Bupropion

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Skocz do: nawigacji, wyszukiwania
Bupropion
enancjomery bupropionu Bupropion
enancjomery bupropionu
Nazewnictwo
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny C13H18ClNO
Masa molowa 239,74 g/mol
Wygląd biaława substancja stała
Identyfikacja
Numer CAS 34841-39-9
34841-36-6 (chlorowodorek)
PubChem 444[2]
DrugBank DB01156[3]
Podobne związki
Podobne związki chlorfentermina
Klasyfikacja
ATC N06 AX12
Commons Multimedia w Wikimedia Commons

Bupropionorganiczny związek chemiczny, pochodna katynonu. Jest inhibitorem wychwytu zwrotnego dopaminy i noradrenaliny oraz antagonistą nikotyny[4][5]. W postaci chlorowodorku stosowany jako atypowy lek przeciwdepresyjny oraz do leczenia nikotynizmu. Po raz pierwszy został otrzymany w roku 1966 w firmie Burroughs Researches[6].

Otrzymywanie[edytuj | edytuj kod]

Bupropion o czystości >98% można otrzymać z dobrą wydajnością (ok. 80%) w szybkiej procedurze (<2 h) w jednym naczyniu, stosując jako materiał wyjściowy m-chloropropiofenon. Związek ten poddaje się bromowaniu, a następnie reakcji z tert-butyloaminą. Drugi etap należy prowadzić w N-metylopirolidonie, zamiast w dimetyloformamidzie stosowanym w dawniejszych procedurach, co pozwala skrócić go z wielu godzin do 10 min i chroni nietrwały produkt przed rozpadem. Ostatnim etapem jest przeprowadzenie otrzymanej aminy w trwały chlorowodorek[7]:

Synthesis of bupropion.png

Działanie[edytuj | edytuj kod]

Bupropion jest słabym inhibitorem zwrotnego wychwytu dopaminy i noradrenaliny. Blokuje także receptor nikotynowy α3β4 i w nieznacznym stopniu receptor α4β2[8]. Nie jest inhibitorem MAO.

Pomimo pozytywnego działania dopaminergicznego nie obniża na ogół poziomu prolaktyny. Zwykle zmniejsza potrzebę snu, zwłaszcza na początku terapii. Efekty działania są zauważalne już w pierwszym dniu leczenia, przy czym jest to głównie pobudzenie i niekiedy lekka poprawa nastroju (przypadki umiarkowanej euforii zdarzają się rzadko, głównie po zażyciu pierwszych kilku dawek, i lek ma znikomy potencjał uzależniający). Pełnego efektu klinicznego należy się spodziewać po kilku tygodniach terapii.

Działanie immunomodulujące[edytuj | edytuj kod]

Bupropion wydaje się mieć korzystny wpływ na przebieg chorób autoimmunologicznych, takich jak choroba Leśniowskiego-Crohna, colitis ulcerosa, atopowe zapalenie skóry czy łuszczyca. Istnieją doniesienia o pełnych lub częściowych remisjach owych chorób podczas przewlekłej terapii bupropionem, w tym także "bupropionozależnych" (analogia do sterydozależności obserwowanej niekiedy u tych pacjentów)[9][10][11].

Działanie immunomodulujące amfebutamonu opiera się na obniżeniu poziomu czynnika TNF-α, który jest obecnie uważany za główny czynnik zaangażowany w przebieg i zaostrzenia takich chorób (rozwinięto szereg schematów terapii mających na celu obniżanie poziomu TNF-α różnorakimi metodami – obecnie najczęściej stosuje się leki biologiczne, przeciwciała takie jak infliksymab czy adalimumab, które jednak nie są obojętne dla organizmu – ewentualne zastąpienie ich w przyszłości lepiej tolerowanym specyfikiem byłoby wielkim pożytkiem dla chorych).

Wydaje się, że główną przyczyną jest tutaj wpływ dopaminergiczny bupropionu – lekko podwyższony poziom dopaminy spowodowany leczeniem wzmaga prawdopodobnie aktywność cAMP, która z kolei obniża poziom TNF-α.

Wskazania[edytuj | edytuj kod]

Najczęstsze zastosowania medyczne bupropionu to:

  • leczenie melancholii średniej do silnej (przy zwróceniu uwagi na tendencje samobójcze pacjenta, które mogą wręcz nasilić się w początkowym okresie terapii − tzw. przewaga napędu nad hamowaniem),
  • leczenie nikotynizmu (wspomożenie podczas rzucania palenia),
  • leczenie niektórych dysfunkcji seksualnych (głównie dysfunkcji jatrogennych spowodowanych zażywaniem SSRI),
  • leczenie ADHD;
Pomimo że bupropion nie jest oficjalnie zalecany do leczenia ADHD, okazał się być skuteczny w leczeniu osób dorosłych z ADHD[12]. Przeprowadzono wiele badań klinicznych nad wpływem leku na osoby z ADHD[13] Z drugiej strony, najświeższe badania metodą ślepej próby przeprowadzone przez GlaxoSmithKline nie wykazały zadowalających rezultatów. Agresja i nadpobudliwość określona w ocenie nauczycieli młodzieży szkolnej zauważalnie zwiększyła się się w stosunku do placebo; z drugiej strony, rodzice i klinicyści nie potrafili rozróżnić efektów działania placebo od bupropionu[13].
  • niekiedy stosowany także do leczenia zaburzeń lękowych; jednak działanie typowo anksjolityczne pojawia się zwykle dopiero po kilku tygodniach stosowania, będąc poprzedzonym pobudzeniem psychoruchowym mogącym paradoksalnie potęgować lęki.

Farmakokinetyka[edytuj | edytuj kod]

Model dwukompartmentowy, kinetyka liniowa (pierwszego rzędu). Spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku. Stan stacjonarny stężeń leku i metabolitów uzyskuje się po 8 dniach regularnego podawania.

Bupropion jest intensywnie metabolizowany w wątrobie do trzech podstawowych metabolitów: hydroksybupropionu (którego diastereoizomer (S,S)-hydroksybupropion to radafaksyna), erytrohydrobupropionu i treohydrobupropionu. Wykazują one także działanie farmakologiczne (dlatego skutki przewlekłego podawania bupropionu należy rozpatrywać tylko w kontekście działania jego aktywnych metabolitów) i w stanie stacjonarnym osiągają kilkakrotnie większe stężenia od leku macierzystego. Czas półtrwania (T1/2) bupropionu i hydroksybupropionu wynosi około 20 godzin, natomiast T1/2 dwóch pozostałych metabolitów 33–37 godzin[8].

Farmakokinetyka bupropionu i jego metabolitów[14][15][16][17][18]

Ekspozycja całkowita (ekspozycję na bupropion przyjęto za 100%) w stanie stacjonarnym i okres biologicznego półtrwania

Bupropion R,R-Hydroksybupropion S,S-Hydroksybupropion
(radafaksyna)
Treohydrobupropion Erytrohydrobupropion
Ekspozycja 100% 800% 160% 310% 90%
Czas półtrwania 10 h (IR)
17 h (SR)
21 h 25 h 26 h 26 h
Siła inhibicji/antagonizmu (siła inhibicji wychwytu zwrotnego dopaminy dla bupropionu = 100%, dane dla szczurów)
wychwyt zwrotny DA 100% 0% 70% 4% b/d
wychwyt zwrotny NE 27% 0% 106% 16% b/d
wychwyt zwrotny 5-HT 2% 0% 4% 3% b/d
antagonizm receptora nikotyny α3ß4 53% 15% 10% 7% b/d
antagonizm receptora nikotyny α4ß2 8% 3% 29% b/d b/d
antagonizm receptora nikotyny α1* 12% 13% 13% b/d b/d
DA = dopamina; NE = noradrenalina; 5-HT = serotonina; b/d = brak danych;
Uwaga: bupropion jest także słabym antagonistą receptora adrenergicznego α1 (siła 14% według powyższego schematu) i histaminergicznego H1 (siła 9%)

Działania uboczne[edytuj | edytuj kod]

Bupropion może powodować działania niepożądane charakterystyczne dla innych stymulantów OUN, jednak zazwyczaj są one stosunkowo słabe. Najczęściej donoszono o objawach takich jak:

  • nadmierne pobudzenie psychoruchowe,
  • utrudnienie/niemożność zaśnięcia,
  • lekkie przyspieszenie pulsu i rozszerzenie źrenic,
  • zmniejszenie apetytu,
  • suchość w ustach łagodna,
  • sporadycznie: uczucie odrealnienia lekkiego do umiarkowanego,
  • łatwiejsza skłonność do irytacji,
  • uczucie niepokoju, sporadycznie akatyzja,
  • zwiększenie libido,
  • drgawki (głównie przy stosowaniu wyższych dawek i u predestynowanych do nich pacjentów, np. odstawiających po dłuższym stosowaniu depresanty GABAergiczne takie jak etanol, benzodiazepiny lub barbiturany) – ryzyko rośnie silnie wraz ze zwiększeniem dawki i jednoczesnym używaniu substancji obniżających próg drgawkowy (większość stymulantów, tramadol, czasem SSRI lub SNRI),
  • czasami zaburzenia pamięci (związane z efektem antycholinergicznym bupropionu)
  • inne mniej istotne.

Interakcje[edytuj | edytuj kod]

Hydroksybupropion jest stosunkowo silnym inhibitorem enzymu CYP2D6, a działanie hamujące aktywność tego enzymu, pomimo mniej niż dobowego czasu półtrwania tego metabolitu, utrzymuje się nawet do tygodnia po zaprzestaniu przyjmowania leku. Z tego powodu mogą nastąpić interakcje z substancjami metabolizowanymi przez CYP2D6, takimi jak kodeina (zahamowanie biotransformacji do morfiny) czy dekstrometorfan (zahamowanie głównego szlaku metabolicznego prowadzącego do dekstrorfanu), co w zależności od przypadku może silnie osłabiać lub wzmagać działanie takich substancji.

Nie należy łączyć bupropionu z innymi stymulantami OUN oraz z inhibitorami MAO, gdyż może to spowodować takie powikłania jak drgawki, wzrost ciśnienia krwi, łagodną hipertermię i tachykardię. Może to być groźne dla zdrowia.

Donoszono jakoby bupropion zwiększał tolerancję na alkohol – pacjenci leczeni amfebutamonem czuli się zwykle znacznie trzeźwiejsi niż zwykle po wypiciu określonej ilości napoju wyskokowego. Spożycie alkoholu podczas leczenia może jednak grozić potencjalnie drgawkami lub nawet reakcjami paradoksalnymi, trudnymi do przewidzenia[19]. Z obydwu wymienionych powodów, spożywanie alkoholu jest niezalecane podczas leczenia.

Dawkowanie[edytuj | edytuj kod]

Zwykle stosuje się dawki z zakresu 75–300 mg na dobę, z samego rana. Odpowiedź na leczenie jest bardzo indywidualna; niektórzy pacjenci mogą czuć znaczną stymulację już po 150 mg, podczas gdy inni mogą słabo odczuwać działanie leku nawet w wysokiej dawce.

Antynikotynowa terapia bupropionem typowo trwa 7 tygodni[20].

Preparaty handlowe[edytuj | edytuj kod]

Na polskim rynku dostępne są preparaty:

  • Wellbutrin XR – tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu (150 i 300 mg) – zarejestrowany do leczenia depresji, produkowany przez GlaxoSmithKline;
  • Zyban – tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu (150 mg) – zarejestrowany do leczenia uzależnienia od nikotyny[8].

Przypisy

  1. Chlorowodorek bupropionu. Encyklopedia leków i suplementów – lekopedia (doz.pl). [dostęp 2012-07-04].
  2. Bupropion – podsumowanie (ang.). PubChem Public Chemical Database.
  3. Bupropion – karta leku (DB01156) (ang.). DrugBank.
  4. Fryer JD., Lukas RJ. Noncompetitive functional inhibition at diverse, human nicotinic acetylcholine receptor subtypes by bupropion, phencyclidine, and ibogaine.. „The Journal of pharmacology and experimental therapeutics”. 1 (288), s. 88–92, styczeń 1999. PMID 9862757. 
  5. Slemmer JE., Martin BR., Damaj MI. Bupropion is a nicotinic antagonist.. „The Journal of pharmacology and experimental therapeutics”. 1 (295), s. 321–7, październik 2000. PMID 10991997. 
  6. 'Bupropion' na stronie eMedExpert (ang.). [dostęp 2012-07-04].
  7. Daniel M. Perrine, Jason T. Ross, Stephen J. Nervi, Richard H. Zimmerman. A Short, One-Pot Synthesis of Bupropion (Zyban®, Wellbutrin®. „J. Chem. Educ.”. 77 (11), s. 1479-1480, 2000. doi:10.1021/ed077p1479. 
  8. 8,0 8,1 8,2 Indeks leków MP on-line (pol.). [dostęp ograniczony].
  9. http://cat.inist.fr/?aModele=afficheN&cpsidt=17748850 Remisja choroby Crohna na bupropionie.
  10. http://www.psychosomaticmedicine.org/cgi/content/full/65/4/719 Wpływ bupropionu na przebieg łuszczycy i AZS.
  11. http://www.cpementalhealth.com/content/2/1/24/table/T1 Tabela przedstawiająca skutki leczenia pacjentów z IBD lekami psychotropowymi.
  12. TE. Wilens, BR. Haight, JP. Horrigan, JJ. Hudziak i inni. Bupropion XL in adults with attention-deficit/hyperactivity disorder: a randomized, placebo-controlled study. „Biol Psychiatry”. 57 (7), s. 793-801, 2005. doi:10.1016/j.biopsych.2005.01.027. PMID 15820237. 
  13. 13,0 13,1 DP. Cantwell. ADHD through the life span: the role of bupropion in treatment. „J Clin Psychiatry”. 59 (Suppl 4), s. 92-94, 1998. PMID 9554326. 
  14. Mechanisms of action and clinical characteristics of three atypical antidepressants: venlafaxine, nefazodone, bupropion. „J Affect Disord”. 51 (3), s. 237–54, 1998. doi:10.1016/S0165-0327(98)00222-5. PMID 10333980. 
  15. Pharmacokinetic optimisation of sustained-release bupropion for smoking cessation. „Drugs”. 62 (Suppl 2), s. 11–24, 2002. doi:10.2165/00003495-200262002-00002. PMID 12109932. 
  16. Stereoselective analysis of hydroxybupropion and application to drug interaction studies. „Chirality”. 19 (3), s. 163–70, 2007. doi:10.1002/chir.20356. PMID 17167747. 
  17. Behavioral and biochemical investigations of bupropion metabolites. „Eur J Pharmacol”. 474 (1), s. 85–93, 2003. doi:10.1016/S0014-2999(03)02010-7. PMID 12909199. 
  18. Enantioselective effects of hydroxy metabolites of bupropion on behavior and on function of monoamine transporters and nicotinic receptors. „Mol Pharmacol”. 66 (3), s. 675–82, 2004. doi:10.1124/mol.104.001313. PMID 15322260. 
  19. WELLBUTRIN Label and Approval History, U.S. FDA
  20. Bupropion SR w leczeniu uzależnienia od tytoniu. PDF

Star of life.svg Zapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.