Bupropion

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Skocz do: nawigacja, szukaj
Bupropion
enancjomery bupropionu Bupropion
enancjomery bupropionu
Nazewnictwo
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny C13H18ClNO
Masa molowa 239,74 g/mol
Wygląd biaława substancja stała
Identyfikacja
Numer CAS 34841-39-9
34841-36-6 (chlorowodorek)
PubChem 444[2]
DrugBank DB01156[3]
Podobne związki
Podobne związki chlorfentermina
Klasyfikacja
ATC N06 AX12

Bupropion[4]organiczny związek chemiczny, lek używany jako atypowy antydepresant lub w rzucaniu palenia. W Stanach Zjednoczonych należy do najczęściej przepisywanych antydepresantów, a sprzedawany w niższych dawkach jest szeroko wykorzystywany do redukcji głodu nikotynowego przez palaczy pragnących zerwać z uzależnieniem. Sprzedawany jest w formie tabletek.

Z medycznego punktu widzenia należy do nietrójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych, działa zupełnie inaczej od większości szeroko przepisywanych antydepresantów, na przykład selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny. Wykazuje efektywne działanie w monoterapii, ale stosuje się go także często jako dodatkowy lek w przypadkach niekompletnej odpowiedzi na lek pierwszego rzutu. W przeciwieństwie do wielu innych leków zwalczających depresję nie powoduje przyrostu masy ciała ani dysfunkcji seksualnych. Najważniejszym jego efektem ubocznym jest wzrost ryzyka drgawek padaczkowych, z jakiego to powodu lek został swego czasu wycofany z rynku na pewien okres, po czym zredukowano zalecaną dawkę. Wykazano, że 300 mg dziennie na przeciętną masę ciała nie zwiększa ryzyka nieprowokowanych drgawek.

Bupropion wpływa na liczne układy neuroprzekaźnikowe. Mechanizmy jego działania zrozumiano jedynie częściowo. Działa głównie jako łagodny inhibitor wychwytu zwrotnego dopaminy i dużo słabszy inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny, jak również antagonista receptorów nikotynowych. Z chemicznego punktu widzenia bupropion należy do grupy aminoketonów, strukturą swej cząsteczki przypomina katynon czy amfepramon, a także do pochodnych fenyloetyloaminy.

Bupropion zsyntetyzował Nariman Mehta, opatentował go zaś Burroughs Wellcome w 1969, później stając się częścią obecnego GlaxoSmithKline. Pierwotnie nazywany amfebutamone, otrzymał swą nową nazwę w 2000[5]. Jego nazwa chemiczna to 3-chloro-N-tert-butylo-β-ketoamfetamina. Należy do podstawionych katynonów, jak też podstawionych amfetamin, będąc β-ketoamfetaminą.

Zastosowanie[edytuj | edytuj kod]

Zaburzenia depresyjne[edytuj | edytuj kod]

Bupropion należy do najczęściej przepisywanych leków przeciwdepresyjnych. Istnieją dowody potwierdzające jego efektywność w depresji[6]. Jest tak efektywny, jak kilka innych często przepisywanych leków, w tym fluoksetyna i paroksetyna[7], aczkolwiek zaobserwowano trend ku uznawaniu lepszej skuteczności escitalopramu, sertraliny i wenlafaksyny[7]. Kilka cech odróżnia go od innych antydepresantów. Przykładowo, w przeciwieństwie do większości leków przeciwdepresyjnych, bupropion zazwyczaj nie powoduje dysfunkcji seksualnych[8]. Terapia tym lekiem nie wiąże się również z sennością ani zwiększaniem się masy ciała, powodowanymi przez inne antydepresanty[9].

Większość cierpiących na depresję skarży się także na bezsenność, ale są wśród nich również pacjenci cierpiący na senność i zmęczenie. W tej podgrupie udowodniono większą skuteczność bupropionu nad selektywnymi inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) w łagodzeniu tych objawów[10]. Wydaje się, że SSRI mają nad nim niewielką przewagę w leczeniu depresji przebiegającej z niepokojem[11].

Jak podają przeglądy, dodanie do SSRI stanowi popularną strategię terapii dla ludzi nie odpowiadających na sam SSRI, choć nie ma takiego oficjalnego wskazania[12]. Dodanie bupropionu może skutkować poprawą u niektórych pacjentów z niecałkowitą odpowiedzią na leki przeciwdepresyjne pierwszego rzutu[12].

W niektórych krajach (Wielka Brytania, Australia, Nowa Zelandia) jest to zastosowanie poza wskazaniami rejestracyjnymi[13][14].

Nikotynizm[edytuj | edytuj kod]

Bupropion stosuje się często także w celu wspomagania rzucania palenia. W tym przypadku ma on redukować głód nikotynowy i objawy odstawienne[15]. Typowa terapia bupropionem trwa od 7 do 12 tygodni, przy czym pacjent zaprzestaje używania tytoniu w czasie około 10 dni. Bupropion mniej więcej podwaja szanse na rzucenie palenia po 3 miesiącach. Po roku od leczenia prawdopodobieństwo niepalenia było w grupie stosującej ten specyfik 1,5 raza wyższe niż w grupie używającej placebo[15].

Istnieją jasne dowody na efektywność bupropionu w redukcji głodu nikotynowego. Nie wyjaśniono, czy jest skuteczniejszy od innych sposobów terapii, jako że odbyła się ograniczona ilość badań. Dostępne informacje wskazują, że lek ma porównywalne działanie z nikotynową terapią zastępczą, działając nieco gorzej od warenikliny[15].

W Australii i Wielkiej Brytanii rzucanie palenia stanowi jedyne zarejestrowane wskazanie stosowania bupropionu[13][14].

Depresja sezonowa[edytuj | edytuj kod]

Amerykańska FDA zaakceptowała w 2006 stosowanie bupropionu w prewencji depresji sezonowej[16].

ADHD[edytuj | edytuj kod]

Liczne doniesienia podawały pozytywne rezultaty leczenia bupropionem ADHD[17], zarówno u dzieci, jak i dorosłych[18]. Agresja i nadaktywność oceniane przez nauczycieli dzieci uległy znacznej poprawie w porównaniu z placebo. Jednakże rodzice i klinicyści nie potrafili odróżnić leku od placebo[18]. Wytyczne leczenia ADHD z 2007 wydane przez American Academy of Child and Adolescent Psychiatry zauważają, że dowody tyczące się bupropione są daleko słabsze, niż w przypadku terapii zatwierdzonych przez FDA. Jego działanie może również byc znacznie słabsze od zarejestrowanych środków. W związku z tym wytyczne radzą klinicystom rekomendować próbę z terapią behawioralną przed przejściem na takie leki drugiego rzutu[19]. Podobnie wytyczne Texas Department of State Health Services rekomendują rozważenie bupropionu bądź trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych jako leczenie czwartego rzutu po wypróbowaniu dwóch różnych stymulantów i atomoksetyny[20].

Dysfunkcje seksualne[edytuj | edytuj kod]

Bupropion należy do niewielu leków przeciwdepresyjnych nie powodujących dysfunkcji seksualnych[21]. Wachlarz badań pokazuje, że środek ten nie tylko wywołuje mniejsze związane ze sferą seksualną działania uboczne, niż inne antydepresanty, ale też pomaga złagodzić dysfunkcje seksualne[22]. W ocenie psychiatrów jest to lek, który należy wybrać w terapii wywołanych przez SSRI dysfunkcji seksualnych, choć takiego wskazania nie zarejestrowała amerykańska FDA. Przeprowadzono także klika badań sugerujących poprawę funkcji seksualnych pod wpływem bupropionu u kobiet niechorujących na depresję, cierpiących za to na hipolibidemię[23].

Otyłość[edytuj | edytuj kod]

Bupropion, stosowany w terapii otyłości przed okres od 6 do 12 miesięcy, może skutkować spadkiem masy ciała 2,7 kg większym, niż placebo[24]. Wynik ten nie przedstawia większych różnic od uzyskiwanego w razie stosowania kilku innych, zarejestrowanych leków, wśród których wymienia się sibutraminę, orlistat i amfepramon[24].

Przebadano też połączenie z naltreksonem[25]. Wątpliwości wiążą się z tym, że bupropion zwiększa ciśnienie krwi i przyśpiesza akcję serca, dlatego też nie został dopuszczony do użycia w tym celu w Stanach Zjednoczonych[25].

Inne zastosowania[edytuj | edytuj kod]

Zaistniała kontrowersja, czy użyteczne jest dodanie antydepresantu takiego jak bupropion do stabilizatora nastroju u pacjentów cierpiących na ChAD. Jednak obecny pogląd uznaje, że bupropion w takiej sytuacji nie wywołuje znacznej szkody i może czasami przynieść znaczne korzyści[26][27].

Bupropion nie wykazuje efektywności w leczeniu uzależnienia od kokainy. Istnieją słabe dowody na jego możliwą użyteczność w leczeniu uzależnienia od metamfetaminy[28].

Na podstawie badań, wedle których bupropion obniża poziom mediującego stan zapalny TNF-α, czyniono sugestie, że może przydać się w leczeniu nieswoistych chorób zapalnych jelit bądź innych chorób autoimmunologicznych, jednak dostępnych jest bardzo mało danych klinicznych[29].

Bupropion, jak inne antydepresanty z wyjątkiem duloksetyny[30], nie łagodzi skutecznie przewlekłego bólu okolicy lędźwiowej[31]. Jednakże daje pewne nadzieje w leczeniu bólu neuropatycznego[32].

Działania niepożądane[edytuj | edytuj kod]

Działania niepożądane bupropionu[33][34][35][36][13][14]:

Bardzo częste (>10%)
  • bezsenność (przejściowa; można jej zazwyczaj uniknąć poprzez unikanie przyjmowania leku przed snem)
  • ból głowy
Częste (1–10%)
Nieczęste (0,1-1%)
Rzadkie (0.01–0.1%)

Najważniejsze działanie niepożądane bupropionu stanowią drgawki padaczkowe. Ich wysoka częstość występowania odpowiada za czasowe wycofanie leku z rynku pomiędzy 1986 i 1989. Ryzyko drgawek wykazuje silną zależność od dawki, choć zależy też od preparatu. Postaci SR (o długotrwałym uwalnianiu) wiążą się z częstością drgawek 0,1% przy dawce dziennej mniejszej od 300 mg, a 0,4% przy 300–400 mg[37]. Postaci o szybkim uwalnianiu wiążą się z częstością występowania drgawek 0,4% przy dawkowaniu poniżej 450 mg; rośnie ona do 5% przy dawce 450–600 mg na dzień[37]. Dla porównania częstość występowania nieprowokowanych drgawek w populacji leży pomiędzy 0,07 i 0,09%, a ich ryzyko w przypadku innych leków przeciwdepresyjnych ogólnie zawiera się pomiędzy 0 a 0,6% przy rekomendowanych dawkach[38]. Kliniczna depresja sama w sobie zwiększa ryzyko drgawek. Zasugerowano nawet, że małe do umiarkowanych dawki antydepresantów mogą nie zwiększać w ogóle tego ryzyka[39]. Jednak to same badanie wykaząło, że bupropion i klomipramina stanowią wyjątek i wiążą się ze zwiększonym ryzykiem drgawek[39].

Zgodnie z ulotką u niektórych pacjentów obserowano, niekiedy ciężkie, nadciśnienie, zarówno u tych, u którzy chorowali wcześniej na nadciśnienie, jak i u tych, u których go nie obserwowano. Częstość tego działania niepożądanego wynosi poniżej 1% i nie jest znacznie wyższe, niż w przypadku placebo[40]. Przegląd dostępnych danych wydany w 2008 wskazał, że bupropion jest bezpieczny w użyciu u pacjentów z różnymi schorzeniami serca[41].

W UK ponad 7.600 doniesień o podejrzewanych efektach ubocznych zebranych zostało w pierwszych dwóch latach po wprowadzeniu bupropionu za zgodą Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency jako część Yellow Card Scheme, monitorującego efekty uboczne. Szacunkowo 540 000 osób leczyło się w tym czasie bupropionem, odstawiając palenie. MHRA otrzymała 60 doniesień o "podejrzeniu (podkreślenie MHRA) reakcji ubocznych na Zyban, które miały zejście śmiertelne". Organizacja doszła do wniosku, że w większości przypadków stan pacjenta można wyjaśnić w alternatywny sposób[42]. Pozostaje to w zgodzie z wynikami dużego, obejmującego 9.300 osób badania bezpieczeństwa, które wykazało, że umieralność palaczy przyjmujących bupropion nie przewyższa naturalnej umieralności palaczy w tym samym wieku[43].

Psychiatryczne[edytuj | edytuj kod]

Myśli i zachowania samobójcze są rzadkie w badaniach klinicznych, jednakże FDA wymaga, by każdy lek przeciwdepresyjny (a więc i bupropion) miał zamieszczone na opakowaniu ostrzeżenie, że antydepresanty mogą zwiększać ryzyko samobójstwa u osób młodszych, niż 25 lat. Ostrzeżenie to opiera się o analizy statystyczne przeprowadzone przez FDA, które znalazły dwukrotny wzrost występowania myśli i zachowań samobójczych u dzieci i młodzieży, natomiast półtorakrotny w grupie wiekowej 18-24 lata[44]. W tej metaanalizie FDA objęła wyniki 295 badań klinicznych 11 antydepresantów, aby uzyskać wyniki istotne statystycznie. Rozważany sam jeden, bupropion nie wykazywał istotnej statystycznie różnicy od placebo[44].

Zachowania samobójcze stanowią mniejsze zagrożenie, jeśli bupropion stosuje się w związku z rzucaniem palenia. Zgodnie z przeglądem Cochrane Database z 2007 dotyczącym stosowania bupropionu z uwagi na rzucanie palenia w Wielkiej Brytanii na milion przepisanych kuracji przypadają 4 samobójstwa, natomiast myśli samobójcze raz na 10000. Przegląd podaje wniosek, że choć odnotowano samobójstwa i zgony podczas terapii bupropione, brakuje wystarczających dowodów, by sugerować, że to bupropion je spowodował[45].

W 2009 FDA wydało ostrzeżenie, że przepisywanie bupropionu z powodu rzucania palenia wiąże się z niezwykłymi zmianami zachowania, pobudzeniem i wrogością. Niektórzy pacjenci, zgodnie z poglądem FDA, wpadli w depresję lub się ona u nich pogorszyła, miewali myśli samobójcze lub o umieraniu, a nawet popełnili próbę samobójczą[46]. Informacja ta bazowała na przeglądzie produktów antytytoniowych, który znalazł 75 "samobójczych skutków ubocznych" stosowania bupropionu na przestrzeni 10 lat[47].

Psychoza wywołana bupropionem może rozwinąć się w wybranych populacjach pacjentów bądź też pogorszyć się, jeśli już uprzednio występował zespół psychotyczny[48]. Objawy obejmują urojenia, omamy, zespół paranoiczny i splątanie. W większości przypadków objawy te można złagodzić poprzez redukcję dawki, odstawienie leczenia bądź dołączenie leku przeciwpsychotycznego[40][48][49]. Jednak dołączenie do leczenia psychozy benzodiazepiny zamiast leku przeciwpsychotycznego może stać się uznaną alternatywą zgodnie z modelem psychozy indukowanej amfetaminą[50]. Objawy psychotyczne wiążą się z takimi czynnikami, jak wyższe dawki bupropionu, zaburzenia psychotyczne bądź choroba afektywna dwubiegunowa w wywiadzie, równoległe stosowanie innych leków, np. litu bądź benzodiazepin, starszy wiek, uzależnienie od substancji uzależniającej[48][51].

Zgodnie z kilkoma opisami przypadków nagłe odstawienie bupropionu może skutkować zespołem ostawienia. Wyraża się on dystonią, drażliwością, lękiem, manią, bólem głowy i innyi bólami[52]. Informacja zaieszczona na ulotce rekomenduje zmniejszanie dawki po terapii bupropionem depresji sezonowej[40]; nie uważa jej jednak za konieczną, jeśli lek używano w celu zaprzestania palenia[53].

Przeciwwskazania[edytuj | edytuj kod]

GlaxoSmithKline radzi nie stosować bupropionu chorym na padaczkę bądź cierpiącym na inne stany związane z obniżeniem progu drgawkowego, jak anoreksja, bulimia, aktywny guz mózgu, picie alkoholu, używanie benzodiazepin lub odstawianie tych substancji. Bupropionu należy również unikać, gdy przyjmuje się inhibitory monoaminooksydazy. Ważne jest, by odczekać 2 tygodnie pomiędzy zakończeniem terapii MAOI a rozpoczęciem podaży bupropionu[40]. Ulotka zatwierdzona przez FDA rekomenduje ostrożność w terapii pacjentów z uszkodzeniami wątroby, ciężką chorobą nerek, ciężkim nadciśnieniem, jak też u pacjentów pediatrycznych, młodzieży i młodych dorosłych z powodu zwiększonego ryzyka myśli samobójczych[40].

Interakcje[edytuj | edytuj kod]

Bupropion ulega hydroksylacji do hydroksybupropionu przez izoenzym CYP2B6, w związku z czym mogą zajść interakcje z innymi lekami metabolizowanymi przez ten sam izoenzym. Wymienia się wśród nich paroksetynę, sertralinę, fluoksetynę, diazepam, klopidogrel i orfenadrynę. Przewidywanym wynikiem jest zwiększenie stężenia bupropionu, zmniejszenie zaś hydroksybupropionu. Efekt odwrotny (spadek poziomu bupropionu ze zwiększeniem hydroksybupropionu) oczekiwany byłby po przyjęciu induktorów CYP2B6, jak kabamazepina, klotrimazol, ryfampicyna, rytanawir, ziele dziurawca, fenobarbital, fenytoina i inne[54]. Odwrotnie, ponieważ bupropion sam ma właściwości inhibitora CYP2D6 (Ki=21 μM)[33][55], podobnie jak jego aktywny metabolit hydroksybupropion (Ki=13,3 μM), może spowalnia usuwanie innych leków metabolizowanych przez ten enzym[33][34][35][36][54].

Bupropion obniża próg drgawkowy, w związku z czym może potencjalnie oddziaływać z innyi lekami wywołującymi ten efekt, jak teofilina, steroidy i niektóre trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne[40]. Informacja na ulotce rekomenduje ograniczenie spożycia alkoholu, ponieważ w rzadkich przypadkach bupropion zmniejsza tolerancję alkoholu oraz ponieważ nadmierne spożycie alkoholu może obniżać próg drgawkowy[40].

Przedawkowanie[edytuj | edytuj kod]

Bupropion uznaje się za umiarkowanie niebezpieczny przy przedawkowaniu[56][57].

W większości połknięcia przez dzieci w celach poznawczych obejmują jedną albo dwie tabletki. Dzieci takie nie wykazują żadnych zauważalnych objawów[58]. Drgawki częściej obserwuje się u nastolatków bądź dorosłych, ich częstość wzrasta dziesięciokrotnie przy dawkach dobowych 600 mg[59].

Przedawkowanie bupropionu rzadko skutkuje zgonem, ale odnotowano już i takie przypadki. Obawy obejmują omamy i urojenia, wymioty, zachowania agresywne oraz drgawki[60].

Farmakologia[edytuj | edytuj kod]

Opakowanie leku

Jako że bupropion w organizmie szybko ulega przekształceniu do kilku metabolitów o różnej aktywności, jego działania nie można wyjaśnić bez odwołania się do jego metabolizmu. Odsetek miejsc wiążących transporterów dopaminy (DAT) zajmowanych przez bupropion i jego metabolity w mózgu ludzkim oceniono z użyciem pozytonowej tomografii emisyjnej na w niezależnym badaniu na 6–22%[61], natomiast na 12–35% w badaniach GlaxoSmithKline[62]. Opierając się na analogiach z SSRI, dopiero zajęcie ponad 50% DAT byłoby konieczne, aby wpływ na wychwyt zwrotny dopaminy można uznać za główny mechanizm działania leku. Dla porównania, zajęcie około 65% lub więcej miejs wiążących DAT wywołałoby euforię i niosło ze sobą ryzyko uzależnienia[63]. Jednak obecne badania wskazują, że dopamina jest inaktywowana przez wychwyt zwrotny noradrenaliny w korze czołowej, co może stanowić wyjaśnienie dodatkowych dopaminergicznych efektów leku[64].

Wykazano również działanie bupropionu jako niekompetycyjnego antagonisty receptorów nikotynowych[65].

Poza układem nerwowym sam lek i jego główny metabolit hydrobupropion działają w wątrobie jako silny inhibitor enzymu CYP2D6, metabolizującego też sam bupropion, ale oprócz niego jeszcze wiele innych leków i innych substancji aktywnych biologicznie[55].

Farmakokinetyka[edytuj | edytuj kod]

Metabolity bupropionu: 1) R,R-hydroksybupropion 2) S,S-hydroksybupropion 3) treo-hydrobupropion 4) erytro-hydrobupropion

Bupropion jest przekształcany w wątrobie przez izoenzym cytochromu P450 CYP2B6[37]. Posiada kilka aktywnych metabolitów: R,R-hydroksybupropion, S,S-hydroksybupropion, treo-hydrobupropion i erytro-hydrobupropion, które są w dalszej kolejności metaboizowane do związków nieaktywnych, a w końcu usuwane z ustroju z moczem. Farmakologię bupropionu i jego metabolitów obrazuje poniższa tabela. Bupropion znany jest ze słabego hamowania receptorów α1-adrenergicznych. Oddziałuje z nimi jednakże tylko w 14% tak silnie, jak w przypadku hamowania resorpcji dopaminy. Hamuje też receptory histaminowe H1, osiągając tym razem 9%[66].

Farmakologia ludzka[66][67][68][69][70]
Ekspozycja (stężenie po czasie; przyjęto ekspozycję na bupropion = 100%) i okres półtrwania
Bupropion R,R-
Hydroksy
bupropion
S,S-
Hydroksy
bupropion
Treo-
hydro
bupropion
Erytro-
hydro
bupropion
Ekspozycja 100% 800% 160% 310% 90%
Czas półtrwania 10 h (IR)
17 h (SR)
21 h 25 h 26 h 26 h
Siła hamowania (przyjęto siłę hamowania bupropionu = 100%)
wychwyt DA 100% brak danych brak danych brak danych brak danych
wychwyt noradrenaliny 27% brak danych brak danych brak danych brak danych
wychwyt serotoniny 2% brak danych brak danych brak danych brak danych
receptory α3β4 nikotyowe 53% 15% 10% brak danych brak danych
receptory α4β2 nikotynowe 8% 3% 29% brak danych brak danych
receptory α1* nikotynowe 12% 13% 13% brak danych brak danych

Biologiczna aktywność bupropionu zależy w znacznym stopniu od jego aktywnych metabolitów, zwłaszcza zaś S,S-hydroksybupropionu. GlaxoSmithKline wprowadziło ten związek jako odrębny lek pod nazwą radafaksyna[71], ale zaniechało tego w 2006 z powodu niesprzyjającego stosunku ryzyka do korzyści[72].

Bupropion jest przekształcany w hydroksybupropion przez CYP2B6, izoenzym cytochromu P450. Alkohol powoduje wzrost aktywności CYP2B6 w wątrobie. Osoby z uzależnieniem od alkoholu w wywiadzie szybciej metabolizują bupropion. Lek jest metabolizowany do treo-hydrobupropionu przez dehydrogenazę 11β-hydroksysteroidową typu 1[73]. Szlak odpowiedzialny za powstawanie erytro-hydrobupropionu pozostaje nieuchwytny.

Metabolizm bupropionu jest bardzo różny. Dawki efektywne otrzymywane przez osoby przyjmujące tą samą ilość leku mogą różnić się od siebie aż 5,5 raza, a czas połowicznego rozpadu wynosi od 3 do 16 godzin, podczas gdy w przypadku hydroksybupropionu aż 7,5 raza z czasem półtrwania od 12 do 38 godzin[74]. W oparciu o te dane niektórzy badacze doradzają monitorowanie poziomu bupropionu i hydroksybupropionu we krwi[75].

Występują znaczne międzygatunkowe różnice w metabolizmie bupropionu. U człowieka przypomina on bardziej obserwowany u świnki morskiej, niż u myszowatych[76]. W rzeczywistości hydroksybupropion, główny metabolit leku u człowieka, w ogóle nie występuje u szczurów[77].

Odnotowano przypadki fałszywie dodatnich testów na obecność amfetaminy w moczu u osób przyjmujących bupropion. Bardziej specyficzne badania potwierdzające wypadały negatywnie[78][79].

Synteza[edytuj | edytuj kod]

Bupropion należy do pochodnych katynonu. Syntetyzuje się go w dwóch etapach z 3'-chloropropiofenonu. Pozycja α względem grupy karbonylowej jest wpierw bromowana, a następnie powstały w ten sposób α-bromoketon ulega substytucji nukleofilowej tert-butyloaminą, po czym stosuje się kwas chlorowodorowy, by wydzielić chlorowodorek z wydajnością 75–85%[80][81].

Synteza bupropionu: w pierwszym etapie bromowanie ketonu (3'-chloropropiofenonu) w pozycji α, następnie substytucja nukleofilowa tert-butyloaminą (t-BuNH2) i przekształcenie produktu w chlorowodorek kwase solnym

Historia[edytuj | edytuj kod]

Profil biorównoważności bupropionu o przedłużonym uwalnianiu w dawce 150 mg orudkucji dwóch różnych firm

Bupropion wynaleziony został przez Narimana Mehtę z Burroughs Wellcome (obecnie GlaxoSmithKline) w 1969, w Stanach Zjednoczonych opatentowano go w 1974[80]. Został zaakceptowany przez United States Food and Drug Administration (FDA) jako lek przeciwdepresyjny 30 grudnia 1985. Wprowadzono go na rynek pod nazwą Wellbutrin[82]. Jednak znaczna częstość występowania drgawek padaczkowych po pierwotnie rekomendowanej dawce spowodowała wycofanie leku w 1986. Następnie odkryto, że ryzyko drgawek wykazuje wysoką zależność od dawki i bupropion wrócił na rynek w 1989 z mniejszą maksymalną dawką dzienną[83].

w 1996 FDA zaakceptowała formę o opóźnionym uwalnianiu, o nazwie Wellbutrin SR, przyjmowaną dwukrotnie w ciągu dnia (w porównaniu z dawkowanym trzykrotnie z dzień wcześniejszym preparatem Wellbutrin)[84]. W 2003 FDA zaaprobowała inną postać o opóźnionym uwalnianiu, zwaną Wellbutrin XL, którą wystarczyło przyjmować raz dziennie. Formy SR i XL dostępne są też w postaci generyków w Stanach Zjednoczonych i Kanadzie. W tej ostatniej generyk XR bupropion rozpowszechnia firma Mylan. W 1997 bupropion uzyskał akceptację FDA dla stosowania w rzucaniu palenia pod nazwą Zyban[84]. W 2006 Wellbutrin XL dostał zgodę na stosowanie w depresji sezonowej[85].

W kwietniu 2008 FDA zaakceptowała bromowodorek bupropionu zamiast chlorowodorku, sprzedawany pod nazwą Aplenzin przez Sanofi-Aventis[86].

11 października 2007 dwóch dostawców informacji konsumenckiej dotyczącej produktów odżywczych i suplementów, ConsumerLab.com i The People's Pharmacy, ujawniło wyniki badań porównawczych różnych preparatów bupropionu[87]. The People's Pharmacy otrzymała liczne doniesienia o zwiększonej częstości występowania działań niepożądanych i zmniejszonej skuteczności generyku, w związku z czym poprosiła ConsumerLab.com o przetestowanie rzeczonego produktu. Badanie wykazało, że jedna z postaci generycznych leku Wellbutrin XL w dawce 300 mg, sprzedawana pod nazwą Budeprion XL 300 mg, nie działa identycznie, jak markowa tabletka w laboratorium[88]. FDA zainteresowała się ty zgłoszeniem i doszła do wniosku, że Budeprion XL jest równoważny Wellbutrinowi XL w zakresie biodostępności bupropionu oraz jej głównego metabolitu hydroksybupropionu. Stwierdziła też, że najprawdopodobniejszym wyjaśnieniem zauważalnego pogorszenia się depresji po przejściu z Wellbutrinu XL na Budeprion XL są współwystępujące naturalne zmiany nastroju[89]. 3 października 2012 FDA zmieniła zdanie, ogłaszając, że Budeprion XL w dawce 300 mg nie wykazuje równoważności terapeutycznej z preparatem Wellbutrin XL w dawce 300 mg[90]. FDA nie zbadała biorównoważności żadnego innego generyku Wellbutrinu XL w dawce 300 mg, zażądała jednak od czterech wytwórców przesłania danych na ten temat do marca 2013[90]. W październiku 2013 FDA upewniła się, że wyroby pewnych wytwórców nie spełniają wymogu biorównoważności[91].

W 2012 GlaxoSmithKline przyznało się do winy i zgodziło się zapłacić 3 miliardy dolarów kary, po części za promowanie niezaaprobowanego użycia Wellbutrinu w celu redukcji masy ciała oraz na dysfunkcje seksualne[92][93].

We Francji Zyban wpuszczono na rynek 3 sierpnia 2001 z maksymalną dawką dzienną 300 mg[94]. Dostępny jest tam tylko bupropion SR, i to tylko w przypadku rzucania palenia. Bupropion uzyskał pozwolenie na użycie u dorosłych z dużą depresją w Holandii na początku 2007. GlaxoSmithKline spodziewa się kolejnych pozwoleń w innych europejskich krajach[95].

Użycie niemedyczne[edytuj | edytuj kod]

Zgodnie z klasyfikacją leków psychiatrycznych amerykańskiego rządu bupropion nie uzależnia[96]. W badaniach na zwierzętach saimiri i szczury dały się nakłonić do samodzielnego podawania sobie bupropionu, co często uznaje się za objaw potencjału uzależniającego. Istnieją jednak znaczne różnice międzygatunkowe w metabolizmie bupropionu[55]. Istnieje wiele doniesień anegdotycznych oraz opisów przypadków uzależnienia od bupropionu, jednak ogrom dowodów pokazuje, że efekty subiektywne przyjmowania bupropionu znacznie się różnią od efektów przyjmowania uzależniających stymulantów kokainy lub amfetaminy[97].

Przypisy

  1. Chlorowodorek bupropionu. Encyklopedia leków i suplementów – lekopedia (doz.pl). [dostęp 2012-07-04].
  2. Bupropion – podsumowanie (ang.). PubChem Public Chemical Database.
  3. Bupropion – karta substancji aktywnej (DB01156) (ang.). DrugBank.
  4. "Bupropion (By mouth)" at PubMed health, data dostępu 31-03-2013.
  5. World Health Organization. International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN). Proposed INN: List 83. „WHO Drug Information”. 14 (2), 2000. [dostęp 22 June 2009]. 
  6. Moreira R. The efficacy and tolerability of bupropion in the treatment of major depressive disorder. „Clin Drug Investig”. 31 Suppl 1, s. 5–17, October 2011. DOI: 10.2165/1159616-S0-000000000-00000. PMID: 22015858. 
  7. 7,0 7,1 Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, Geddes JR, Higgins JP, Churchill R, Watanabe N, Nakagawa A, Omori IM, McGuire H, Tansella M, Barbui C. Comparative efficacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants: a multiple-treatments meta-analysis. „Lancet”. 373 (9665), s. 746–758, February 2009. DOI: 10.1016/S0140-6736(09)60046-5. PMID: 19185342. 
  8. Clayton AH. Antidepressant-Associated Sexual Dysfunction: A Potentially Avoidable Therapeutic Challenge. „Primary Psychiatry”. 10 (1), s. 55–61, 2003. 
  9. Dhillon S, Yang LP, Curran MP. Bupropion: a review of its use in the management of major depressive disorder. „Drugs”. 68 (5), s. 653–89, 2008. DOI: 10.2165/00003495-200868050-00011. PMID: 18370448. 
  10. Baldwin DS, Papakostas GI. Symptoms of fatigue and sleepiness in major depressive disorder. „J Clin Psychiatry”. 67 Suppl 6 (Suppl 6), s. 9–15, 2006. PMID: 16848671. 
  11. Papakostas GI, Stahl SM, Krishen A, Seifert CA, Tucker VL, Goodale EP, Fava M. Efficacy of bupropion and the selective serotonin reuptake inhibitors in the treatment of major depressive disorder with high levels of anxiety (anxious depression): a pooled analysis of 10 studies. „J Clin Psychiatry”. 69 (8), s. 1287–92, 2008-08. DOI: 10.4088/JCP.v69n0812. PMID: 18605812. 
  12. 12,0 12,1 Zisook S, Rush AJ, Haight BR, Clines DC, Rockett CB. Use of bupropion in combination with serotonin reuptake inhibitors. „Biol. Psychiatry”. 59 (3), s. 203–10, February 2006. DOI: 10.1016/j.biopsych.2005.06.027. PMID: 16165100. 
  13. 13,0 13,1 13,2 Australian Medicines Handbook. Wyd. 2013. The Australian Medicines Handbook Unit Trust, 2013. ISBN 978-0-9805790-9-3.
  14. 14,0 14,1 14,2 Joint Formulary Committee: British National Formulary (BNF). Wyd. 65. London, UK: Pharmaceutical Press, 2013. ISBN 978-0-85711-084-8.
  15. 15,0 15,1 15,2 Wu P, Wilson K, Dimoulas P, Mills EJ. Effectiveness of smoking cessation therapies: a systematic review and meta-analysis. „BMC Public Health”. 6, s. 300, 2006. DOI: 10.1186/1471-2458-6-300. PMID: 17156479. PMCID: PMC1764891. 
  16. First drug for seasonal depression. „FDA Consum”. 40 (5), s. 7, 2006. PMID: 17328102. 
  17. Kornfield R, Watson S, Higashi A, Dusetzina S, Conti R, Garfield R, Dorsey ER, Huskamp HA, Alexander GC. Impact of FDA Advisories on Pharmacologic Treatment of Attention Deficit Hyperactivity Disorder.. „Psychiatric Services”. 64 (4), April 2013. DOI: 10.1176/appi.ps.201200147. 
  18. 18,0 18,1 Cantwell DP. ADHD through the life span: the role of bupropion in treatment. „J Clin Psychiatry”. 59 Suppl 4, s. 92–4, 1998. PMID: 9554326. 
  19. Pliszka S. Practice parameter for the assessment and treatment of children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder. „J Am Acad Child Adolesc Psychiatry”. 46 (7), s. 894–921, 2007-07. DOI: 10.1097/chi.0b013e318054e724. PMID: 17581453. 
  20. Pliszka SR, Crismon ML, Hughes CW, Corners CK, Emslie GJ, Jensen PS, McCracken JT, Swanson JM, Lopez M. The Texas Children's Medication Algorithm Project: revision of the algorithm for pharmacotherapy of attention-deficit/hyperactivity disorder. „J Am Acad Child Adolesc Psychiatry”. 45 (6), s. 642–57, June 2006. DOI: 10.1097/01.chi.0000215326.51175.eb. PMID: 16721314. 
  21. Serretti A, Chiesa A. Treatment-emergent sexual dysfunction related to antidepressants: a meta-analysis. „J Clin Psychopharmacol”. 29 (3), s. 259–66, 2009. DOI: 10.1097/JCP.0b013e3181a5233f. PMID: 19440080. 
  22. Stahl SM, Pradko JF, Haight BR, Modell JG, Rockett CB, Learned-Coughlin S. A review of the neuropharmacology of bupropion, a dual norepinephrine and dopamine reuptake inhibitor. „Prim Care Companion J Clin Psychiatry”. 6 (4), s. 159–166, 2004. DOI: 10.4088/PCC.v06n0403. PMID: 15361919. PMCID: PMC514842. 
  23. Foley KF, DeSanty KP, Kast RE. Bupropion: pharmacology and therapeutic applications. „Expert Rev Neurother”. 6 (9), s. 1249–65, September 2006. DOI: 10.1586/14737175.6.9.1249. PMID: 17009913. 
  24. 24,0 24,1 Li Z, Maglione M, Tu W, Mojica W, Arterburn D, Shugarman LR, Hilton L, Suttorp M, Solomon V, Shekelle PG, Morton SC. Meta-analysis: pharmacologic treatment of obesity. „Ann. Intern. Med.”. 142 (7), s. 532–46, April 2005. DOI: 10.7326/0003-4819-142-7-200504050-00012. PMID: 15809465. 
  25. 25,0 25,1 Ryan DH, Bray GA. Pharmacologic treatment options for obesity: what is old is new again.. „Current hypertension reports”. 15 (3), s. 182–9, June 2013. DOI: 10.1007/s11906-013-0343-6. PMID: 23625271. 
  26. Gijsman HJ, Geddes JR, Rendell JM, Nolen WA, Goodwin GM. Antidepressants for bipolar depression: a systematic review of randomized, controlled trials. „Am J Psychiatry”. 161 (9), s. 1537–47, September 2004. DOI: 10.1176/appi.ajp.161.9.1537. PMID: 15337640. 
  27. Yatham LN, Kennedy SH, O'Donovan C, Parikh SV, MacQueen G, McIntyre RS, Sharma V, Beaulieu S, Guidelines Group. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) guidelines for the management of patients with bipolar disorder: update 2007. „Bipolar Disord”. 8 (6), s. 721–39, December 2006. DOI: 10.1111/j.1399-5618.2006.00432.x. PMID: 17156158. 
  28. Kampman KM. The search for medications to treat stimulant dependence. „Addict Sci Clin Pract”. 4 (2), s. 28–35, 2008. DOI: 10.1151/ascp084228. PMID: 18497715. PMCID: PMC2797110. 
  29. Mikocka-Walus AA, Turnbull DA, Moulding NT, Wilson IG, Andrews JM, Holtmann GJ. Antidepressants and inflammatory bowel disease: a systematic review. „Clin Pract Epidemiol Ment Health”. 2, s. 24, 2006. DOI: 10.1186/1745-0179-2-24. PMID: 16984660. PMCID: PMC1599716. 
  30. FDA clears Cymbalta to treat chronic musculoskeletal pain. 4-11-2010. [dostęp 19 August 2013].
  31. Urquhart DM, Hoving JL, Assendelft WW, Roland M, van Tulder MW. Antidepressants for non-specific low back pain. „Cochrane Database Syst Rev”, s. CD001703, 2008. DOI: 10.1002/14651858.CD001703.pub3. PMID: 18253994. 
  32. Shah TH, Moradimehr A. Bupropion for the treatment of neuropathic pain. „Am J Hosp Palliat Care”. 27 (5), s. 333–6, August 2010. DOI: 10.1177/1049909110361229. PMID: 20185402. 
  33. 33,0 33,1 33,2 Zyban 150 mg prolonged release film-coated tablets – Summary of Product Characteristics (SPC). W: electronic Medicines Compendium [on-line]. 1 August 2013. [dostęp 22 October 2013].
  34. 34,0 34,1 Prexaton Bupropion hydrochloride PRODUCT INFORMATION. W: TGA eBusiness Services [on-line]. 2 October 2012. [dostęp 22 October 2013].
  35. 35,0 35,1 BUPROPION HYDROCHLORIDE tablet, film coated [Sandoz Inc]. W: DailyMed [on-line]. April 2013. [dostęp 22 October 2013].
  36. 36,0 36,1 PRODUCT INFORMATION ZYBAN® SUSTAINED RELEASE TABLETS. W: TGA eBusiness Services [on-line]. 19 April 2013. [dostęp 22 October 2013].
  37. 37,0 37,1 37,2 The American Psychiatric Press Textbook of Psychiatry. 2003.
  38. Pisani F, Oteri G, Costa C, Di Raimondo G, Di Perri R. Effects of psychotropic drugs on seizure threshold. „Drug Saf”. 25 (2), s. 91–110, 2002. DOI: 10.2165/00002018-200225020-00004. PMID: 11888352. 
  39. 39,0 39,1 Alper K, Schwartz KA, Kolts RL, Khan A. Seizure incidence in psychopharmacological clinical trials: an analysis of Food and Drug Administration (FDA) summary basis of approval reports. „Biol. Psychiatry”. 62 (4), s. 345–54, August 2007. DOI: 10.1016/j.biopsych.2006.09.023. PMID: 17223086. 
  40. 40,0 40,1 40,2 40,3 40,4 40,5 40,6 Wellbutrin XL Prescribing Information. 2008. [dostęp 16-01-2010].
  41. Taylor D. Antidepressant drugs and cardiovascular pathology: a clinical overview of effectiveness and safety. „Acta Psychiatr Scand”. 118 (6), s. 434–42, December 2008. DOI: 10.1111/j.1600-0447.2008.01260.x. PMID: 18785947. 
  42. Zyban (bupropion hydrochloride) – safety update. 24-07-2002. [dostęp 7-10-2006].
  43. Hubbard R, Lewis S, West J, Smith C, Godfrey C, Smeeth L, Farrington P, Britton J. Bupropion and the risk of sudden death: a self-controlled case-series analysis using The Health Improvement Network. „Thorax”. 60 (10), s. 848–50, 2005. DOI: 10.1136/thx.2005.041798. PMID: 16055620. PMCID: PMC1747199. 
  44. 44,0 44,1 Levenson M, Holland C: Antidepressants and suicidality in adults: statistical evaluation. (Presentation at Psychopharmacologic Drugs Advisory Committee; December 13, 2006). [dostęp 13 May 2007].
  45. Hughes JR, Stead LF, Lancaster T. Antidepressants for smoking cessation. „Cochrane Database Syst Rev”, s. CD000031, 2007. DOI: 10.1002/14651858.CD000031.pub3. PMID: 17253443. 
  46. Public Health Advisory: FDA requires new boxed warnings for the smoking cessation drugs Chantix and Zyban. 1 July 2009. [dostęp 3-07-2009].
  47. The smoking cessation aids varenicline (marketed as Chantix) and bupropion (marketed as Zyban and generics) suicidal ideation and behavior. „Drug Safety Newsletter”. 2 (1), s. 1–4, 2009. 
  48. 48,0 48,1 48,2 Kumar S, Kodela S, Detweiler JG, Kim KY, Detweiler MB. Bupropion-induced psychosis: folklore or fact? A Systematic Review of the Literature. „Gen Hosp Psychiatry”. 156 (12), s. 612–7, Nov–Dec 2011. DOI: 10.1016/j.genhosppsych.2011.07.001. PMID: 21872337. 
  49. Howard WT, Warnock JK. Bupropion-induced psychosis. „Am J Psychiatry”. 156 (12), s. 2017–8, 1999. PMID: 10588428. 
  50. Javelot T, Javelot H, Baratta A, Weiner L, Messaoudi M, Lemoine P. Acute psychotic disorders related to bupropion: review of the literature. „Encephale”. 36 (6), s. 461–71, 2010. DOI: 10.1016/j.encep.2010.01.005. PMID: 21130229. 
  51. Nemeroff CB, Schatzberg AF: Essentials of clinical psychopharmacology. Washington, D.C: American Psychiatric Publishing, 2006. ISBN 1-58562-243-5.
  52. Berigan TR. Bupropion-associated withdrawal symptoms revisited: a case report. „Prim Care Companion J Clin Psychiatry”. 4 (2), s. 78, 2002. DOI: 10.4088/PCC.v04n0208a. PMID: 15014751. PMCID: PMC181231. 
  53. Prescribing information – Zyban (bupropion hydrochloride) sustained-release tablets. [dostęp 6-01-2010].
  54. 54,0 54,1 Jefferson JW, Pradko JF, Muir KT. Bupropion for major depressive disorder: Pharmacokinetic and formulation considerations. „Clin Ther”. 27 (11), s. 1685–95, 2005. DOI: 10.1016/j.clinthera.2005.11.011. PMID: 16368442. 
  55. 55,0 55,1 55,2 Dwoskin LP, Rauhut AS, King-Pospisil KA, Bardo MT. „CNS Drug Rev”. 12 (3–4), s. 178–207, 2006. DOI: 10.1111/j.1527-3458.2006.00178.x. PMID: 17227286. 
  56. The Maudsley prescribing guidelines in psychiatry. 2012. ISBN 978-0-470-97969-3.
  57. White N, Litovitz T, Clancy C. Suicidal antidepressant overdoses: a comparative analysis by antidepressant type. „Journal of Medical Toxicology”. 4 (4), s. 238–250, December 2008. DOI: 10.1007/BF03161207. PMID: 19031375. PMCID: PMC3550116. 
  58. Beuhler MC, Spiller HA, Sasser HC. The outcome of unintentional pediatric bupropion ingestions: a NPDS database review. „J Med Toxicol”. 6 (1), s. 4–8, 2010. DOI: 10.1007/s13181-010-0027-4. PMID: 20213217. PMCID: PMC3550434. 
  59. Johnston JA, Lineberry CG, Ascher JA, Davidson J, Khayrallah MA, Feighner JP, Stark P. A 102-center prospective study of seizure in association with bupropion. „J Clin Psychiatry”. 52 (11), s. 450–6, 1991. PMID: 1744061. 
  60. Spiller HA, Bottei E, Kalin L. Fatal bupropion overdose with post mortem blood concentrations. „Forensic Sci Med Pathol”. 4 (1), s. 47–50, 2008. DOI: 10.1007/s12024-007-0030-5. PMID: 19291469. 
  61. Meyer JH, Goulding VS, Wilson AA, Hussey D, Christensen BK, Houle S. Bupropion occupancy of the dopamine transporter is low during clinical treatment. „Psychopharmacology (Berl.)”. 163 (1), s. 102–5, 2002. DOI: 10.1007/s00213-002-1166-3. PMID: 12185406. 
  62. Learned-Coughlin SM, Bergström M, Savitcheva I, Ascher J, Schmith VD, Långstrom B. In vivo activity of bupropion at the human dopamine transporter as measured by positron emission tomography. „Biol. Psychiatry”. 54 (8), s. 800–5, 2003. DOI: 10.1016/S0006-3223(02)01834-6. PMID: 14550679. 
  63. Howell LL, Wilcox KM. The dopamine transporter and cocaine medication development: drug self-administration in nonhuman primates. „J. Pharmacol. Exp. Ther.”. 298 (1), s. 1–6, July 2001. PMID: 11408518. 
  64. Bupropion. W: Stahlonline.cambridge.org [on-line]. [dostęp 27-04-2010].
  65. Arias HR. Is the inhibition of nicotinic acetylcholine receptors by bupropion involved in its clinical actions?. „Int. J. Biochem. Cell Biol.”. 41 (11), s. 2098–108, 2009. DOI: 10.1016/j.biocel.2009.05.015. PMID: 19497387. 
  66. 66,0 66,1 Horst WD, Preskorn SH. Mechanisms of action and clinical characteristics of three atypical antidepressants: venlafaxine, nefazodone, bupropion. „J Affect Disord”. 51 (3), s. 237–54, 1998. DOI: 10.1016/S0165-0327(98)00222-5. PMID: 10333980. 
  67. Johnston AJ, Ascher J, Leadbetter R, Schmith VD, Patel DK, Durcan M, Bentley B. Pharmacokinetic optimisation of sustained-release bupropion for smoking cessation. „Drugs”. 62 Suppl 2, s. 11–24, 2002. DOI: 10.2165/00003495-200262002-00002. PMID: 12109932. 
  68. Xu H, Loboz KK, Gross AS, McLachlan AJ. Stereoselective analysis of hydroxybupropion and application to drug interaction studies. „Chirality”. 19 (3), s. 163–70, March 2007. DOI: 10.1002/chir.20356. PMID: 17167747. 
  69. Bondarev ML, Bondareva TS, Young R, Glennon RA. Behavioral and biochemical investigations of bupropion metabolites. „Eur. J. Pharmacol.”. 474 (1), s. 85–93, August 2003. DOI: 10.1016/S0014-2999(03)02010-7. PMID: 12909199. 
  70. Damaj MI, Carroll FI, Eaton JB, Navarro HA, Blough BE, Mirza S, Lukas RJ, Martin BR. Enantioselective effects of hydroxy metabolites of bupropion on behavior and on function of monoamine transporters and nicotinic receptors. „Mol. Pharmacol.”. 66 (3), s. 675–82, 2004. DOI: 10.1124/mol.104.001313. PMID: 15322260. 
  71. GlaxoSmithKline (GSK) Reviews Novel Therapeutics For CNS Disorders And Confirms Strong Pipeline Momentum. 23-11-2004. [dostęp 18-08-2007].
  72. GlaxoSmithKline "data =26-07-2006: Pipeline Update. [dostęp 18-08-2007].
  73. Meyer A, Vuorinen A, Zielinska AE, Strajhar P, Lavery GG, Schuster D, Odermatt A. Formation of threohydrobupropion from bupropion is dependent on 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1.. „Drug metabolism and disposition: the biological fate of chemicals”. 41 (9), s. 1671–8, 2013. DOI: 10.1124/dmd.113.052936. PMID: 23804523. 
  74. Hesse LM, He P, Krishnaswamy S, Hao Q, Hogan K, von Moltke LL, Greenblatt DJ, Court MH. Pharmacogenetic determinants of inter-individual variability in bupropion hydroxylation by cytochrome P450 2B6 in human liver microsomes. „Pharmacogenetics”. 14 (4), s. 225–38, April 2004. DOI: 10.1097/00008571-200404000-00002. PMID: 15083067. 
  75. Preskorn SH. Should bupropion dosage be adjusted based upon therapeutic drug monitoring?. „Psychopharmacol Bull”. 27 (4), s. 637–43, 1991. PMID: 1813908. 
  76. Suckow RF, Smith TM, Perumal AS, Cooper TB. Pharmacokinetics of bupropion and metabolites in plasma and brain of rats, mice, and guinea pigs. „Drug Metab. Dispos.”. 14 (6), s. 692–7, 1986. PMID: 2877828. 
  77. Welch RM, Lai AA, Schroeder DH. Pharmacological significance of the species differences in bupropion metabolism. „Xenobiotica”. 17 (3), s. 287–98, 1987. DOI: 10.3109/00498258709043939. PMID: 3107223. 
  78. Weintraub D, Linder MW. Amphetamine positive toxicology screen secondary to bupropion. „Depress Anxiety”. 12 (1), s. 53–4, 2000. DOI: <53::AID-DA8>3.0.CO;2-4 10.1002/1520-6394(2000)12:1<53::AID-DA8>3.0.CO;2-4. PMID: 10999247. 
  79. Nixon AL, Long WH, Puopolo PR, Flood JG. Bupropion metabolites produce false-positive urine amphetamine results. „Clin. Chem.”. 41 (6 Pt 1), s. 955–6, 1995. PMID: 7768026. 
  80. 80,0 80,1 Mehta NB: United States Patent 3,819,706: Meta-chloro substituted α-butylamino-propiophenones. 25 June 1974. [dostęp 2 June 2008].
  81. Perrine DM, Ross JT, Nervi SJ, Zimmerman RH. A Short, One-Pot Synthesis of Bupropion (Zyban, Wellbutrin). „Journal of Chemical Education”. 77 (11), s. 1479, 2000. DOI: 10.1021/ed077p1479. Bibcode2000JChEd..77.1479P. 
  82. Wellbutrin label and approval history.. [dostęp 18 August 2007].
  83. Bupropion (Wellbutrin). 31 March 2008. [dostęp 20 August 2013].
  84. 84,0 84,1 Whitten L. Bupropion helps people with schizophrenia quit smoking. „National Institute on Drug Abuse Research Findings”. 20 (5), 2006. [dostęp 27 May 2013]. 
  85. Seasonal affective disorder drug Wellbutrin XL wins approval. 14 June 2006. [dostęp 19 August 2007].
  86. Waknine, Yael: FDA Approvals: Advair, Relistor, Aplenzin. 8 May 2008. [dostęp 9 May 2008].
  87. Generic drug equality questioned. [dostęp 13 October 2007].
  88. Jacqueline Stenson: Report questions generic antidepressant. 12 October 2007. [dostęp 13 October 2007].
  89. Review of therapeutic equivalence: generic bupropion XL 300 mg and Wellbutrin XL 300 mg. [dostęp 19 April 2008].
  90. 90,0 90,1 Budeprion XL 300 mg not therapeutically equivalent to Wellbutrin XL 300 mg. 3 October 2012. [dostęp 23 March 2013].
  91. FDA Update from Oct 2013
  92. "Największe oszustwo w historii służby zdrowia". Gigant farmaceutyczny zapłaci 3 mld dolarów. gazeta.pl, 2012-07-03. [dostęp 2014-11-04].
  93. Thomas K, Schmidt MS: Glaxo agrees to pay $3 billion in fraud settlement. 2 July 2012.
  94. Zyban : sevrage tabagique et sécurité d'emploi. 18 January 2002. [dostęp 25 January 2011].
  95. GlaxoSmithKline. GlaxoSmithKline receives first European approval for Wellbutrin XR. , 16 January 2007. GlaxoSmithKline. [dostęp 4-11-2014]. 
  96. Substance abuse treatment for persons with HIV/AIDS. s. 83–4.
  97. Lile JA, Nader MA. The abuse liability and therapeutic potential of drugs evaluated for cocaine addiction as predicted by animal models. „Current Neuropharmacology”. 1, s. 21–46, 2003. DOI: 10.2174/1570159033360566. 

Star of life.svg Zapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.