheimers Dis”. 19 (2), s. 465–80, 2010. doi:10.3233/JAD-2010-1240. PMID 20110594. PMC:2906761. 
  157. Neuroinflammation – an early event in both the history and pathogenesis of Alzheimer's disease. „Neuro-degenerative diseases”. 7 (1–3), s. 38–41, 2010. doi:10.1159/000283480. PMID 20160456. 
  158. Pohanka. Cholinesterases, a target of pharmacology and toxicology. „Biomedical Papers Olomouc”. 155 (3), s. 219–229, 2011. doi:10.5507/bp.2011.036. PMID 22286807. 
  159. Geula C, Mesulam MM. Cholinesterases and the pathology of Alzheimer disease. „Alzheimer Dis Assoc Disord”. 9 Suppl. 2, s. 23–28, 1995. PMID 8534419. 
  160. Stahl SM. The new cholinesterase inhibitors for Alzheimer's disease, Part 2: illustrating their mechanisms of action. „J Clin Psychiatry”. 61 (11), s. 813–814, 2000. doi:10.4088/JCP.v61n1101. PMID 11105732. 
  161. Donepezil. W: Medline Plus [on-line]. US National Library of Medicine, 2007-01-08. [dostęp 2010-02-03].
  162. Galantamine. W: Medline Plus [on-line]. US National Library of Medicine, 2007-01-08. [dostęp 2010-02-03].
  163. Rivastigmine. W: Medline Plus [on-line]. US National Library of Medicine, 2007-01-08. [dostęp 2010-02-03].
  164. Birks J. Cholinesterase inhibitors for Alzheimer's disease. „Cochrane Database Syst Rev”, s. CD005593, 2006. doi:10.1002/14651858.CD005593. PMID 16437532. 
  165. Birks J, Grimley Evans J, Iakovidou V, Tsolaki M, Holt FE. Rivastigmine for Alzheimer's disease. „Cochrane Database Syst Rev”, s. CD001191, 2009-04-15. doi:10.1002/14651858.CD001191.pub2. PMID 19370562. 
  166. Birks J, Harvey RJ. Donepezil for dementia due to Alzheimer's disease. „Cochrane Database Syst Rev”, s. CD001190, 2006-01-25. doi:10.1002/14651858.CD001190.pub2. PMID 16437430. 
  167. Raschetti R, Albanese E, Vanacore N, Maggini M. Cholinesterase Inhibitors in Mild Cognitive Impairment: A Systematic Review of Randomised Trials. „PLoS Med”. 4 (11), s. e338, 2007. doi:10.1371/journal.pmed.0040338. PMID 18044984. PMC:2082649. 
  168. Birks J. Cholinesterase inhibitors for Alzheimer's disease. „Cochrane Database Syst Rev”, s. CD005593, 2006. doi:10.1002/14651858.CD005593. PMID 16437532. 
  169. 169,0 169,1 Lipton SA. Paradigm shift in neuroprotection by NMDA receptor blockade: memantine and beyond. „Nat Rev Drug Discov”. 5 (2), s. 160–170, 2006. doi:10.1038/nrd1958. PMID 16424917. 
  170. Memantine. US National Library of Medicine (Medline), 2004-01-04. [dostęp 2010-02-03].
  171. Areosa Sastre A, McShane R, Sherriff F. Memantine for dementia. „Cochrane Database Syst Rev”, s. CD003154, 2004. doi:10.1002/14651858.CD003154.pub2. PMID 15495043. 
  172. Namenda Prescribing Information. Forest Pharmaceuticals. [dostęp 2008-02-19]. (primary source)
  173. Raina P, C Patterson i inni. Effectiveness of cholinesterase inhibitors and memantine for treating dementia: evidence review for a clinical practice guideline. „Annals of Internal Medicine”. 148 (5), s. 379–397, 2008. PMID 18316756. 
  174. 175,0 175,1 Ballard C, Hanney ML, Theodoulou M, Douglas S, McShane R, Kossakowski K, Gill R, Juszczak E, Yu L-M, Jacoby R. The dementia antipsychotic withdrawal trial (DART-AD): long-term follow-up of a randomised placebo-controlled trial. „Lancet Neurology”. 8 (2), s. 151–7, 9-01-2009. doi:10.1016/S1474-4422(08)70295-3. PMID 19138567. 
  175. Li J, Wu HM, Zhou RL, Liu GJ, Dong BR. Huperzine A for Alzheimer's disease. „Cochrane Database Syst Rev”, s. CD005592, 2008. doi:10.1002/14651858.CD005592.pub2. PMID 18425924. 
  176. 177,0 177,1 177,2 177,3 177,4 177,5 177,6 = AlzPG101007 Practice Guideline for the Treatment of Patients with Alzheimer's disease and Other Dementias. American Psychiatric Association, 10 2007. [dostęp 2007-12-28].
  177. Bottino CM, Renata Avila i inni. Cognitive rehabilitation combined with drug treatment in Alzheimer's disease patients: a pilot study. „Clin Rehabil”. 19 (8), s. 861–869, 2005. , doi:10.1191/0269215505cr911oa ,. PMID 16323385. 
  178. Doody RS, RM Dubinsky i inni. Practice parameter: management of dementia (an evidence-based review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. „Neurology”. 56 (9), s. 1154–1166, 2001. PMID 11342679. 
  179. Hermans DG, Htay UH, McShane R. Non-pharmacological interventions for wandering of people with dementia in the domestic setting. „Cochrane Database Syst Rev”, s. CD005994, 2007. doi:10.1002/14651858.CD005994.pub2. PMID 17253573. 
  180. Robinson L, Hutchings D, Dickinson HO et al.. Effectiveness and acceptability of non-pharmacological interventions to reduce wandering in dementia: a systematic review. „Int J Geriatr Psychiatry”. 22 (1), s. 9–22, 2007. doi:10.1002/gps.1643. PMID 17096455. 
  181. B. Woods, A. Spector, C. Jones, M. Orrell i inni. Reminiscence therapy for dementia.. „Cochrane Database Syst Rev”, s. CD001120, 2005. doi:10.1002/14651858.CD001120.pub2. PMID 15846613. 
  182. J. Zetteler. Effectiveness of simulated presence therapy for individuals with dementia: a systematic review and meta-analysis.. „Aging Ment Health”. 12 (6), s. 779-85, 11 2008. doi:10.1080/13607860802380631. PMID 19023729. 
  183. M. Neal, M. Briggs. Validation therapy for dementia.. „Cochrane Database Syst Rev”, s. CD001394, 2003. doi:10.1002/14651858.CD001394. PMID 12917907. 
  184. JC. Chung, CK. Lai, PM. Chung, HP. French. Snoezelen for dementia.. „Cochrane Database Syst Rev”, s. CD003152, 2002. doi:10.1002/14651858.CD003152. PMID 12519587. 
  185. A. Spector, M. Orrell, S. Davies, B. Woods. WITHDRAWN: Reality orientation for dementia.. „Cochrane Database Syst Rev”, s. CD001119, 2000. doi:10.1002/14651858.CD001119.pub2. PMID 17636652. 
  186. A. Spector, L. Thorgrimsen, B. Woods, L. Royan i inni. Efficacy of an evidence-based cognitive stimulation therapy programme for people with dementia: randomised controlled trial.. „Br J Psychiatry”. 183, s. 248-54, Sep 2003. PMID 12948999. 
  187. LN. Gitlin, M. Corcoran, L. Winter, A. Boyce i inni. A randomized, controlled trial of a home environmental intervention: effect on efficacy and upset in caregivers and on daily function of persons with dementia.. „Gerontologist”. 41 (1), s. 4-14, 02 2001. doi:10.1093/geront/41.1.4. PMID 11220813. 
  188. LN. Gitlin, WW. Hauck, MP. Dennis, L. Winter. Maintenance of effects of the home environmental skill-building program for family caregivers and individuals with Alzheimer's disease and related disorders.. „J Gerontol A Biol Sci Med Sci”. 60 (3), s. 368-74, Mar 2005. doi:10.1093/gerona/60.3.368. PMID 15860476. 
  189. Treating behavioral and psychiatric symptoms. Alzheimer's Association, 2006. [dostęp 2006-09-25].
  190. TE. Dunne, SA. Neargarder, PB. Cipolloni, A. Cronin-Golomb. Visual contrast enhances food and liquid intake in advanced Alzheimer's disease.. „Clin Nutr”. 23 (4), s. 533-8, 08 2004. doi:10.1016/j.clnu.2003.09.015. PMID 15297089. 
  191. Dudek, Susan G.: = 01zo6yf0IUEC&pg = PA360&dq = alzheimer%27s+chew Nutrition essentials for nursing practice. Hagerstown, Maryland: Lippincott Williams & Wilkins, 2007, s. 360. ISBN 0-7817-6651-6. [dostęp 2008-08-19].
  192. C. Dennehy. Analysis of patients' rights: dementia and PEG insertion.. „Br J Nurs”. 15 (1). s. 18-20. PMID 16415742. 
  193. R. Chernoff. Tube feeding patients with dementia.. „Nutr Clin Pract”. 21 (2), s. 142-6, Apr 2006. PMID 16556924. 
  194. G. Gambassi, F. Landi, KL. Lapane, A. Sgadari i inni. Predictors of mortality in patients with Alzheimer's disease living in nursing homes.. „J Neurol Neurosurg Psychiatry”. 67 (1), s. 59-65, Jul 1999. doi:10.1136/jnnp.67.1.59. PMID 10369823. 
  195. B. Head. Palliative care for persons with dementia.. „Home Healthc Nurse”. 21 (1), s. 53-60; quiz 61, Jan 2003. doi:10.1097/00004045-200301000-00012. PMID 12544465. 
  196. AH. Friedlander, DC. Norman, ME. Mahler, KM. Norman i inni. Alzheimer's disease: psychopathology, medical management and dental implications.. „J Am Dent Assoc”. 137 (9), s. 1240-51, 09 2006. PMID 16946428. 
  197. J. Belmin. Practical guidelines for the diagnosis and management of weight loss in Alzheimer's disease: a consensus from appropriateness ratings of a large expert panel.. „J Nutr Health Aging”. 11 (1). s. 33-7. PMID 17315078. 
  198. SM. McCurry, LE. Gibbons, RG. Logsdon, M. Vitiello i inni. Training caregivers to change the sleep hygiene practices of patients with dementia: the NITE-AD project.. „J Am Geriatr Soc”. 51 (10), s. 1455-60, Oct 2003. PMID 14511168. 
  199. TT. Perls, M. Herget. Higher respiratory infection rates on an Alzheimer's special care unit and successful intervention.. „J Am Geriatr Soc”. 43 (12), s. 1341-4, Dec 1995. PMID 7490383. 
  200. JW. Shega, A. Levin, GW. Hougham, D. Cox-Hayley i inni. Palliative Excellence in Alzheimer Care Efforts (PEACE): a program description.. „J Palliat Med”. 6 (2), s. 315-20, Apr 2003. doi:10.1089/109662103764978641. PMID 12854952. 
  201. SL. Mitchell, JM. Teno, DK. Kiely, ML. Shaffer i inni. The clinical course of advanced dementia.. „N Engl J Med”. 361 (16), s. 1529-38, 10 2009. doi:10.1056/NEJMoa0902234. PMID 19828530. 
  202. TE. Finucane, C. Christmas, K. Travis. Tube feeding in patients with advanced dementia: a review of the evidence.. „JAMA”. 282 (14), s. 1365-70, Oct 1999. doi:10.1001/jama.282.14.1365. PMID 10527184. 
  203. Susan L. Mitchell. Arch Intern Med – Abstract: The Risk Factors and Impact on Survival of Feeding Tube Placement in Nursing Home Residents With Severe Cognitive Impairment, 10 FEBRUARY 1997, Mitchell et al. 157 (3): 327. , 1997-02-10. doi:10.1001/archinte.1997.00440240091014 (ang.). [dostęp 2011-06-16]. 
  204. D. E. Meier, JC Ahronheim, J Morris, S Baskin-Lyons i inni. Arch Intern Med – Abstract: High Short-term Mortality in Hospitalized Patients With Advanced Dementia: Lack of Benefit of Tube Feeding, February 26, 2001, Meier et al. 161 (4): 594. „Archives of Internal Medicine”, 2001-02-26. doi:10.1001/archinte.161.4.594. PMID 11252121 (ang.). 
  205. Feeding Tubes in Patients with Severe Dementia. Drplace.com, 2002-04-15. [dostęp 2011-06-16].
  206. 207,0 207,1 Bowen JD, WA Kukull i inni. Predictors of mortality in patients diagnosed with probable Alzheimer's disease. „Neurology”. 47 (2), s. 433–9, 08 1996. PMID 8757016. 
  207. 208,0 208,1 Dodge HH, Shen C, Pandav R, DeKosky ST, Ganguli M. Functional transitions and active life expectancy associated with Alzheimer disease. „Arch. Neurol.”. 60 (2), s. 253–9, 02 2003. doi:10.1001/archneur.60.2.253. PMID 12580712. 
  208. Larson EB, WC McCormick i inni. Survival after initial diagnosis of Alzheimer disease. „Ann. Intern. Med.”. 140 (7), s. 501–9, 04 2004. PMID 15068977. 
  209. Jagger C, Clarke M, Stone A. Predictors of survival with Alzheimer's disease: a community-based study. „Psychol Med”. 25 (1), s. 171–7, 01 1995. doi:10.1017/S0033291700028191. PMID 7792352. 
  210. 211,0 211,1 Ganguli M, Dodge HH, Shen C, Pandav RS, DeKosky ST. Alzheimer disease and mortality: a 15-year epidemiological study. „Arch. Neurol.”. 62 (5), s. 779–84, 05 2005. doi:10.1001/archneur.62.5.779. PMID 15883266. 
  211. 212,0 212,1 212,2 Bermejo-Pareja F, Benito-León J, Vega S, Medrano MJ, Román GC. Incidence and subtypes of dementia in three elderly populations of central Spain. „J. Neurol. Sci.”. 264 (1–2), s. 63–72, 01 2008. doi:10.1016/j.jns.2007.07.021. PMID 17727890. 
  212. 213,0 213,1 213,2 Di Carlo A, Vito Lepore i inni. Incidence of dementia, Alzheimer's disease, and vascular dementia in Italy. The ILSA Study. „J Am Geriatr Soc”. 50 (1), s. 41–8, 01 2002. doi:10.1046/j.1532-5415.2002.50006.x. PMID 12028245. 
  213. Andersen K, L Hofman i inni. Gender differences in the incidence of AD and vascular dementia: The EURODEM Studies. EURODEM Incidence Research Group. „Neurology”. 53 (9), s. 1992–7, 12 1999. PMID 10599770. 
  214. Szacunki z 2000 z USA:
  215. 216,0 216,1 Ferri CP, Henry Rimmer i inni. Global prevalence of dementia: a Delphi consensus study. „Lancet”. 366 (9503), s. 2112–7, 12 2005. doi:10.1016/S0140-6736(05)67889-0. PMID 16360788. PMC:2850264. 
  216. World Health Organization: Neurological Disorders: Public Health Challenges. Switzerland: World Health Organization, 2006, s. 204–207. ISBN 978-92-4-156336-9.
  217. Auguste D.:
    • Alzheimer Alois. Über eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde. „Allgemeine Zeitschrift fur Psychiatrie und Psychisch-Gerichtlich Medizin”. 64 (1–2), s. 146–148, 1907 (niem.). 
    • Alzheimer Alois. About a peculiar disease of the cerebral cortex. „Alzheimer Dis Assoc Disord”. 1 (1), s. 3–8, 1987. PMID 3331112. 
    • Maurer Ulrike, Maurer Konrad: Alzheimer: the life of a physician and the career of a disease. New York: Columbia University Press, 2003, s. 270. ISBN 0-231-11896-1.
  218. Berrios G E. Alzheimer's disease: a conceptual history. „Int. J. Ger. Psychiatry”. 5 (6), s. 355–365, 1990. doi:10.1002/gps.930050603. 
  219. Kraepelin Emil, Diefendorf A. Ross (translated by): Clinical Psychiatry: A Textbook For Students And Physicians (Reprint). Kessinger Publishing, 2007-01-17, s. 568. ISBN 1-4325-0833-4.
  220. Katzman Robert, Terry Robert D, Bick Katherine L (editors): Alzheimer's disease: senile dementia and related disorders. New York: Raven Press, 1978, s. 595. ISBN 0-89004-225-X.
  221. Boller F, Forbes MM. History of dementia and dementia in history: an overview. „J. Neurol. Sci.”. 158 (2), s. 125–33, 06 1998. doi:10.1016/S0022-510X(98)00128-2. PMID 9702682. 
  222. Amaducci LA, Rocca WA, Schoenberg BS. Origin of the distinction between Alzheimer's disease and senile dementia: how history can clarify nosology. „Neurology”. 36 (11), s. 1497–9, 11 1986. PMID 3531918. 
  223. Allegri RF, Gerardo Machnicki i inni. Economic impact of dementia in developing countries: an evaluation of costs of Alzheimer-type dementia in Argentina. „Int Psychogeriatr”. 19 (4), s. 705–18, 08 2007. doi:10.1017/S1041610206003784. PMID 16870037. 
  224. Suh GH, Knapp M, Kang CJ. The economic costs of dementia in Korea, 2002. „Int J Geriatr Psychiatry”. 21 (8), s. 722–8, 08 2006. doi:10.1002/gps.1552. PMID 16858741. 
  225. Wimo A, Jonsson L, Winblad B. An estimate of the worldwide prevalence and direct costs of dementia in 2003. „Dement Geriatr Cogn Disord”. 21 (3), s. 175–81, 2006. doi:10.1159/000090733. PMID 16401889. 
  226. 227,0 227,1 227,2 Moore MJ, Zhu CW, Clipp EC. Informal costs of dementia care: estimates from the National Longitudinal Caregiver Study. „J Gerontol B Psychol Sci Soc Sci”. 56 (4), s. S219–28, 07 2001. doi:10.1093/geronb/56.4.S219. PMID 11445614. 
  227. Jönsson L, Hilkka Soininen i inni. Determinants of costs of care for patients with Alzheimer's disease. „Int J Geriatr Psychiatry”. 21 (5), s. 449–59, 05 2006. doi:10.1002/gps.1489. PMID 16676288. 
  228. 229,0 229,1 Zhu CW, Sano M. Economic considerations in the management of Alzheimer's disease. „Clin Interv Aging”. 1 (2), s. 143–54, 2006. doi:10.2147/ciia.2006.1.2.143. PMID 18044111. PMC:2695165. 
  229. Gaugler JE, Kane RL, Kane RA, Newcomer R. Early community-based service utilization and its effects on institutionalization in dementia caregiving. „Gerontologist”. 45 (2), s. 177–85, 04 2005. doi:10.1093/geront/45.2.177. PMID 15799982. 
  230. Ritchie K, Lovestone S. The dementias. „Lancet”. 360 (9347), s. 1759–66, 11 2002. doi:10.1016/S0140-6736(02)11667-9. PMID 12480441. 
  231. Brodaty H, Hadzi-Pavlovic D. Psychosocial effects on carers of living with persons with dementia. „Aust N Z J Psychiatry”. 24 (3), s. 351–61, 09 1990. doi:10.3109/00048679009077702. PMID 2241719. 
  232. Donaldson C, Tarrier N, Burns A. Determinants of carer stress in Alzheimer's disease. „Int J Geriatr Psychiatry”. 13 (4), s. 248–56, 04 1998. <248::AID-GPS770>3.0.CO;2-0 doi:10.1002/(SICI)1099-1166(199804)13:4<248::AID-GPS770>3.0.CO;2-0. PMID 9646153. 
  233. Pusey H, Richards D. A systematic review of the effectiveness of psychosocial interventions for carers of people with dementia. „Aging Ment Health”. 5 (2), s. 107–19, 05 2001. doi:10.1080/13607860120038302. PMID 11511058. 
  234. Garrard P, Maloney LM, Hodges JR, Patterson K. The effects of very early Alzheimer's disease on the characteristics of writing by a renowned author. „Brain”. 128 (Pt 2), s. 250–60, 02 2005. doi:10.1093/brain/awh341. PMID 15574466. 
  235. Sherman FT. = 121676 Did President Reagan have mild cognitive impairment while in office? Living longer with Alzheimer's Disease. „Geriatrics”. 59 (9), s. 11, 15, 09 2004. PMID 15461232. 
  236. Venneri A, Forbes-Mckay KE, Shanks MF. Impoverishment of spontaneous language and the prediction of Alzheimer's disease. „Brain”. 128 (Pt 4), s. E27, 04 2005. doi:10.1093/brain/awh419. PMID 15788549. 
  237. Hungary legend Puskas dies at 79. BBC News, 2006-11-17. [dostęp 2008-01-25].
  238. Prime Ministers in History: Harold Wilson. 10 Downing Street. [dostęp 2008-08-18].
  239. Mi padre no reconoció al Rey pero notó el cariño. El País, 2008. [dostęp 2008-10-01].
  240. Chicago Rita Hayworth Gala. Alzheimer's Association, 2007. [dostęp 2010-02-03].
  241. Charlton Heston has Alzheimer's symptoms. CNN, 2002-08-09. [dostęp 2008-01-25].
  242. Pauli Michelle: Pratchett announces he has Alzheimer's. Guardian News and Media, 2007-12-12. [dostęp 2008-08-18].
  243. George Fernandes being treated for Alzheimer's by Yoga Guru Ramdev. DNA, 2010-01-19. [dostęp 2010-01-19].
  244. Nobel winner Kao coping with fame and Alzheimer's. China Daily, 2009-10-09. [dostęp 2011-02-06].
  245. Bayley John: Iris: a memoir of Iris Murdoch. London: Abacus, 2000. ISBN 978-0-349-11215-2. OCLC 41960006.
  246. Sparks Nicholas: The notebook. Thorndike, Maine: Thorndike Press, 1996, s. 268. ISBN 0-7862-0821-X.
  247. Thanmathra. Webindia123.com. [dostęp 2008-01-24].
  248. Ogiwara Hiroshi: Ashita no Kioku. Tōkyō: Kōbunsha, 2004. ISBN 978-4-334-92446-1. OCLC 57352130. (jap.)
  249. Munro Alice: Hateship, Friendship, Courtship, Loveship, Marriage: Stories. New York: A.A. Knopf, 2001. ISBN 978-0-375-41300-1. OCLC 46929223.
  250. Malcolm & Barbara:
  251. Lashuel HA, Hartley DM, Balakhaneh D, Aggarwal A, Teichberg S, Callaway DJE. New class of inhibitors of beta-amyloid fibril formation. Implications for the mechanism of pathogenesis in Alzheimer's disease. „J Biol Chem”. 277 (45), s. 42881–42890, 2002. doi:10.1074/jbc.M206593200. PMID 12167652. 
  252. Dodel r, Neff F, Noelker C, Pul R, Du Y, Bacher M Oertel W.. Intravenous immunoglobulins as a treatment for Alzheimer's disease: rationale and current evidence. „Drugs”. 70 (5), s. 513–528, 2010. doi:10.2165/11533070-000000000-00000. PMID 20329802. 
  253. *Hawkes CA, McLaurin J. Immunotherapy as treatment for Alzheimer's disease. „Expert Rev Neurother”. 7 (11), s. 1535–48, 11 2007. doi:10.1586/14737175.7.11.1535. PMID 17997702. 
  254. Study Evaluating ACC-001 in Mild to Moderate Alzheimers Disease Subjects. W: Clinical Trial [on-line]. US National Institutes of Health, 2008-03-11. [dostęp 2008-06-05].
  255. Study evaluating safety, tolerability, and immunogenicity of ACC-001 in subjects with Alzheimer's disease. US National Institutes of Health. [dostęp 2008-06-05].
  256. Alzheimer's disease vaccine trial suspended on safety concern. Medpage Today, 2008-04-18. [dostęp 2008-06-14].
  257. Bapineuzumab in patients with mild to moderate Alzheimer's disease/ Apo_e4 non-carriers. US National Institutes of Health, 2008-02-29. [dostęp 2008-03-23].
  258. Safety, tolerability and efficacy study to evaluate subjects with mild cognitive impairment. US National Institutes of Health, 2008-03-11. [dostęp 2008-03-23].
  259. Study evaluating the safety, tolerability and efficacy of PBT2 in patients with early Alzheimer's disease. US National Institutes of Health, 2008-01-13. [dostęp 2008-03-23].
  260. Wischik Claude M, Bentham Peter, Wischik Damon J, Seng Kwang Meng. = {E7C717CF-8D73-41E0-8DB0-FA92205978CD}&SKey = {68E04DB5-AB1C-4F7B-9511-DA3173F4F755}&MKey = {CFC5F7C6-CB6A-40C4-BC87-B30C9E64B1CC}&AKey = {50E1744A-0C52-45B2-BF85-2A798BF24E02} Tau aggregation inhibitor (TAI) therapy with remberTM arrests disease progression in mild and moderate Alzheimer's disease over 50 weeks. „Alzheimer's & Dementia”. 4 (4), s. T167, 07 2008. Alzheimer's Association. doi:10.1016/j.jalz.2008.05.438. [dostęp 2008-07-30]. 
  261. Harrington Charles, Kathleen A Harrington i inni. Methylthioninium chloride (MTC) acts as a Tau aggregation inhibitor (TAI) in a cellular model and reverses Tau pathology in transgenic mouse models of Alzheimer's disease. „Alzheimer's & Dementia”. 4 (4), s. T120–T121, 07 2008. Alzheimer's Association. doi:10.1016/j.jalz.2008.05.259. 
  262. Doody RS, Ronald G Thomas i inni. Effect of dimebon on cognition, activities of daily living, behaviour, and global function in patients with mild-to-moderate Alzheimer's disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. „Lancet”. 372 (9634), s. 207–15, 07 2008. doi:10.1016/S0140-6736(08)61074-0. PMID 18640457. 
  263. Bezprozvanny I. The rise and fall of Dimebon. „Drug News Perspect.”. 23 (8), s. 518–23, 10 2010. doi:10.1358/dnp.2010.23.8.1500435. PMID 21031168. 
  264. Pfizer And Medivation announce results from two phase 3 studies in Dimebon (latrepirdine*) Alzheimer's disease clinical development program (NASDAQ:MDVN). [dostęp 2012-11-16].
  265. Wendler A, Wehling M. Translatability scoring in drug development: eight case studies. „Journal of Translational Medicine”, s. 39, 2012. doi:10.1186/1479-5876-10-39. 
  266. 268,0 268,1 Martin C, Solís L, Concha MI, Otth C. Herpes simplex virus tipo 1 como factor de riesgo asociado con la enfermedad de Alzheimer (Herpes simplex virus type 1 as risk factor associated to Alzheimer disease). „Rev Med Chil”. 139 (6), s. 779–86, 2011-06. doi:10.4067/S0034-98872011000600013. PMID 22051760 (hiszp.). 
  267. Wozniak M, Mee A, Itzhaki R. Herpes simplex virus type 1 DNA is located within Alzheimer's disease amyloid plaques. „J Pathol”. 217 (1), s. 131–138, 2008. doi:10.1002/path.2449. PMID 18973185. 
  268. Meditation effects on cognitive function and cerebral blood flow in subjects with memory loss: a preliminary study. „Journal of Alzheimer's Disease”. 20 (2), s. 517–26, 2010. doi:10.3233/JAD-2010-1391. PMID 20164557. 
  269. Clark CM, Schneider JA, Bedell BJ, Beach TG, Bilker WB, Mintun MA, Pontecorvo MJ, Hefti F, Carpenter AP, Flitter ML, Krautkramer MJ, Kung HF, Coleman RE, Doraiswamy PM, Fleisher AS, Sabbagh MN, Sadowsky CH, Reiman PE, Zehntner SP, Skovronsky DM. FDA recommends approval of new compound in Alzheimer's detection. „J Am Med Assoc”. 305 (3), s. 275–83, 2011-01-19. doi:10.1001/jama.2010.2008. 
  270. Jonathan D. Cherry, Jeffrey L. Frost, Cynthia A. Lemere, Jacqueline P. Williams i inni. Galactic Cosmic Radiation Leads to Cognitive Impairment and Increased Aβ Plaque Accumulation in a Mouse Model of Alzheimer's Disease. „PLOS ONE”. 7 (12). s. e53275. doi:10.1371/journal.pone.0053275. [dostęp 2013-01-07]. 
  271. Staff: = 39650 Study Shows that Space Travel is Harmful to the Brain and Could Accelerate Onset of Alzheimer's. SpaceRef, 2013-01-01. [dostęp 2013-01-07].
  272. Keith Cowing: Important Research Results NASA Is Not Talking About (Update). NASA Watch, 3-01-2013. [dostęp 2013-01-07].