Artykuł na medal

Statyny

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Skocz do: nawigacja, szukaj
Średnia zmiana
stężenia cholesterolu frakcji LDL
cholesterolu całkowitego oraz trójglicerydów
w zależności od przyjętej dawki w mg
w stosunku do wartości wyjściowych
przed podaniem statyny
atorwastatyna[2]
atorwastatyna[2]
Średnia zmiana
stężenia cholesterolu frakcji HDL
w zależności od przyjętej dawki w mg
w stosunku do wartości wyjściowych
przed podaniem statyny
atorwastatyna[2]
atorwastatyna[2]

Statyny – inhibitory reduktazy HMG-CoA, grupa wielofunkcyjnych organicznych związków chemicznych, zarówno pochodzenia naturalnego, jak i syntetycznych, o różnej budowie chemicznej, mających w formie aktywnej wspólną grupę farmakoforową: łańcuch β-hydroksykwasu.

Stosowane są jako leki zmniejszające stężenie lipidów, mają także dodatkowe działanie plejotropowe na układ krążenia poprzez wpływ na czynność śródbłonka, stabilizację blaszek miażdżycowych, hamowanie układu krzepnięcia, stymulację układu fibrynolizy, hamowanie reakcji zapalnych oraz działanie immunomodulacyjne.

Działają przez hamowanie enzymu reduktazy 3-hydroksy-3-metylo-glutarylokoenzymu A (HMG-CoA).

Statyny znajdują zastosowanie w leczeniu hiperlipidemii, zarówno w monoterapii, jak i leczeniu skojarzonym. Zmniejszają liczbę incydentów wieńcowych, zgonów spowodowanych chorobą wieńcową, udarów mózgu i zabiegów rewaskularyzacyjnych. Są dobrze tolerowane, a ich najpoważniejszym działaniem niepożądanym jest rabdomioliza.

Występują w środowisku naturalnym jako produkty fermentacji grzybów pleśniowych, a także w produktach żywnościowych, na przykład w jadalnym grzybie boczniaku ostrygowatym i sfermentowanym czerwonym ryżu.

Spis treści

Występowanie[edytuj | edytuj kod]

Statynami występującymi w sposób naturalny są mewastatyna, lowastatyna i prawastatyna. Do statyn naturalnych zaliczana jest również półsyntetyczna simwastatyna, która oryginalnie była syntetyzowana w wielostopniowym procesie syntezy chemicznej z lowastatyny, lecz może być produkowana przez szczep Escherichia coli z nadekspresją acylotransferazy lovD w obecności tioestru zdolnego do przenikania przez błonę komórkową[10]. Statynami całkowicie syntetycznymi są: atorwastatyna, ceriwastatyna, fluwastatyna, rosuwastatyna, pitawastatyna oraz prawastatyna[10][11]. Statyny naturalne są produktami fermentacji grzybów pleśniowych, występują również w jadalnym grzybie boczniaku ostrygowatym[12] oraz sfermentowanym czerwonym ryżu[13][14][15][16].

Grzyby pleśniowe[edytuj | edytuj kod]

Statyny naturalne są produkowane przez wiele grzybów, między innymi Aspergillus terreus oraz niektóre gatunki Monascus, Penicillium, Doratomyces, Eupenicillinum, Gymnoascus, Hypomyces, Paecilomyces, Phoma, Trichoderma i Pleurotis[10]. Prawastatyna na skalę przemysłową wytwarzana jest przez biokonwersję mewastatyny, jednak niektóre szczepy Aspergillus i Monascus mają zdolność jej bezpośredniej produkcji[10].

Grzyby pleśniowe naturalnie wytwarzające statyny[10]
Statyna Grzyby pleśniowe
mewastatyna

Penicillium citrinum
Penicillium compactum
Penicillium brevicompactum
Penicillium cyclopium
Paecilomyces sp.
Eupenicillium sp.
Hypomyces chrysospermus
Trichoderma longibrachiatum
Trichoderma pseudokoningii

lowastatyna

Monascus ruber
Monascus purpureus
Monascus vitreus
Monascus pilosus
Monascus pubigerus
Aspergillus terreus
Aspergillus flavipes
Pleurotis ostreatus
Pleurotis sapidus
Pleurotis saca

prawastatyna

Aspergillus sp.
Monascus sp.
Actinomadura sp.
Mucor hiemalis
Nocardia
Streptomyces carbophilus
Streptomyces tanashiensis
Streptomyces anulatus

Produkty żywnościowe[edytuj | edytuj kod]

Lowastatyna występuje w jadalnym grzybie – boczniaku ostrygowatym[12][17] – oraz w sfermentowanym czerwonym ryżu[13][14][15][16]. Boczniak ostrygowaty jest szeroko rozprzestrzeniony w stanie naturalnym oraz uprawiany na skalę przemysłową. W warunkach naturalnych rośnie na martwych pniach drzew i występuje na wszystkich kontynentach oprócz Antarktydy, natomiast hodowany jest na słomie kukurydzy i innych zbóż[12][17]. Sfermentowany czerwony ryż powstaje w procesie fermentacji ryżu przy użyciu grzyba pleśniowego z gatunku Monascus purpureus. Grzyby te są naturalnymi składnikami tradycyjnej kuchni chińskiej, między innymi kaczki po pekińsku[18][19].

Historia[edytuj | edytuj kod]

Badania nad miażdżycą[edytuj | edytuj kod]

Zmiany w naczyniach opisał jako pierwszy włoski lekarz i anatom Gabrielle Falloppio w 1575, charakteryzując je jako „zwyrodnienie do kości”[20]. Blaszki miażdżycowe zostały po raz pierwszy opisane przez szwajcarskich anatomów Johanna Konrada Brunnera i Albrechta von Hallera w XVII wieku[21]. W 1799 angielski lekarz Caleb Hiller Parry zaproponował istnienie związku pomiędzy objawami choroby niedokrwiennej serca a miażdżycą tętnic wieńcowych[20][22][23]. Pierwszym, który użył terminu arteriosclerosis (stwardnienie tętnic[24]), był w 1835 francuski chirurg Jean Lobstein, natomiast pierwszym, który użył terminu atheromatosis (miażdżyca[25]), był w 1904 niemiecki patolog Felix Marchand[26]. W 1843 niemiecki lekarz Julius Vogel dowiódł, iż głównym składnikiem blaszek miażdżycowych jest cholesterol[27], którego rolę w patogenezie miażdżycy uznali w 1852 Karl von Rokitansky w teorii inkrustacyjnej i w 1856 Rudolf Virchow w teorii infiltracyjnej[21]. W 1913 rosyjski patolog Nikołaj Aniczkow wykazał na modelu zwierzęcym, że dieta bogata w cholesterol prowadzi do zmian w miażdżycowych w naczyniach[28]. Wobec ustalenia poglądu, iż miażdżyca tętnic jest nieuniknionym skutkiem starzenia się organizmu ludzkiego i nie istnieje jakakolwiek możliwość ingerencji w ten proces, nie prowadzono dalszych badań aż do lat 40. XX wieku[29]. W 1949 John Gofman dokonał odkrycia lipoproteiny niskiej gęstości (LDL) i w przeprowadzonym w kolejnych latach badaniu klinicznym wykazał możliwy związek pomiędzy wysokim poziomem LDL a kliniczną manifestacją choroby wieńcowej[28]. W 1959 w Instytucie Molekularnej Biologii Komórki i Genetyki Maxa Plancka odkryto enzym reduktazę HMG-CoA, pełniącą kluczową rolę w szlaku metabolicznym syntezy cholesterolu[30]. W 1961 opublikowano wyniki badania Framingham (Framingham Heart Study), które było prowadzone od 1948, wykazujące, że do czynników ryzyka schorzeń układu krążenia należy również stężenie cholesterolu[31][32]. W zaleceniach American Heart Association po raz pierwszy została potwierdzona rola podwyższonego poziomu cholesterolu w patogenezie choroby niedokrwiennej serca i po raz pierwszy wydano zalecenia dietetyczne dla pacjentów w grupie wysokiego ryzyka jej wystąpienia[28]. W latach 60. XX wieku ustalono, iż wątroba nawet przy diecie bezcholesterolowej jest w stanie zwiększyć swoją zdolność do syntezy cholesterolu w stopniu wystarczającym na pokrycie potrzeb całego organizmu[33]. Wpływ postępowania obniżającego cholesterol na zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności z powodu choroby wieńcowej pozostawał jednak tylko budzącą kontrowersje hipotezą[34]. Było tak aż do 1984 roku, kiedy to opublikowano wyniki badania LRC-CPPT, które dowiodło, iż redukcja poziomu cholesterolu LDL zmniejsza zachorowalność na chorobę wieńcową serca i śmiertelność w grupie mężczyzn z podwyższonym poziomem LDL[35][36].

Odkrycie statyn[edytuj | edytuj kod]

Historia statyn[37][38][39]

W 1973[33] zespół Akiry Endō po przebadaniu ponad 6000 mikroorganizmów, głównie grzybów pleśniowych[40], wykazał, że substancja ML-236B (mewastatyna) wydzielana przez Penicillium citrinum ma właściwości obniżania poziomu cholesterolu oraz lipoproteiny niskiej gęstości (LDL) w surowicy zwierząt laboratoryjnych i ludzi – jednakże dalsze badania na zwierzętach wykazały jej potencjalną toksyczność. W 1978 zespół Alfreda Albertsa wyizolował z produktów fermentacji Aspergillus terreus nowy związek o zbliżonej budowie, któremu nadano nazwę mewinolina[40][41]. W tym samym czasie Akira Endō wyizolował i opatentował (1979) statynę o nazwie monakolina K z pleśni Monascus ruber. Pod koniec roku 1979 uzgodniono, że mewinolina i monakolina K są w rzeczywistości tym samym związkiem, o obecnej nazwie „lowastatyna”[41].

Rozwój badań nad statynami[edytuj | edytuj kod]

Pierwszą statyną wprowadzoną na rynek farmaceutyczny przez Merck & Co (Merck Sharp & Dohme, MSD poza USA i Kanadą)[42] była w 1987 lowastatyna, sprzedawana pod nazwą Mevacor[40]. W Daiichi Sankyo, w której laboratoriach została odkryta mewastatyna, do dalszych badań została wybrana kolejna jej pochodna – której ostateczna nazwa chemiczna została ustalona jako „prawastatyna” – wykazująca szczególnie dużą siłę działania oraz powinowactwo do tkanek[43]. W 1988 została ona wprowadzona na rynek japoński jako Mevalotin, a w 1991 na rynek amerykański jako Pravachol[44] i o 2 miesiące wyprzedziła simwastatynę (nazwa handlowa Zocor), tym samym stając się drugą statyną stosowaną w lecznictwie[45]. Pierwszą całkowicie syntetyczną statyną opracowaną przez Novartis była fluwastatyna, wprowadzona do lecznictwa w 1993 pod nazwą Lescol. W 1996 została wprowadzone kolejna syntetyczna statyna firmy Pfizer – atorwastatyna – sprzedawana pod nazwą Lipitor. W 1997, pod nazwami Baycol i Lipobay[46], została wprowadzona przez Bayer AG ceriwastatyna – wycofana 8 sierpnia 2001 przez producenta (w uzgodnieniu z amerykańską Agencją Żywności i Leków) ze względu na wysokie ryzyko rabdomiolizy[46][47]. W 2000 Novartis wprowadził fluwastatynę o przedłużonym działaniu pod nazwą Lescol XL[46]. W 2003 została wprowadzona najpierw piwastatyna (przez Kowa Pharmaceuticals pod nazwą Livalo[39]), a następnie rosuwastatyna (przez AstraZeneca jako Crestor[46]).

Polskie badania nad lekami hamującymi syntezę cholesterolu[edytuj | edytuj kod]

Na przełomie lat 50. i 60. XX wieku prof. Janusz Supniewski prowadził badania nad selektywnym inhibitorem biosyntezy cholesterolu. W wyniku tych badań zsyntetyzował kwas 2-metylo-2-buteno-karboksylowy (MBCA), będący najprawdopodobniej antymetabolitem jednego z donorów grup prenylowych na szlaku syntezy cholesterolu poniżej HMG-CoA. Pomimo dowodów potwierdzających jego działanie przeciwmiażdżycowe oraz obniżające poziom cholesterolu, uzyskanych w wyniku badań na zwierzęcym gatunku modelowym, nie zdecydowano się na rozpoczęcie badań klinicznych ze względu na obawy przed zaburzeniem funkcjonowania komórek wskutek usunięcia cholesterolu z błon komórkowych. Po śmierci odkrywcy w 1964 prace zostały całkowicie zaniechane[48][37].

Kluczowe badania kliniczne[edytuj | edytuj kod]

Na podstawie przeprowadzonych badań klinicznych udowodniono, iż statyny przyczyniają się do redukcji ryzyka wystąpienie incydentów sercowo-naczyniowych oraz związanej z nimi śmiertelności. Najistotniejszymi badaniami, które udowodniły skuteczność stosowania statyn w prewencji pierwotnej, były WOSCOPS, AFCAPS/TEXCAPS, HPS i JUPITER, a w prewencji wtórnej 4S, LIPID i CARE. Podstaw do stosowania terapii skojarzonej dostarczyły badania ACCORD LIPID i SHARP[49].

Akronim
badania
Nazwa
badania
Czas
obserwacji
Badany
lek
Wskazania Miejsce
publikacji
Liczba
przebadanych
pacjentów
Wyniki badania
4S Scandinavian
Simvastatin
Survival Study
5 lat simwastatyna
  • udokumentowana choroba wieńcowa
  • podwyższone stężenie cholesterolu
Lancet[50] 4444
  • 30% redukcja śmiertelności ogólnej
  • 42% redukcja ryzyka zgonu z powodu zawału mięśnia sercowego
LIPID Long term
Intervention
with Pravastatin
in Ischemic Disease
6 lat prawastatyna
  • niestabilna choroba wieńcowa
  • przebyty zawał mięśnia sercowego
NEJM[51] 9014
  • 22% redukcja śmiertelności ogólnej
  • 24% redukcja zgonów z powodu choroby wieńcowej
  • 20% redukcja liczby zabiegów rewaskularyzacyjnych
  • 29% redukcja liczby incydentów sercowo-naczyniowych
  • 19% redukcja liczby udarów mózgu
CARE Cholesterol And
Recurrent Events
5 lat prawastatyna
  • przebyty zawał mięśnia sercowego
NEJM[52] 4159
  • 23% redukcja liczby zgonów sercowo-naczyniowych lub zawałów serca
  • 24% redukcja liczby zgonów sercowo-naczyniowych, zawałów serca lub zabiegów rewaskularyzacyjnych
  • 24% redukcja liczby zgonów sercowo-naczyniowych, zawałów serca lub udarów mózgu
WOSCOPS West Of Scotland
Coronary
Prevention Study
5 lat prawastatyna
  • cholesterol ≥ 252 mg/dl
  • bez przebytego zawału mięśnia sercowego
NEJM[53] 6595
  • 22% redukcja śmiertelności ogólnej
  • 32% redukcja liczby zgonów z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego
  • 28% redukcja liczby zgonów z powodu choroby wieńcowej
  • 31% redukcja liczby zawałów serca
AFCAPS
TEXCAPS
Air Force/Texas
Coronary
Atherosclerosis
Prevention Study
5 lat lowastatyna
  • prawidłowy lipidogram
  • bez chorób związanych z miażdżycą naczyń
American Journal
of Cardiology[54]
6605
  • 37% redukcja ryzyka pierwszego incydentu wieńcowego
  • 40% redukcja ryzyka pierwszego zawału mięśnia sercowego
  • 32% redukcja liczby przypadków niestabilnej choroby wieńcowej
  • 33% redukcja ryzyka konieczności wykonania zabiegów rewaskularyzacyjnych
HPS Heart Protection
Study of
cholesterol
lowering
with simvastatin
5 lat simwastatyna
  • prawidłowe stężenie cholesterolu
  • wysokie ryzyko choroby wieńcowej
  • przebyty zawał mięśnia sercowego
Lancet[55] 20 536
  • 13% redukcja śmiertelności ogólnej
  • 18% redukcja śmiertelności z powodu choroby wieńcowej
  • 24% redukcja ryzyka względnego incydentów sercowo-naczyniowych
  • 37% redukcja ryzyka zawału mięśnia sercowego
  • 25% redukcja ryzyka udaru mózgu
  • 24% redukcja ryzyka liczby zabiegów rewaskularyzacyjnych
JUPITER Justification for
the Use of Statins
in Primary Prevention:
An Intervention
Trial Evaluating
Rosuvastatin trial
2 lata rosuwastatyna
  • LDL < 130 mg/dl
  • brak chorób układu sercowo-naczyniowego
  • hsCRP > 2 mg/dl
NEJM[56] 17 802
  • 20% redukcja śmiertelności ogólnej
  • 50% redukcja ryzyka zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych
ACCORD LIPID Action to Control
Cardiovascular
Risk in Diabetes
Lipid Trial
5 lat simwastatyna
fenofibrat
  • cukrzyca typu 2
NEJM[57] 5518
  • 31% redukcja ryzyka zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z wyjściowym stężeniem trójglicerydów > 204 mg/dl oraz HDL < 34 mg/dl
SHARP Study of
Heart and Renal
Protection
5 lat simwastatyna
ezetymib
  • cukrzyca typu 2
Lancet[58] 9270
  • 17% redukcja zgonu z przyczyn choroby wieńcowej, ryzyka zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu lub konieczności wykonania zabiegu rewaskularyzacyjnego

Budowa statyn[edytuj | edytuj kod]

Schematyczna struktura statyn[59].

Podstawą struktury naturalnych statyn (lowastatyny, prawastatyny, simwastatyny oraz nie wprowadzonej do leczenia mewastatyny) jest częściowo uwodorowany naftalen, z grupą hydroksylową estryfikowaną resztą kwasu 2–metylomasłowego lub 2,2–dwumetylomasłowego w położeniu 1, grupą metylową w położeniu 7 oraz grupą farmakoforową – sześcioczłonowym pierścieniem laktonowym z grupą hydroksylową w położeniu 4 (w prawastatynie oraz w postaciach czynnych lowastatyny, simwastatyny i mewastatyny jest zhydrolizowany do β-hydroksykwasu karboksylowego)[60].

Podstawą struktury syntetycznych statyn jest pirol (atorwastyna), indol (fluwastatyna), pirydyna (ceriwastatyna), pirymidyna (rosuwastatyna) oraz chinolina (pitawastatyna) podstawione ugrupowaniem p–fluorofenylowym oraz grupą farmakoforową identyczną z naturalnymi statynami[60][61].

Budowa cząsteczki wszystkich statyn nie tylko wykazuje podobieństwo do cząsteczki 3–hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A, lecz także wykazuje tysiąc razy większe powinowactwo do reduktazy 3–hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), z którą wiążą się odwracalnie i kompetycyjnie[62].

Wiązanie fluwastatyny z reduktazą HMG-CoA[63]

Fluvastatin bounded to HMG-CoA reductase.png

W cząsteczkach zaobserwowano następujące związki pomiędzy ich strukturą i działaniem[63]:

  • farmakoforem statyn jest grupa 3,5–dihydroksykarboksylanowa, w której strukturze istotna jest stereochemia grup hydroksylowych w pozycjach 3 i 5 ze względu na zapewnienie optymalnego oddziaływania z reduktazą HMG-CoA
  • pierścień laktonowy lowastatyny i simwastatyny ulega hydrolizie z wytworzeniem aktywnej pochodnej
  • optymalna odległość pomiędzy węglem C5 a układem pierścieniowym wynosi 2 atomy
  • układ dekaliny cząsteczek lowastatyny, simwastatyny i prawastatyny, może zostać zastąpiony pięcio- lub sześcioczłonowymi pierścieniami heterocyklicznymi
  • wiązanie chemiczne pojedyncze pomiędzy atomami C6 i C7 w układzie dekaliny oraz jedno podstawionego pierścienia pirolowego (lowastatyna, simwastatyna, prawastatyna oraz atorwastatyna) jest najkorzystniejsze, natomiast w pozostałych układach najkorzystniejsze jest podwójne
  • podstawnik p–fluorofenylowy oraz rozgałęziony łańcuch alifatyczny w pozycji orto do farmakoforu w związkach heterocyklicznych (fluwastatyna, atowastatyna, rosuwastatyna i pitawastatyna) powoduje wzrost powinowactwa do reduktazy HMG-CoA.

Mechanizm działania[edytuj | edytuj kod]

Kaskada biosyntezy donorów grup prenylowych i cholesterolu[64]. Statyny hamują syntezę mewalonianu z HMG-CoA

Proces syntezy cholesterolu przebiega w wielu etapach. Pierwszy z nich to biosynteza mewalonianu. Na początku dzięki tiolazie i syntazie HMG-CoA z reszt acetylowych przenoszonych przez koenzym A powstaje 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzym A (HMG-CoA). Związek ten jest substratem reduktazy HMG-CoA, która, wykorzystując zredukowaną postać fosforanu dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (NADPH+H+), redukuje go do mewalonianu (stanowiącego substrat kolejnego etapu syntezy cholesterolu). Aktywność tego enzymu hamują w warunkach naturalnych kwasy żółciowe, cholesterol i sam mewalonian[65]. Jest to kluczowy w tym procesie enzym, którego aktywność ogranicza szybkość biosyntezy cholesterolu[66].

Reakcja katalizowana przez reduktazę HMG-CoA[29].

Mechanizm działania statyn[67] opiera się właśnie na specyficznym, kompetytywnym i odwracalnym hamowaniu reduktazy HMG-CoA, co następuje natychmiast po wniknięciu do komórki wątrobowej[68]. Blokowanie syntezy cholesterolu powoduje spadek jego stężenia. Cholesterol uczestniczy w regulacji ekspresji wielu genów poprzez łączenie się z białkami wiążącymi sterolowe elementy regulacyjne, SREBP[67]. Skutkiem tego jest nasilenie transkrypcji genu kodującego receptor dla lipoprotein niskiej gęstości (LDL), wzrost liczby receptorów kodowanych przez ten gen na powierzchni błony komórkowej i zwiększenie wychwytu z krwi lipoprotein niskiej oraz pośredniej gęstości. Biologicznym efektem tego mechanizmu, pod postacią zmian w lipidogramie, jest rozpoczęcie działania statyn po dwóch tygodniach, natomiast pełny efekt występuje po sześciu tygodniach od pierwszej dawki[68].

Plejotropowe działanie statyn[edytuj | edytuj kod]

Podstawowym mechanizmem działania plejotropowego statyn jest wynikające z hamowania reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA) zmniejszenie syntezy izoprenoidów, które wywołuje pozytywny wpływ na śródbłonek naczyniowy, zmniejsza stres oksydacyjny i blaszki miażdżycowe, a także stymuluje działanie przeciwzapalne i przeciwproliferacyjne[69].

Ogólny mechanizm plejotropowego działania statyn.png
Porównanie podstawowych aspektów plejotropowego działania statyn[70]
Komórki Efekt plejotropowy atorwa
statyna
ceriwa
statyna[71]
fluwa
statyna
lowa
statyna
pitawa
statyna
prawa
statyna[71]
rosuwa
statyna[72][73]
simwa
statyna[74]
Płytki krwi hamowanie aktywacji + + + +
hamowanie agregacji + +
Komórki śródbłonka aktywacja lub zwiększenie ekspresji
syntazy tlenku azotu
+ + +
redukcja powstawania
wolnych rodników tlenowych
+ + + +
zwiększenie liczby lub aktywności
komórek macierzystych śródbłonka
+ +
Komórki mięśniówki
gładkiej naczyń
zmniejszona proliferacja + + +
zmniejszona migracja + +
zwiększona apoptoza + + + + +
Makrofagi/monocyty zmniejszona proliferacja
zmniejszona ekspresja
proteazy MNP
+ + + +
zmniejszone pobieranie
oksydowanych LDL
+ + + +
Zapalenie naczyń obniżona ekspresja MHC-II + + + + + +
obniżony poziom hs-CRP + + + + +

Normalizacja funkcji śródbłonka[edytuj | edytuj kod]

Śródbłonek jest wysoce wyspecjalizowaną wyściółką naczyń krwionośnych i limfatycznych, utworzoną z jednej warstwy płaskich komórek o niewielkim jądrze[75]. Zaburzenie jego funkcji powoduje upośledzenie syntezy, wydzielania i aktywności tlenku azotu i wyprzedza wystąpienie widocznych w badaniach obrazowych zmian miażdżycowych. Tlenek azotu hamuje powstawanie tych zmian poprzez hamowanie agregacji płytek krwi, proliferacji tkanki mięśniowej gładkiej, mechanizmów immunologicznych oraz wazodilatacji[76].

Statyny wpływają na korzystnie na funkcję śródbłonka poprzez[77][78]:

Działanie antyoksydacyjne[edytuj | edytuj kod]

Stres oksydacyjny jest stanem braku równowagi pomiędzy procesami oksydacji i dezoksydacji, do którego dochodzi w sytuacji nadmiernej produkcji reaktywnych form tlenu przy obniżonej zdolności ich usuwania lub uszkodzenia mechanizmów obronnych[79].

Statyny wpływają na zmniejszenie stresu oksydacyjnego[80] poprzez:

  • obniżenie stężenia cholesterolu frakcji LDL
  • zmniejszenie produkcji wolnych rodników tlenowych poprzez hamowanie oksydazy NADPH
  • hamowanie tworzenia oksydowanych cząsteczek cholesterolu frakcji LDL
  • stabilizację kwasu askorbinowego
  • stabilizację witaminy E
  • stabilizację ubichinonu i glutationu w cząsteczce cholesterolu frakcji LDL
  • spadek aktywacji białka Rho
  • zmniejszenie ekspresji receptorów typu 1 dla angiotensyny II (AT1R)

Stabilizacja blaszki miażdżycowej[edytuj | edytuj kod]

Blaszka miażdżycowa składa się z pokrywy znajdującej się od światła naczynia zawierającej kolagen i włókna mięśni gładkich oraz rdzenia lipidowego o różnej wielkości. Przerwanie ciągłości blaszki powoduje krwawienie do jej wnętrza, powstanie skrzepu i w jego następstwie dalsze zwężenie światła naczynia lub jego całkowite zamknięcie[81]. O stabilności blaszki decyduje tkanka łączna, natomiast rdzeń, złożony głównie z położonych pozakomórkowo lipidów, pozostaje miękki i podatny na uszkodzenia[82]. Niestabilność blaszki miażdżycowej wynika z dużej zawartości makrofagów i ścieńczenia pokrywy blaszki[83]. Główną przyczyną pęknięcia jest ciśnienie wywierane na osłabioną pokrywę włóknistą w miejscu połączenia ze ścianą naczynia, szczególnie w obecności mikrozwapnień[84].

Statyny wpływają na stabilizację blaszki miażdżycowej poprzez[83]:

  • zwiększanie ilości kolagenu w pokrywie
  • hamowanie wydzielania przez makrofagi metaloproteinaz macierzy zewnątrzkomórkowej uszkadzających włókna łącznotkankowe pokrywy
  • zmniejszenie liczby makrofagów
  • zmniejszenie blaszki miażdżycowej
  • zmianę właściwości fizykochemicznych rdzenia lipidowego

Działanie przeciwproliferacyjne[edytuj | edytuj kod]

Proliferacja oraz migracja[71] komórek mięśni gładkich naczyń, która należy do podstawowych mechanizmów naprawy ściany naczyniowej[78], jest jednocześnie jednym z istotnych mechanizmów niekorzystnych procesów naczyniowych takich jak restenoza po zabiegu angioplastyki czy pomostowania naczyń wieńcowych[85].

Statyny zmniejszają proliferację komórek mięśni gładkich naczyń poprzez[86][78][71]:

Działanie przeciwzapalne[edytuj | edytuj kod]

Zapalenie tętnic jest procesem prowadzącym do angiogenezy, pogrubienia błony wewnętrznej, formowania zakrzepów przyściennych oraz rozwoju miażdżycy[87]. Komórki stanu zapalnego takie jak makrofagi i limfocyty T stanowią istotną składnik blaszki miażdżycowej[71]. Markerami stanu zapalnego, które zostały uznane za czynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego są białko C-reaktywne (CRP), interleukina 6, czynnik martwicy nowotworu α, białko chemotaktyczne monocytów typu 1 (MCP-1)[87].

Statyny zmniejszają zapalenie poprzez[87][71]:

  • zmniejszenie poziomu białka C-reaktywnego
  • blokowanie ekspresji molekuł adhezyjnych leukocytów (CD-11b)
  • blokowanie ekspresji molekuł adhezyjnych komórek śródbłonka (selektyna P, wewnątrzkomórkowa cząsteczka adhezyjna typu 1 (ICAM-1))
  • redukcję ekspresji białka chemotaktycznego monocytów (MCP-1)
  • zmniejszenie osoczowego stężenia czynnika martwicy nowotworu (TNF-α)
  • zmniejszenie osoczowego stężenia interleukiny 1
  • zmniejszenie osoczowego stężenia interleukiny 6
  • zmniejszenie proliferacji obwodowych komórek jednojądrzastych krwi
  • zwiększenie wydzielania przeciwzapalnych cytokin
  • redukcję stężenia rozpuszczalnej selektyny P
  • zmniejszenie aktywacji NF-kB poprzez zmniejszenie stresu oksydacyjnego oraz stabilizację związane z nim inhibitora (IkB)
  • redukcję stężenia czynników wzrostu fibroblastów
  • hamowanie indukcji ekspresji białek II klasy głównego układu zgodności tkankowej (MHC II) przez interferon γ (IFN-γ) w komórkach śródbłonka, mięśni gładkich naczyń, fibroblastach oraz makrofagach
  • hamowanie ekspresji CD40 w komórkach śródbłonka oraz makrofagach

Działanie przeciwzakrzepowe[edytuj | edytuj kod]

Wpływ statyn na redukcję liczby incydentów sercowo-naczyniowych jest spowodowany nie tylko przez działanie na gospodarkę lipidową, ale również poprzez opóźnienie tworzenia się skrzepu w naczyniach krwionośnych[78]. Znaczenie działania przeciwzakrzepowego statyn w ujęciu klinicznym nie zostało określone[78]. Nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka krwawień w stosunku do placebo u pacjentów leczonych statynami[88]. Wpływ statyn na układ krzepnięcia rozpoczyna się po 1-3 dniach od rozpoczęcia stosowania[88].

Statyny wpływają na hamowanie aktywności układu krzepnięcia i opóźnienie tworzenia skrzepu w naczyniach krwionośnych poprzez[89][78][71]:

Działanie immunomodulacyjne[edytuj | edytuj kod]

Statyny modulują odpowiedź immunologiczną poprzez wpływ na migrację do błony wewnętrznej, różnicowanie, proliferację oraz wydzielanie komórek układu odpornościowego głównie monocytów/makrofagów i limfocytów T[90].

Statyny wpływają na układ odpornościowy w dwóch mechanizmach nie związanych z wpływem na gospodarkę lipidową[90]:

  • hamowanie indukcji ekspresji białek II klasy głównego układu zgodności tkankowej (MHC II) przez interferon γ (IFN-γ) w komórkach śródbłonka, mięśni gładkich naczyń, fibroblastach oraz makrofagach
  • selektywną inhibicję integryny β2 – cząsteczki adhezyjnej LFA-1 (CD11a/CD18), która podlega ekspresji na powierzchni leukocytów i aktywowana wiąże się z białkiem adhezyjnym ICAM-1

Leki[edytuj | edytuj kod]

Preparaty proste[edytuj | edytuj kod]

W 2014 na rynku było obecnych 7 leków z grupy statyn – atorwastatyna, fluwastatyna, lowastatyna, pitawastatyna, prawastatyna, rosuwastatyna oraz simwastatyna natomiast ceriwastatyna została wycofana w 2001[91] z powodu wysokiego ryzyka rabdomiolizy[92]. Na podstawie różnic w budowie chemicznej i właściwości farmakokinetycznych można wyróżnić cztery generacje statyn I – mewastatyna, lowastatyna, prawastatyna, II – simwastatyna, III – fluwastatyna oraz IV – atorwastatyna, ceriwastatyna, rosuwastatyna[11].

atorwastatyna ceriwastatyna fluwastatyna lowastatyna
C33H34FN2O5 C26H34FNO5 C24H26FNO4 C24H36O5
Atorvastatin pharmacophore.png Cerivastatin pharmacophore.png Fluvastatin pharmacophore.png Lovastatin pharmacophore.png
pitawastatyna prawastatyna rosuwastatyna simwastatyna
C25H24FNO4 C23H36O7 C22H28FN3O6S C25H38O5
Pitavastatin pharmacophore.png Pravastatin pharmacophore.png Rosuvastatin pharmacophore.png Simvastatin pharmacophore.png

Preparaty złożone[edytuj | edytuj kod]

Stopień długotrwałego przestrzegania zaleceń lekarskich u chorych z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego jest niski. W krajach o wysokim dochodzie narodowym wynosi on 50% u chorych z chorobą wieńcową i 35% u chorych po udarze, a w krajach o niskim i średnim dochodzie narodowym jest istotnie niższy. Stosowanie leków złożonych zmniejsza koszty, stopień skomplikowania terapii oraz inercję terapeutyczną i poprawia systematyczność przyjmowania leczenia, jednakże poprzez brak możliwości optymalnego dostosowania dawek leków (szczególnie w lekach złożonych z większej ilości składników) efekt leczniczy jest niewystarczający[93].

Statyny w lekach złożonych o różnych dawkach[94][95][96]
statyna amlodypina ezetimib niacyna fenofibrat kwas acetylosalicylowy kwas acetylosalicylowy
ramipryl
sitagliptyna
atorwastatyna link= T link= T
ceriwastatyna
fluwastatyna
lowastatyna link= T
pitawastatyna
prawastatyna link= T link= T
rosuwastatyna link= T link= T
simwastatyna link= T link= T link= T link= T link= T
Statyny w lekach złożonych o stałej dawce[97]
statyna kwas acetylosalicylowy atenolol enalapryl hydrochlorotiazyd lizynopryl metoprolol ramipryl walsartan
atorwastatyna link= T link= T link= T
link= T link= T
link= T link= T link= T
link= T link= T link= T
link= T link= T
simwastatyna link= T link= T link= T
link= T link= T link= T
link= T link= T link= T

Właściwości[edytuj | edytuj kod]

Właściwości fizyczne[edytuj | edytuj kod]

Właściwości fizyczne statyn
Statyna atorwa
statyna
[98]
ceriwa
statyna
[99]
fluwa
statyna
[100]
lowa
statyna
[101]
pitawa
statyna
[102]
prawa
statyna
[103]
rosuwa
statyna
[104]
simwa
statyna
[105]
masa molowa 557,63 459,55 411,46 404,53 421,46 424,52 481,53 418,56
wygląd biały lub prawie biały proszek[106] higroskopijny biały lub prawie biały proszek[3] biały lub prawie biały albo jasnożółty do jasnoczerwonego, bardzo higroskopijny, krystaliczny proszek[107] biały lub prawie biały krystaliczny proszek[108] biały lub jasnożółty proszek[6] higroskopijny biały lub żółtawobiały proszek lub krystaliczny proszek[109] biały proszek[8] biały lub prawie biały krystaliczny proszek[110]
temperatura topnienia [°C] 159,2-160,7 197-199[111] 194-197 174,5 171-174[112] 171,2-173 151-156[113] 135-138
logP 5,7 3,4 4,5 4,26 3,75 0,59 0,13 4,68
Rozpuszczalność statyn [mg/ml]
Rozpuszczalnik atorwa
statyna
[114][98]
ceriwa
statyna
[115]
fluwa
statyna
[100]
lowa
statyna
[116]
pitawa
statyna
[117][102]
prawa
statyna
[118][119]
rosuwa
statyna
[120][104]
simwa
statyna
[121][105]
woda 1,23 0,00024 0,00046 0,0004 0,00394 19,0 0,0886 0,0122
aceton 47,0
acetonitryl 28,0
n-butanol 7,0
izobutanol 14,0
chloroform 350,0
DMF 15,0 10,0 90,0 30,0 30,0 5,0 20,0
DMSO 15,0 10,0 25,0 30,0 5,0 20,0
etanol 0,5 0,5 16,0 30,0 1,0 20,0
metanol 28,0
n-oktanol 2,0
n-propanol 11,0
izopropanolol 20,0

Właściwości chemiczne[edytuj | edytuj kod]

Podczas ekspozycji na promieniowanie słoneczne (lub naświetlaniu światłem sztucznym o zbliżonej charakterystyce) nie zostały wykryte produkty ewentualnej fotodegradacji[122][123], jednak zachodzi odwracalna hydroliza pierścienia laktonowego[123]. Po wpływem naświetlania twardszym ultrafioletem o λ = 254 nm, następuje stopniowa degradacja statyn[123].

Wpływ na środowisko naturalne[edytuj | edytuj kod]

Pomimo że statyny należą do najczęściej zażywanych leków, rzadko są znajdowane jako mikrozanieczyszczenia środowiska naturalnego, ponieważ wydalane są głównie pod postacią metabolitów[124]. Atorwastatyna w nanostężeniach została wykryta w ściekach oraz w wodzie rzecznej[123]. Statyny w środowisku wodnym pod wpływem światła słonecznego temperatury ulegają w pierwszej fazie przekształceniu w aktywną postać, a następnie stopniowej degradacji[123][125][126], natomiast bez naświetlania i w warunkach obojętnych ulegają powolnej hydrolizie[123], której szybkość znacząco wzrasta w środowisku zasadowym[125].

Farmakokinetyka[edytuj | edytuj kod]

Dostępność biologiczna statyn wynosi 5–80%, co jest związane z efektem pierwszego przejścia przez wątrobę oraz kumulacją statyn w hepatocytach. Natomiast dystrybucja statyn do tkanek zależy od stopnia ich lipofilowości[127]. Atowastatyna, ceriwastatyna, lowastatyna, pitawastatyna i simwastatyna są lipofilne, natomiast fluwastatyna, prawastatyna i rosuwastatyna – hydrofilne[11]. Z przewodu pokarmowego wchłaniają się w 30–50%[60].

Porównanie właściwości farmakokinetycznych statyn[128]
Statyna atorwastatyna ceriwastatyna fluwastatyna lowastatyna pitawastatyna prawastatyna rosuwastatyna simwastatyna
lek
prekursorowy
nie nie nie tak nie nie nie tak
aktywne
metabolity
tak tak nie tak mało nie mało tak
dostępność
biologiczna
[%]
12 60 19-29 5 80 18 20 5
optymalna
pora dawkowania
wieczór wieczór wieczór rano lub
wieczór
z posiłkami
wieczór wieczór rano lub
wieczór
wieczór
wiązanie z
białkami osocza
[%]
98 >99 >99 >95 96 43-55 90 95-98
wpływ pokarmu
na dostępność
biologiczną
brak brak brak zwiększenie brak zmniejszenie brak brak
okres
półtrwania
[h]
15-30 2-3 0,5-2,3 2-4 11 1,3-2,8 19 2-3
czas do osiągnięcia
stężenia maksymalnego
[h]
2-3 2,5 0,5-1 2-4 11 1,3-2,8 19 2-3
średnie maksymalne
stężenie leku
w surowicy
[ng/ml]
27-66 2,4 448 10-20 20 45-55 37 10-34
lipofilność tak tak nie tak tak nie nie tak
wydalanie
nerkowe
[%]
2 24 6 10 <2 20 10 13
mechanizm
metabolizmu
wątrobowego
CYP3A4 CYP3A4
CYP2C8
CYP2C9 CYP3A4 CYP2C9 sulfonowanie CYP2C9
CYP2C19
CYP3A4
wydalanie
z kałem
[%]
70 70 90 83 93 71 90 58
penetracja do
ośrodkowego
układu nerwowego
nie tak nie tak nie nie nie tak
maksymalna
dawka dobowa
[mg]
80 0,3 80 80 4 40 40 80
białka transportowe biorące udział metabolizmie wątrobowym i wydzielaniu do żółci[129][130][131]

OATP1B1
OATP2B1

OATP1B1

OATP1B1
OATP1B3
OATP2B1
BSEP

OATP1B1

OATP1A2
OATP1B1
OATP1B3
BCRP

OATP1B1
OATP2B1
OATP1B3
OATP2B1
OAT3
BSEP
BCRP
MDR1
MRP2

OATP1A2
OATP1B1
OATP1B3
OATP2B1
BCRP

OATP1B1

Metabolizm[edytuj | edytuj kod]

Szlak dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji statyn (białka wypierające oraz białka wychwytujące) (ABC – kaseta wiążąca ATP, MCT – białko transportujące kwasy monokarboksylowe, OATP – organiczny transporter anionowy, SLC – przenośnik substancji rozpuszczonych, SLCO – organiczny przenośnik substancji rozpuszczonych)[132]

Vectorial pathway for statin distribution from enterocytes to hepatocytes for their pharmacological action and metabolism and elimination via the bile and kidneys.png

Wszystkie statyny, oprócz prawastatyny, która podlega najpierw chemicznemu rozkładowi w żołądku, a następnie w cytoplazmie komórek[133][134], są intensywnie metabolizowane w ścianie jelita oraz wątrobie przez różne izoenzymy cytochromu P450 przed dostaniem się do krążenia systemowego (efekt pierwszego przejścia)[128]. Lowastatyna i simwastyna, które są podawane w formie nieczynnych proleków, mogą wchodzić w jeden z dwóch szlaków metabolicznych – hydrolizy pierścienia laktonowego przez esterazy i peroksydazy do aktywnej pochodnej zawierającej ugrupowanie hydroksykwasowe i następnie przez CYP3A4 do nieaktywnych metabolitów, lub też bezpośrednio do nieaktywnych metabolitów przez CYP3A4 oraz w mniejszym stopniu przez CYP3A5[135]. Dodatkowo statyny są przekształcane w postać laktonową w mechanizmie zależnym od koenzymu A. Natomiast u ludzi zależne od UDP-glukuronylotransferazy (UGT) przekształcenie statyn w postać laktonową odgrywa mniejszą rolę. Statyny z pierścieniem laktonowym jako podstawnikiem są szybciej metabolizowane przez enzymy CYP, niż te w których podstawnikiem jest łańcuch β-hydroksykwasu karboksylowego. Pitwastatyna, prawastatyna oraz rosuwastatyna są wydalane przede wszystkim przez wydzielanie do żółci w postaci niezmienionej[135].

Typowy szlak metaboliczny statyn (za wyjątkiem prawastatyny)[132]

Standardowe modele przypisują metabolizm statyn układowi cytochromów P450 w wątrobie, natomiast aktualnie klasyfikuje się następujące potencjalne szlaki metaboliczne[136]:

Metabolizm statyn[132]
Statyna atorwastatyna ceriwastatyna fluwastatyna lowastatyna pitawastatyna prawastatyna rosuwastatyna simwastatyna
metabolizm +++ +++ +++ +++ ++ + + +++
liczba
aktywnych
metabolitów
2 2 nie
ma
3 nieistotne 2 nieistotne 3
enzymy
CYP
CYP3A4
CYP2C8
CYP3A4
CYP2C8
CYP2C9 CYP3A4
CYP3A5
CYP2C8
CYP2C9 CYP3A4 CYP2C9
CYP2C19
CYP3A4
CYP3A5
CYP2C8
UGT UGT1A1
UGT1A3
UGT2B7
UGT1A1
UGT1A3
UGT1A1
UGT1A3
UGT2B7
UGT1A3
UGT2B7
UGT1A1
UGT1A3
UGT2B7
białka
wychwytujące
SLCO1B1 SLCO1B1 SLCO1B1 SLCO1B1
MCT4
SLCO1B1
SLCO1B3
SLCO1B1
SLCO2B1
OAT3
MCT1
SLCO1B1
SLCO1B3
SLCO2B1
SLCO1A2
SLC10A1
SLCO1B1
białka
wypierające
ABCB1
ABCG2
ABCB1
ABCC2
ABCG2
ABCG2 ABCB1 ABCB1
ABCC2
ABCG2
ABCB1
ABCB11
ABCC2
ABCG2
ABCB1
ABCC2
ABCG2
ABCB1

Zastosowania[edytuj | edytuj kod]

Statyny stosowane są w leczeniu hipercholesterolemii u dzieci od 6 roku życia[137], młodzieży i dorosłych oraz prewencji pierwotnej i wtórnej incydentu sercowo–naczyniowego[138] wraz z niefarmakologicznymi metodami leczenia[139].

Na podstawie metaanalizy najważniejszych badań dowiedziono, iż obniżenie LDL o każde 40 mg/dl powoduje[139]:

  • 10% redukcję śmiertelności ogólnej
  • 20% redukcję ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych
  • 23% redukcję ryzyka wystąpienia głównych incydentów sercowo-naczyniowych
  • 17% redukcję ryzyka udaru mózgu

Wskazania rejestracyjne[edytuj | edytuj kod]

  • leczenie pierwotnej hipercholesterolemii lub dyslipidemii mieszanej, jako uzupełnienie diety, gdy odpowiedź na dietę lub inne niefarmakologiczne metody leczenia (np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie masy ciała) jest niewystarczająca[140][141][142][143][144][145][146][147]
  • leczenie pierwotnej hipercholesterolemii u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat i starszych (typu IIa, w tym heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna) lub mieszana dyslipidemia (typu IIb), jako leczenie dodatkowe do diety, gdy stosowanie diety i innych niefarmakologicznych sposobów leczenia (np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie masy ciała) jest niewystarczające[137][148][149]
  • leczenie pierwotnej hipercholesterolemii u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat i starszych (typu IIa, w tym rodzinna heterozygotyczna hipercholesterolemia) lub mieszana dyslipidemia (typu IIb), jako leczenie dodatkowe do diety, gdy stosowanie diety i innych niefarmakologicznych sposobów leczenia (np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie masy ciała) jest niewystarczające[150][151]
  • leczenie homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, jako uzupełnienie diety i innych metod prowadzących do zmniejszenia stężenia lipidów (np. aferezy LDL) lub jeśli takie leczenie jest niedostępne lub niewłaściwe[140][141][137][142][150]
  • leczenie heterozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej[143][146]
  • leczenie heterozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej u dzieci i młodzieży (chłopców w fazie II lub wyższej wg skali Tannera oraz dziewcząt, u których minął co najmniej rok od pierwszej miesiączki, w wieku 10–17 lat)[140][141][142]
  • zapobieganie dużym zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia takiego zdarzenia po raz pierwszy, razem z działaniami mającymi na celu redukcję pozostałych czynników ryzyka[137][142][150][151]
  • zmniejszenie hiperlipidemii występującej po przeszczepach u pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne po transplantacji narządu miąższowego[143][144]
  • zmniejszenie zachorowalności i umieralności na choroby układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z jawną miażdżycą naczyń wieńcowych lub cukrzycą, z prawidłowym lub zwiększonym stężeniem cholesterolu, jako leczenie wspomagające mające na celu skorygowanie innych czynników ryzyka lub uzupełnienie innego leczenia zapobiegającego chorobom serca[140][141]
  • zmniejszenie umieralności i zachorowalności na choroby układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z zawałem serca lub niestabilną dławicą piersiową w wywiadzie oraz z prawidłowym lub zwiększonym stężeniem cholesterolu, jako leczenie wspomagające w celu skorygowania innych czynników ryzyka[143][144]
  • wtórna profilaktyka ciężkich epizodów wieńcowych po zabiegu przezskórnej interwencji wieńcowej[146]
  • spowolnienie rozwoju miażdżycy naczyń wieńcowych u pacjentów z chorobą wieńcową w kompleksowym leczeniu zmierzającym do zmniejszenia stężenia całkowite cholesterolu i cholesterolu-LDL[149]

Wytyczne europejskie ESC/EAS 2011[edytuj | edytuj kod]

Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne (ESC) oraz Europejskie Towarzystwo Miażdzycowe (EAS) wydało w 2011 wytyczne postępowania wpływającego na stężenie cholesterolu we krwi[152].

Schemat postępowania leczniczego[153]
 
ocena ogólnego ryzyka sercowo-naczyniowego
decyzja o rozpoczęciu postępowania mającego na celu redukcję ryzyka sercowo-naczyniowego
określenie docelowego stężenia LDL zgodnie z kategorią ryzyka
określenie procentowej redukcji stężenia LDL wymaganej do osiągnięcia celu terapeutycznego
wybór odpowiedniej statyny
ocena skuteczności leczenia i ewentualne dostosowanie dawki
ocena skuteczności leczenia i ewentualne wdrożenie leczenia skojarzonego
Ryzyko Charakterystyka grupy pacjentów docelowe
stężenie LDL
w mg/dl
docelowe
stężenie LDL
w mmol/l
bardzo duże
  • choroba sercowo-naczyniowa rozpoznana na podstawie badań inwazyjnych lub nieinwazyjnych (takich jak koronarografia, scyntygrafia, echokardiografia obciążeniowa, ocena blaszek miażdżycowych w tętnicach szyjnych za pomocą ultrasonografii), przebyty zawał serca, ostry zespół wieńcowy, rewaskularyzacja wieńcowa (przezskórna interwencja wieńcowa, pomostowanie aortalno-wieńcowe) i inne zabiegi rewaskularyzacji tętniczej, udar niedokrwienny mózgu, choroba tętnic obwodowych
  • chorzy na cukrzycę (typu 1 lub typu 2) z ≥1 czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego i/lub z uszkodzeniem narządowym (takim jak mikroalbuminuria: 30–300 mg/24 h)
  • chorzy z ciężką przewlekłą chorobą nerek (GFR <30 ml/min/1,73 m²)
  • SCORE ≥10%
<70 <1,8
duże
  • osoby ze znacznie nasilonym pojedynczym czynnikiem ryzyka (np. z dyslipidemią rodzinną, ciężkim nadciśnieniem tętniczym)
  • chorzy na cukrzycę (typu 1 lub typu 2) bez dodatkowych czynników ryzyka ani uszkodzenia narządowego
  • chorzy z umiarkowaną przewlekłą chorobą nerek (GFR 30–59 ml/min/1,73 m²)
  • SCORE ≥5% – <10%
<100 <2,5
umiarkowane
  • SCORE ≥1% – <5%
<115 <3,0
małe
  • SCORE <1%
nie określono
SCORE Risk Charts Europe map.png Ryzyko osób bez rozpoznań bezpośrednio określających ryzyko zgonu sercowo-naczyniowego, określa się je na podstawie pięciu czynników ryzyka (płeć, wiek, palenie papierosów, stężenie cholesterolu całkowitego oraz skurczowe ciśnienie tętnicze) przy użyciu specjalnie opracowanych tabel SCORE[153] odmiennych dla krajów niskiego ryzyka (Andora, Austria, Belgia, Cypr, Dania, Finlandia, Francja, Grecja, Hiszpania, Holandia, Irlandia, Islandia, Izrael, Luksemburg, Malta, Monako, Niemcy, Norwegia, Portugalia, San Marino, Słowenia, Szwajcaria, Szwecja oraz Wielka Brytania) oraz krajów wysokiego ryzyka (pozostałe kraje europejskie w tym Polska). Dla krajów bardzo wysokiego ryzyka (Armenia, Azerbejdżan, Białoruś, Bułgaria, Gruzja, Kazachstan, Kirgistan, Litwa, Łotwa, Macedonia, Mołdawia, Rosja, Ukraina oraz Uzbekistan) ryzyko podawane przez table SCORE może być zaniżone[154].
Strategia postępowania w zależności od całkowitego ryzyka zgonu sercowo-naczyniowego określonego na podstawie tabeli SCORE i stężenia cholesterolu LDL w surowicy[155]
Ryzyko zgonu
wg SCORE (%)
Stężenie cholesterolu (mg%)
<70 mg% 70–99 100–154 155–190 >190
<1,8 1,8–2,4 2,5–3,9 4,0–4,8 >4,9
Stężenie cholesterolu (mmol/l)
<1
1–4
5–9
≥10

     bez interwencji      zmiana stylu życia

     zmiana stylu życiu, w razie nieuzyskania kontroli należy rozważyć leczenie farmakologiczne

     zmiana stylu życiu, niezwłocznie wdrożenie leczenia farmakologicznego

Wytyczne amerykańskie ACC/AHA 2013[edytuj | edytuj kod]

American College of Cardiology (ACC) i American Heart Association (AHA) wydały w 2013 wytyczne postępowania wpływającego na stężenie cholesterolu we krwi. Za terapię intensywną uznano taką terapię statynami, przy której LDL zostaje obniżony o ponad 50% (atorwastatyna 80 mg, rosuwastatyna 20–40 mg), natomiast za terapię umiarkowaną uznano taką terapię statynami, przy której LDL zostaje obniżony o ponad 30–49% (atorwastatyna 10–20 mg, rosuwastatyna 5–10 mg, simwastatyna 20–40 mg, prawastatyna 40–80 mg, lowastatyna 40 mg, fluwastatyna XL 80 mg, fluwastatyna 80 mg, pitawastatyna 2–4 mg)[156].

Charakterystyka grupy pacjentów Sugerowane
postępowanie
docelowy %
zmniejszenia LDL
chorzy na chorobę sercowo-naczyniową na podłożu miażdżycy intensywne <50%
osoby z wyjściowym stężeniem LDL >190 mg/dl (4,9 mmol/l) intensywne <50%
chorzy z cukrzycą w wieku 40–75 lat ze stężeniem LDL-C 70–189 mg/dl (1,8–4,9 mmol/l) bez dowodów na chorobę sercowo-naczyniową umiarkowane 30-49%
osoby bez choroby sercowo-naczyniowej i bez cukrzycy, w wieku 40–79 lat, ze stężeniem LDL-C 70–189 mg/dl (1,8–4,9 mmol/l) i 10-letnim ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej na tle miażdżycy wyliczonego według kalkulatora ryzyka będącego integralną częścią tych wytycznych ≥7,5%. umiarkowane
lub
intensywne
30-49%
lub
<50%

Zastosowania w trakcie badań[edytuj | edytuj kod]

Osteoporoza[edytuj | edytuj kod]

Osteoporoza określana jest zgodnie z definicją Światowej Organizacji Zdrowia jako zmniejszenie masy kostnej i przebudowę beleczek prowadzącą do wadliwej mikrostruktury kości, co razem powoduje ich osłabienie, a w konsekwencji większe ryzyko złamań. Częstość występowania pośród osób w wieku powyżej 50 r.ż. wynosi 14%, w tym u kobiet – 24%, u mężczyzn – 6%[157][158].

Patomechanizm osteoporozy inwolucyjnej (starczej) jest efektem zachodzących z wiekiem zmian w metabolizmie kości, prowadzących do ujemnego bilansu kostnego, poprzez obniżenie stężenia hormonów stymulujących kościotworzenie (estrogenów, testosteronu, hormonu wzrostu, zaburzenie funkcji insulinopodobnego czynnika wzrostu) oraz upośledzenie gospodarki wapniowo-fosforanowej (mniejsza podaż wapnia w diecie, zmniejszone wchłaniania wapnia z przewodu pokarmowego – spadek stężenia białek transportowych, obniżona kwaśność soku żołądkowego, upośledzenie biosyntezy aktywnej postaci witaminy D w wątrobie i nerkach, ograniczenia ekspozycji na światło słoneczne, zwiększonego wydzielania parathormonu)[159].

W leczeniu stosuje się leki antykataboliczne/antyresorbcyjne (bifosfoniany, denosumab, hormonalna terapia zastępcza, selektywne modulatory receptora estrogenowego), anaboliczne (teryparatyd) oraz o mieszanym mechanizmie działania (ranelinian strontu)[160].

Mechanizm wpływu statyn na procesy tworzenia i resorbcji tkanki kostnej nie jest w pełni wyjaśniony[161], aktualne dane wskazują na mieszany mechanizm działania[162]:

Statyny wpływają na zmniejszenie ryzyka wystąpienia osteoporozy[166]. Wpływ na metabolizm kostny mają przede wszystkim statyny lipofilne (simwastatyna, lowastatyna, atorwastatyna) oraz syntetyczne (fluwastatyna, atorwastatyna, rosuwastatyna)[165]. W badaniach in vitro pozytywny wpływ statyn jest jednoznaczny, natomiast w badania in vivo dają sprzeczne wyniki[162].

Choroby infekcyjne[edytuj | edytuj kod]

Choroby infekcyjne są to choroby, które zostały wywołane przez biologiczne czynniki chorobotwórcze lub toksyczne substancje przez nie wydzielane, rozwijają się w organizmie człowieka w wyniku zakażenia patogenem przy niewystarczającej odpowiedzi układu immunologicznego i zostały przeniesione od innej chorej osoby, zwierzęcia lub z rezerwuaru zarówno bezpośrednio, jak i pośrednio przez nosiciela takiego jak rośliny lub zwierzęta, wektory lub przyrodę nieożywioną[167].

Patomechanizm chorób infekcyjnych wyzwala odpowiedź obronną organizmu, w której jednym z mediatorów są cytokiny, na których regulację wytwarzania mają wpływ statyny poprzez zmniejszenie ilości izoprenoidów będących m.in. niesterolowymi prekursorami cholesterolu, które są niezbędne do prenylacji białek błonowych regulujących komunikację komórkową, w tym odpowiedź zapalną. Statyny wpływają również na odpowiedź zapalną poprzez zmniejszanie ekspresji antygenów klasy II układu głównej zgodności tkankowej (MHC II)[168]. Mechanizm wpływu statyn w chorobach infekcyjnych jest nieznany[168].

W leczeniu chorób infekcyjnych stosuje się leczenie przyczynowe (antybiotyki oraz leki przeciwwirusowe) oraz leczenie wspomagające[169][170].

Zapalenie płuc[edytuj | edytuj kod]

Zapalenie płuc jest to infekcja, w której zmianom zapalnym spowodowanym biologicznymi czynnikami chorobotwórczymi ulegają pęcherzyki płucne w jednym lub obu płucach, wypełniają się płynem wysiękowym lub treścią ropną, powodując kaszel z odkrztuszaniem wydzieliny śluzowej lub ropnej, gorączkę, dreszcze oraz duszność[171].

Stwierdzono, że stosowanie statyn zmniejsza stopień reakcji zapalnej oraz śmiertelność pacjentów z zapaleniem płuc[172][173], szczególnie u pacjentów z POCHP[173], natomiast nie stwierdzono zmniejszenia zachorowalności na zapalenie płuc, zarówno szpitalne jak pozaszpitalne[174].

Grypa[edytuj | edytuj kod]

Grypa jest zespołem objawów klinicznych związanych z ostrym zakażeniem układu oddechowego wywołanym przez wirusa grypy[170].

Stwierdzono, że stosowanie statyn zmniejsza śmiertelność pacjentów hospitalizowanych z powodu grypy[175] poprzez wpływ na przebieg jej głównych powikłań takich jak bakteryjne zapalenie płuc, udar mózgu oraz nagły zgon sercowy[168].

Sepsa[edytuj | edytuj kod]

Sepsa jest to zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej powstały w wyniku zakażenia[176].

Prawdopodobnie stosowanie statyn może poprawić rokowanie, jednakże wyniki badań pozostają niejednoznaczne[177][178][168]. Statyny nie wpływają na wyniki leczenia zespołu ostrej niewydolności oddechowej w przebiegu sepsy[179][180].

Przewlekła obturacyjna choroba płucna[edytuj | edytuj kod]

Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) zgodnie z definicją GOLD jest to choroba poddająca się prewencji i leczeniu, z istotnymi zmianami pozapłucnymi, które mogą się przyczyniać do ciężkości stanu poszczególnych chorych. Zmiany płucne w POChP charakteryzują się niecałkowicie odwracalnym ograniczeniem przepływu powietrza przez drogi oddechowe. Ograniczenie to jest zwykle postępujące i wiąże się z nieprawidłową odpowiedzią zapalną płuc na szkodliwe pyły lub gazy[181]. Częstość występowania pośród osób w wieku powyżej 40 r.ż. wynosi 10%, w tym u kobiet – 11,8%, u mężczyzn – 8,5%[182][183].

Patomechanizm przewlekłej obturacyjnej choroby płuc jest efektem przewlekłego zapalenia dróg oddechowych, miąższu płuc i naczyń płucnych, z udziałem makrofagów, limfocytów T CD8+ oraz neutrofilów, następującej w miąższu płucnym proteolizy będącej wynikiem zachwiania równowagi między aktywnością proteaz a inhibitorów proteaz oraz stresu oksydacyjnego[183].

W POCHP stosuje się w leczeniu objawowym leki antycholinergiczne, leki β-adrenergiczne, steroidy, inhibitory fosfodiesterazy typu 4 oraz teofilinę[183].

Mechanizm wpływu statyn w POCHP jest nieznany[184]. Statyny zmniejszają ciśnienie w tętnicy płucnej oraz zapobiegają powstawaniu zmian rozedmowych[184].

Stwierdzono, że stosowanie statyn poprawia rokowanie, zmniejsza ilość i stopień zaostrzeń, wydłuża czas do intubacji, zmniejsza stopień spadku parametrów spirometrycznych oraz poprawę wydolności fizycznej[184][172]. Stwierdzono 30–39% redukcję śmiertelności u pacjentów z POCHP, szczególnie w grupie z podwyższonymi wskaźnikami stanu zapalnego (CRP> 3 mg/dl)[172]. Statyny nie zmniejszają ilości zaostrzeń, ani też nie wydłużają czasu do pierwszego zaostrzenia u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia zaostrzeń[179][185].

Choroba Alzheimera[edytuj | edytuj kod]

Choroba Alzheimera jest to choroba otępienna spełniająca kryteria rozpoznawcze zgodnie z DSM lub NINCDS-ADRDA[186]. Częstość występowania pośród osób w wieku powyżej 65 r.ż. wynosi 4,4%[187].

Patomechanizm choroby Alzheimera jest efektem odkładania się w mózgu nieprawidłowych złogów Aβ-amyloidu oraz nadmiernie ufosforylowanego białka tau, które powodują śmierć komórek nerwowych najczęściej w mechanizmie apoptozy[186]. Mechanizm wpływu poziomu cholesterolu w osoczu na rozwój otępienia pozostaje nieznany. Bariera krew-mózg jest całkowicie nieprzepuszczalna dla cholesterolu i jego jedynym źródłem jest synteza w komórkach centralnego układu nerwowego[188].

W chorobie Alzheimera stosuje się w leki poprawiające sprawność poznawczą – inhibitory acetylocholinesterazy oraz memantynę, a w leczeniu objawowym leki przeciwdepresyjne oraz leki przeciwpsychotyczne[186][189].

Statyny w badaniach in vitro hamują aktywność acetylocholinesterazy[190], zmniejszają zawartość cholesterolu w listku zewnętrznym synaptosomów[190], w badaniach in vitro i in vivo obniżają poziom amyloidu Aβ42 i Aβ40[191].

Udowodniono, iż statyny zmniejszają ryzyko otępienia u osób w wieku powyżej 50 lat, niezależnie od wyjściowego poziomu cholesterolu i niezależnie od leczenia innymi lekami obniżającymi jego poziom[192], co wskazuje na inny mechanizm wpływu statyn niż zmniejszanie stężenia cholesterolu[188]. Natomiast nie potwierdzono wpływu statyn na poprawę funkcji poznawczych u chorych ze zdiagnozowaną chorobą Alzheimera[190][193][194].

Choroby nowotworowe[edytuj | edytuj kod]

Statyny wpływają na karcynogenezę poprzez regulację prenylacji (procesów potranslacyjnych) białek z rodziny Ras[195]. Statyny zmniejszają proliferację i migrację komórek nowotworowych oraz zatrzymanie cyklu komórkowego[196]. Statyny hamują szlak mewalonowy, który jest regulowany w mechanizmie sprzężenia zwrotnego dodatniego przez p53, powodując odwrócenie nowotworowego fenotypu komórek ze zmutowanym genem p53[196][197]. Statyny zwiększają również wrażliwość komórek nowotworowych na radioterapię[196].

Przeciwnowotworowe działanie statyn zaobserwowano na modelu zwierzęcym w czerniaku złośliwym, raku piersi, raku trzustki, raku jelita grubego, mięsakach, chłoniakach i glejakach[195].

W przeprowadzonych badaniach klinicznych nie potwierdzono wpływu statyn na zapadalność na nowotwory złośliwe i umieralność z powodu nowotworów złośliwych[196][198]. W przeprowadzonej analizie Krajowego Rejestru Nowotworów w Danii stwierdzono mniejszą umieralność na nowotwory złośliwe o 15% w grupie osób leczonych statynami przed jego rozpoznaniem niezależnie od dawki stosowanej statyny[196]. W raku piersi stosowanie statyn nie zmniejszyło zapadalności, jednak mogło wpływać na jego podtyp histologiczny, zwiększając odsetek guzów o niższym stopniu zaawansowania i złośliwości, z ekspresją receptorów estrogenowych[195]. W raku gruczołu krokowego w stwierdzono zmniejszenie ryzyka jego wystąpienia u pacjentów leczonych statynami[199]. W raku wątrobowokomórkowym wykazano istotne przedłużenie czasu przeżycia[199].

Endometrioza[edytuj | edytuj kod]

Endometrioza jest to choroba charakteryzująca się obecnością komórek błony śluzowej trzonu macicy (endometrium) poza jamą macicy (komórki ektopowe). Komórki te (i ich podścielisko) przypominają budową komórki znajdujące się wewnątrz jamy (endometrium) i wykazują aktywność wydzielniczą[200]. Częstość jej występowania u kobiet w wieku rozrodczym wynosi 6–10%[200][201].

Patomechanizm endometriozy nie został wyjaśniony. Przyjmuje się, że podstawowym mechanizmem jest wsteczne miesiączkowanie, czyli przedostawanie się krwi miesiączkowej przez jajowody do jamy otrzewnowej i w dalszym etapie wszczepianie się złuszczonych komórek endometrialnych w otrzewną przy współistniejących zaburzeniach miejscowej odpowiedzi immunologicznej – ekspresji cząsteczek adhezyjnych, wydzielania cytokin i odpowiedzi komórkowej[200][199].

W endometriozie stosuje się w leczeniu objawowym niesteroidowe leki przeciwzapalne, preparaty estrogenowo-progesteronowe, progestageny, wkładkę domaciczną uwalniającą lewonorgestrel, danazol, analogi gonadoliberyny, inhibitory aromatazy, selektywne modulatory receptorów progesteronu oraz gestrinon[201].

Statyny hamują angiogenezę i proliferację ludzkich komórek endometrium in vitro poprzez inhibicję ekspresji naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGF), indukują ich apoptozę poprzez aktywację kaspazy 3 i 7, fragmentacji DNA oraz wywoływanie zmian w ich cytoszkielecie, a także redukują wielkość oraz liczbę wszczepów komórkowych[202].

Rola statyn w leczeniu endometriozy wymaga dalszych badań klinicznych, które pozwolą na ustalenie korzyści z ich stosowania w tej chorobie[203][204][202].

Zespół wielotorbielowatych jajników[edytuj | edytuj kod]

Zespół wielotorbielowatych jajników jest najczęstszym schorzeniem endokrynologicznym wśród kobiet w wieku rozrodczym, skutkujący niepłodnością i hiperandrogenizmem oraz mającego wpływ na powstanie odległych powikłań[205]. Częstość występowania w kobiet w wieku rozrodczym wynosi 4–12%[205].

W zespole wielotorbielowatych jajników stosuje się w leczeniu objawowym leki antykoncepcyjne, klomifen, metforminę, gonadotropiny, spironolakton, cyproteron, flutamid oraz finasteryd[206].

W metabolicznym fenotypie zespołu wielotorbielowatych janików statyny mogą wtórnie łagodzić objawy[207], poprzez zmniejszanie przewlekłego zapalenia i poprawie profilu lipidowego, jednocześnie pogłębiając Insulinooporność, stosowanie powinno być ograniczone do wskazań wynikających ze stosowania statyn[208].

Nefropatia kontrastowa[edytuj | edytuj kod]

Nefropatia kontrastowa jest to sytuacja kliniczna, w której stężenie kreatyniny wzrasta o co najmniej 25% lub dochodzi do bezwzględnego zwiększenia jej stężenia o minimum 0,5 mg/dl (44,2 µmol/l) w stosunku do wartości wyjściowej w ciągu trzech dni od podania środka kontrastowego[209]. Częstość występowania nefropatii pokontrastowej szacuje się na od 1–3% u osób bez czynników ryzyka do 25–50% w przypadku występowania wielu czynników ryzyka i dotyczy głównie chorych po dotętniczym podaniu środka kontrastowego[210]. Nefropatia wywołana przez środek kontrastowy jest trzecią co do częstości przyczyna wystąpienia ostrej niewydolności nerek[211][209].

Patomechanizm nefropatii kontrastowej jest wieloczynnikowy. W pierwszej fazie następuje rozszerzenie naczyń nerkowych niezależne od śródbłonka, następnie dochodzi do uwalniania adenozyny przez komórki plamki gęstej, uwalniania endoteliny i w efekcie do dysregulacji wytwarzania prostaglandyn. W drugiej fazie następuje upośledzenie aktywności syntazy tlenku azotu i zmniejszenie syntezy i uwalniania tlenku azotu. Następstwem jest skurcz naczyń nerkowych i niedokrwienie miąższu nerkowego oraz uszkodzenie cewek nerkowych. Powoduje to przedłużenie kontaktu z miąższem nerkowym radiologicznych środków kontrastujących, które wykazują działanie nefrotoksyczne[212].

W zapobieganiu zaleca się optymalne leczenie zachowawcze: statyny, leki beta-adrenolityczne oraz inhibitory konwertazy angiotensyny lub antagonisty receptora angiotensyny II oraz odpowiednie nawadnianie pacjentów [213].

Stwierdzono, iż leczenie statynami przed podaniem kontrastu zmniejsza ryzyko nefropatii kontrastowej zarówno u pacjentów bez czynników ryzyka jak z niewydolnością nerek oraz cukrzycą[214][212], niezależnie od poziomu cholesterolu frakcji LDL[215].

Interakcje[edytuj | edytuj kod]

Metabolizm i eliminacja statyn oraz potencjalne mechanizmy ich interakcji lekowych (P450 – cytochrom P450, gp P – glikoproteina P, AT – atorwastatyna, CV – ceriwastatyna, FV – fluwastatyna, LV – fluwastatyna, PT – pitawastatyna, PV – prawastatyna, RS – rosuwastatyna, SV – simwastatyna)[216]

Metabolizm i eliminacja statyn oraz potencjalne mechanizmy ich interakcji lekowych 2013.png

Leki mogą wpływać na farmakokinetykę statyn w kilku mechanizmach jednocześnie[216]. Silne inhibitory izoenzymów cytochromu P450 powodują zahamowanie metabolizmu statyn, nasilenie działania farmakologicznego oraz wzrost ryzyka działania hepatotoksycznego i miotoksycznego[217]. Sprzęganie aktywnych form statyn z kwasem glukuronowym prowadzi w dalszym etapie do ich samoistnej cyklizacji w nieaktywne metabolity laktonowe, a zahamowanie procesu glukuronidacji prowadzi do wzrostu stężenia aktywnych metabolitów statyn w osoczu krwi i wzrostu ryzyka miopatii i rabdomiolizy[218]. Organiczne transportery anionowe odpowiadają zarówno za transport statyn do komórki wątrobowej, jak i za eliminację statyn z organizmu do światła jelita oraz do żółci i ich zahamowanie prowadzi do wzrosty stężenia statyn w osoczu krwi[218].

Wpływ inhibitorów CYP, inhibitorów białek transportowych oraz ich induktorów na pole pod krzywą (AUC)[135]
Statyna atorwastatyna ceriwastatyna fluwastatyna lowastatyna pitawastatyna prawastatyna rosuwastatyna simwastatyna
cyklosporyna 6-15 4 2-4 5-20 5 5-10 5-10 6-8
dilitiazem (?) (?) 3-8 3-8
erytromycyna 1,5-5 <1,5 4-12 ≤2 4-12
gemfibrozyl <1,5 4-6 2-3 ≤1,5 2 2 2-3
itrakonazol 2-4 <1,5 5-20 5-20
klarytromycyna 1,5-5 <1,5 4-12 ≤2 4-12
werapamil (?) (?) 3-8 3-8
sok grejprutowy 1-4 <1,5 2-10 2-10
karmazepina 60-90% (?) 50% 70-95% (?) 30% (?) 70-95%
ryfampicyna 60-90% (?) 50% 70-95% (?) 30% (?) 70-95%

Terapia u 30% pacjentów leczonych statynami zawiera w swoim składzie co najmniej jeden lek mogący potencjalnie wchodzić z nimi w interakcje, jednakże występują one tylko w 3% przypadków[219].

Istotne interakcje lekowe statyn[220]
Statyna Leki przy stosowaniu których zachodzi konieczność
odstawienia statyn zmniejszenia dawki statyn zachowania ostrożności

atorwastatyna
lowastatyna
simwastatyna

silne inhibitory CYP3A3

silne induktory CYP3A3

cyklosporyna
gemfibrozyl

inhibitory CYP3A3

amlodypina
ranolazyna

kolchicyna
fenofibrat
warfaryna

fluwastatyna

gemfibrozyl

cyklosporyna
flukonazol

inhibitory CYP2C9

induktory CYP2C9

  • karbamazepina
  • fenobarbital
  • fenytoina
  • ryfampicyna

kolchicyna
fenofibrat
warfaryna

pitawastatyna

gemfibrozyl
cyklosporyna

inhibitory CYP2C9

induktory CYP2C9

  • karbamazepina
  • fenobarbital
  • fenytoina
  • ryfampicyna

kolchicyna
fenofibrat
inhibitory proteaz
warfaryna

prawastatyna

gemfibrozyl

kolchicyna
cyklosporyna
fenofibrat
warfaryna

rosuwastatyna

gemfibrozyl

cyklosporyna
inhibitory proteaz

inhibitory CYP2C9

inhibitory CYP2C19

induktory CYP2C9/CYP2C19

  • karbamazepina
  • fenobarbital
  • fenytoina
  • ryfampicyna

kolchicyna
fenofibrat
warfaryna

Fibraty[edytuj | edytuj kod]

Fibraty oraz statyny mogą powodować miopatię, jednakże ryzyko jej wystąpienia przy leczeniu skojarzonym fibratami i statynami nie jest wyższe, za wyjątkiem leczenia skojarzonego z gemfibrozylem[216]. Leczenie skojarzone z gemfibrozylem zwiększa ryzyko rabdomiolizy 15-krotnie (przy leczeniu ceriwastatyną 33-krotnie) w stosunku do leczenia skojarzonego z fenofibratem[221].

Gemfibrozyl[edytuj | edytuj kod]

Gemfibrozyl ma wielopoziomowy wpływ na farmakokinetykę i farmakokinetykę statyn poprzez[216]:

  • hamowanie glukuronidacji
  • hamowanie aktywności CYP2C8 i CYP2C9
  • hamowanie białka transportowego OATP2

Jednoczesne stosowanie statyn z gefibrozylem powoduje ryzyko wystąpienia miopatii wyższe niż suma ryzyka stosowania tych leków w monoterapii[216]. Stosowanie statyn razem z gemfibrozylem powoduje 15-krotny wzrost ryzyka rabdomiolizy, a stosowanie ceriwastatyny razem z gemfibrozylem powoduje 33-krotny wzrost ryzyka rabdomiolizy w stosunku do leczenia skojarzonego z fenofibratem[221].

Fenofibrat[edytuj | edytuj kod]

Fenofibrat na wpływ jedynie na farmakokinetykę statyn i nie wpływa na stężenie statyn w osoczu krwi. Nie wpływa również na glukuronidację, aktywność izoenzymu CYP2C8 i jest dużo słabszym niż gemfibrozyl induktorem izoenzymu CYP2C9[221].

Cyklosporyna[edytuj | edytuj kod]

Cyklosporyna, lek stosowany powszechnie po zabiegach przeszczepiania narządów i tkanek, jest silnym inhibitorem licznych białek transportowych OATP1B1, NTCP, OATP2B1, OATP1B3, MRP2, MDR1 oraz CYP3A4. Cyklosporyna zwiększa AUC (pole pod krzywą) statyn od 2-24 razy, jednakże u pacjentów występują istotne indywidualne różnice. Cyklosporyna wywiera najmniejszy wpływ na fluwastatynę. Interakcje cyklosporyny ze statynami są tym istotniejsze, iż większość pacjentów po przeszczepach znajduje się z grupie wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego[135].

Produkty spożywcze[edytuj | edytuj kod]

Produkty spożywcze mogą wpływać na farmakokinetykę i farmakodynamikę statyn, zwiększając ryzyko działań ubocznych oraz zmniejszając siłę ich działania[129].

Sok grejpfrutowy[edytuj | edytuj kod]

Sok grejpfrutowy wpływa na metabolizm wielu leków, w tym atorwastatyny, lowastatyny oraz simwastatyny w mechanizmie nieodwracalnej inhibicji jelitowego cytochromu P450 3A4, co prowadzi do zmniejszenia efektu pierwszego przejścia i zwiększenia ich biodostępności. Sok grejpfrutowy powoduje również inhibicję glikoproteiny P, zmniejszając zwrotny transport leków do światła jelita i poprzez ten mechanizm wpływając na biodostępność atorwastatyny, lowastatyny, pitawastatyny, prawastatyny oraz simwastatyny oraz in vitro inhibicję lipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP), zmniejszając wchłanianie leków. Biologiczne znaczenie tych dwóch ostatnich mechanizmów pozostaje niejasne[129]. Interakcja jest spowodowana zawartymi w soku grejpfrutowym flawonoidami i furanokumarynami[129][222].

Pozostałe produkty spożywcze[edytuj | edytuj kod]

Wpływ produktów spożywczych na farmakokinetykę i farmakodynamikę statyn[129].
Produkt spożywczy Statyna Wywierany wpływ na farmakokinetykę i farmakodynamikę
Pektyna lowastatyna zmniejszanie wchłaniania
Etanol fluwastatyna nie wpływa na bezpieczeństwo i skuteczność
Fitosterole atorwastatyna
ceriwastatyna
fluwastatyna
lowastatyna
pitawastatyna
prawastatyna
rosuwastatyna
simwastatyna
zwiększają skuteczność statyn
Kwas linolowy simwastatyna skracają okres półtrwania poprzez aktywację cytochromu P450
Kwas oleinowy simwastatyna zwiększają skuteczność
Kwasy tłuszczowe omega-3 atorwastatyna
prawastatyna
simwastatyna
nie wpływa na farmakokinetykę
zwiększają skuteczność
Otręby owsiane lowastatyna zmniejszanie wchłaniania
Sok pomarańczowy prawastatyna zwiększa AUC
nie zwiększa eliminacji
Sok pomarańczowy simwastatyna nie wpływa na farmakokinetykę
Sok z granatu rosuwastatyna pojedynczy przypadek rabdomiolizy

Przeciwwskazania i środki ostrożności[edytuj | edytuj kod]

Przeciwwskazania[edytuj | edytuj kod]

Istnieją następujące przeciwwskazania stosowania statyn[141][142][144][145][149][147][151][3][223]:

  • znana nadwrażliwość na statynę lub którykolwiek ze składników pomocniczych preparatu,
  • czynna choroba wątroby lub utrzymujące się, niewyjaśnione zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy przekraczające trzykrotnie górną granicę normy,
  • ciąża i okres karmienia piersią

Środki ostrożności[edytuj | edytuj kod]

Należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami predysponującymi do działań ubocznych statyn[224]:

  • liczne lub ciężkie schorzenia współistniejące
  • zaburzenia czynności wątroby
  • zaburzenia czynności nerek
  • nietolerancja statyn w przeszłości
  • indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o chorobach układu mięśniowego
  • niewyjaśnione zwiększenie aktywności AlAT w surowicy przekraczające trzykrotnie górną granicę normy
  • szczególne grupy pacjentów
  • zażywanie leków wpływających na metabolizm statyn
  • wiek powyżej 75 lat.

Dodatkowe czynniki ryzyka działań ubocznych wysokich dawek statyn[224]:

  • przebyty udar krwotoczny
  • pochodzenie azjatyckie (Japończycy, Chińczycy oraz Koreańczycy)

Monitorowanie bezpieczeństwa leczenia statynami[edytuj | edytuj kod]

Monitorowanie bezpieczeństwa leczenia statynami[225].
Parametr Wskazania do wykonywania Wartości graniczne
kinaza fosfokreatyny (CPK)
  • brak wskazań do rutynowego oznaczania
  • konieczne oznaczenie w przypadku wystąpienie bólu mięśni
  • wzrost 10-krotnie powyżej górnej granicy normy – redukcja dawki statyny
  • objawy ostrego bólu mięśni – odstawienie statyny
aminotransferazy (AspAT, AlAt)
  • oznaczenie przed leczeniem
  • w 6. i 12. tygodniu leczenia
  • 2-3 razy w roku (zwykle z oznaczeniem lipidogramu)
  • wzrost 3-krotnie powyżej górnej granicy normy – odstawienie statyny

Przed leczeniem[edytuj | edytuj kod]

Istnieją następujące następujące sytuacje kliniczne, w jakich należy zachować ostrożność przed leczeniem[220][224]:

Grupa docelowa Zalecane postępowanie
wszyscy pacjenci

ukierunkowany wywiad na dolegliwości ze strony układu mięśniowego
oznaczenie aktywności AspAT/AlAT

obecność czynników predysponujących do rabdomiolizy

  • nietolerancja statyn w przeszłości,
  • indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o chorobach układu mięśniowego,
  • wiek >75 lat,
  • zażywanie leków wpływających na metabolizm statyn

ocena ryzyka terapii w stosunku do możliwych korzyści
oznaczenie poziomu kinazy kreatynowej przez rozpoczęciem leczenia

Podczas leczenia[edytuj | edytuj kod]

Sytuacje kliniczne wymagające wdrożenia dalszego postępowania podczas leczenia statynami[220]:

Grupa docelowa Zalecane postępowanie
występowanie objawów ze strony układu mięśniowego pomiar aktywności kinazy kreatynowej
występowanie objawów uszkodzenia wątroby
  • wyczerpanie
  • osłabienie
  • utrata łaknienia
  • bóle brzucha
  • ciemny mocz
  • zażółcenie skóry
  • zażółcenie twardówek
pomiar aktywności enzymów wątrobowych

Działania niepożądane[edytuj | edytuj kod]

Istotnymi działaniami ubocznymi statyn są hepatotoksyczność, miotoksyczność oraz działanie prodiabetogenne[226] (in. diabetogenne[227]). Profil bezpieczeństwa poszczególnych statyn nie wykazuje istotnych różnic[228].

Czynniki ryzyka działań ubocznych statyn[229]:

Działanie hepatoksyczne[edytuj | edytuj kod]

Zaburzenia funkcji wątroby występują u 3% pacjentów[230], stwierdzane są najczęściej podczas pierwszych 3 miesięcy leczenia[231] i są całkowicie odwracalne[232]. Najczęściej występuje bezobjawowe[232] podwyższenie enzymów wątrobowych[230]. Przy leczeniu niskimi i średnimi dawkami statyn podwyższeniu ulegają aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) oraz aminotransferaza alaninowa (AlAT), natomiast fosfataza alkaliczna (FA), gamma-glutamylotranspeptydaza (GGTP) oraz bilirubina pozostają prawidłowe lub nieznacznie podwyższone[232]. Normalizacja poziomów enzymów wątrobowych następuje po odstawieniu leku, zmniejszeniu jego dawki lub też samoistnie w trakcie leczenia[232]. U 70% pacjentów normalizacja poziomów enzymów wątrobowych następuje samoistnie przy kontynuacji leczenia w niezmienionej dawce[231]. Stwierdzono jedynie 3 przypadki ostrego uszkodzenia wątroby (w tym dwa u chorych przyjmujących ceriwastatynę[233]), w których konieczne było przeszczepienie wątroby[234].

Podwyższenie AlAT przekraczające trzykrotnie górną granicę normy jest wskazaniem do odstawienia statyn[235].

Choroby wątroby, w których stosowanie statyn nie jest przeciwskazane[236]:

Choroby wątroby, w których stosowanie statyn jest przeciwskazane[236]:

Mechanizm ostrej niewydolności wątroby spowodowanej statynami pozostaje niejasny. Możliwymi mechanizmami są nakładanie się działania statyn z chorobą wątroby na tle autoimmunologicznym u osób genetycznie predysponowanych lub też reakcja idiosynkrazji[237].

Działanie miotoksyczne[edytuj | edytuj kod]

Bóle mięśniowe bez współistniejącego wzrostu kinazy kreatynowej występują u 5-10% osób przyjmujących statyny[238]. Miopatia jest rzadkim, pojawiającym się nie częściej niż u 0,1% leczonych[239], powikłaniem leczenia wszystkimi inhibitorami reduktazy HMG-CoA, objawiającą się bólem mięśniowym, tkliwością mięśni lub osłabieniem ich siły z towarzyszącym ponad dziesięciokrotnym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej. Miopatia czasem przechodzi w rabdomiolizę, której może towarzyszyć ostra niewydolność nerek, spowodowana wydalaniem mioglobiny w moczu[240]. Na podstawie przeprowadzonych metaanaliz dotychczasowych badań klinicznych stwierdzono, iż rabdomioliza występuje u 0,02% pacjentów[241].

Czynnikami predysponującymi do rabdomiolizy są:

  • wiek >80 lat
  • niedoczynność tarczycy
  • nadużywanie alkoholu
  • wysiłek fizyczny, przekraczający wydolność organizmu
  • duża liczba przyjmowanych leków
  • płeć żeńska
  • zaburzenia czynności nerek
  • niedoczynność tarczycy
  • hipoalbuminemia
  • indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych miopatiach
  • wcześniejsze występowanie objawów toksycznych w zakresie układu mięśniowego za zastosowaniu leków z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA lub fibratów
Postępowanie w przypadku uszkodzenia mięśni podczas stosowania statyn[242].
Stężenie
kinazy kreatynowej
[N = norma]
Objawy rabdomiolizy Zalecane postępowanie
CK > 10N obecne odstawić
statynę
3N < CK < 10N kontrolować
objawy i poziom CK
1 raz w tygodniu
wzrost w kolejnych
badaniach kontrolnych
zmniejszyć dawkę
lub
odstawić statynę
CK > 10N nieobecne odstawić
statynę
Zgłoszone przypadki rabdomiolizy związanej ze statynami w latach 1987-2004[219]
statyna liczba
raportów
liczba
przypadków
podejrzewana
interakcja
liczba
przypadków
atorwastatyna 105 73 mibefradyl 45
fibraty 10
makrolidy 13
warfaryna 7
cyklosporyna 5
digoksyna 5
azolowe leki przeciwgrzybicze 2
ceriwastatyna 231 192 fibraty 22
digoksyna 7
warfaryna 6
makrolidy 2
cyklosporyna 1
mibefradyl 1
fluwastatyna 11 10 fibraty 4
warfaryna 2
digoksyna 1
mibefradyl 1
lowastatyna 51 40 cyklosporyna 12
makrolidy 11
azolowe leki przeciwgrzybicze 6
fibraty 5
mibefradyl 3
digoksyna 2
nefazodon 2
niacyna 1
warfaryna 1
prawastatyna 98 71 fibraty 6
makrolidy 6
warfaryna 5
cyklosporyna 2
digoksyna 2
mibefradyl 1
niacyna 1
simwastatyna 321 215 mibefradyl 48
fibraty 33
cyklosporyna 31
warfaryna 12
makrolidy 10
digoksyna 9
azolowe leki przeciwgrzybicze 4
chlorzoksazon 2
nefazodon 2
niacyna 2
takrolimus 1
kwas fusydowy 1

Działanie prodiabetogenne[edytuj | edytuj kod]

Statyny mogą powodować wzrost stężenia insuliny w osoczu oraz hemoglobiny glikowanej, często przy braku wpływu na stężenie glukozy na czczo[243]. Na podstawie przeprowadzonej metaanalizy przeprowadzonych badań klinicznych dotyczącej zaburzeń gospodarki węglowodanowej u osób stosujących statyny stwierdzono, iż ryzyko cukrzycy wzrasta średnio o 10%[227]. Nie odnotowano różnicy pomiędzy statynami litofilnymi a hydrofilnymi w zakresie ryzyka rozwoju cukrzycy[244]. Najniższe ryzyko występowało przy leczeniu prawastatyną, fluwastatyną i lowastatyną – natomiast dla simwastatyny wzrasta o 10%, dla rosuwastatyny o 18%, a dla atorwastatyny o 22% w stosunku do prawastatyny[227].

Czynnikami predysponującymi do rozwoju cukrzycy u pacjentów indukowanej statynami są[227][245]:

  • wysokie dawki statyn
  • płeć (kobiety, szczególnie po menopauzie, są bardziej narażone)
  • podeszły wiek
  • zespół metaboliczny
  • osoby pochodzenia azjatyckiego ((Japończycy, Chińczycy oraz Koreańczycy)

Podstawowe mechanizmy prowadzące do cukrzycy indukowanej statynami to[227]:

  • upośledzenie sekrecji insuliny z komórek β trzustki
  • zwiększenie oporności na insulinę

W komórkach β trzustki wapń odgrywa rolę przekaźnikową w procesie wydzielania insuliny w odpowiedzi na glukozę. Statyny poprzez rozregulowanie homeostazy cholesterolu mogą upośledzać sekrecję insuliny z komórek β trzustki w mechanizmie zaburzenia funkcji kanałów wapniowych. Statyny mogą powodować również deregulację funkcji mitochondriów w miocytach, adipocytach i komórkach β trzustki, co ma zasadnicze znaczenie dla zakłócenia związku metabolizmu glukozy z sekrecją insuliny. Statyny hamują syntezę izoprenoidów, powodując zmniejszenie ekspresji transportera glukozy 4 (GLUT 4) w adipocytach, co prowadzi do insulinooporności. Dodatkowo ekspresja GLUT 4 w mięśniach szkieletowych, neogeneza i proliferacja komórek β trzustki zmniejsza się wraz z wiekiem co powoduje naturalny spadek wydzielania insuliny o 0,5% rocznie[227].

W prewencji wtórnej oraz w prewencji pierwotnej u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego korzyści przewyższają 2,5–5,4 krotnie ryzyko wystąpienia cukrzycy indukowanej przez statyny[245][246]. Natomiast w prewencji pierwotnej u pozostałych pacjentów przed rozpoczęciem leczenia statynami należy dokonać szczegółowej analizy czynników ryzyka sercowo-naczyniowego oraz cukrzycy, następnie wdrożyć leczenie niefarmakologiczne (dieta, wysiłek fizyczny) i dopiero w razie braku jego skuteczności wdrożyć leczenie statynami[245].

Inne działania niepożądane[edytuj | edytuj kod]

Inne działania uboczne potwierdzone w randomizowanych badaniach klinicznych[229]
Działanie niepożądane Dodatkowy opis działania niepożądanego
zaburzenia procesów poznawczych
  • dwa badania na populacji relatywnie młodszej i zdrowszej wykazały negatywny wpływ statyn na procesy poznawcze w porównaniu do placebo
  • dwa badania na populacji starszej z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym wykazały w uśrednionych danych brak wpływu statyn na procesy poznawcze
  • jedno badanie na populacji mieszanej dało wyniki niejednoznaczne w zakresie wpływu statyn na procesy poznawcze
  • zgłoszone przypadki oraz serie przypadków opisujące pogorszenie procesów poznawczych po zastosowaniu statyn, w których objawy ustępowały po odstawieniu statyny i powracały po jej ponownym włączeniu do leczenia
  • dwa badania na populacji chorych na chorobę Alzheimera wykazały tendencję do poprawy funkcji poznawczych w pierwszym roku leczenia statynami
nowotwory złośliwe
  • jedno badanie na populacji starszej > 70. wykazało zwiększone występowanie nowotworów złośliwych u osób leczonych statynami w porównaniu do placebo
  • metaanalizy dotychczasowych badań wykazały w uśrednionych danych brak wpływu statyn na występowanie nowotworów złośliwych
  • jedno badanie wykazało zwiększone występowanie nowotworów złośliwych u osób leczonych prawastatyną
  • jedna metaanaliza wykazała zwiększone występowanie nowotworów złośliwych w populacji leczonej statynami związane ze stopniem uzyskanego obniżenia cholesterolu frakcji LDL[247]
udar krwotoczny mózgu
  • jedno badanie wykazało istotny wzrost liczby udarów krwotocznych mózgu u osób leczonych statynami
  • badania wykazują istotną redukcję liczby udarów mózgu w populacji w średnim wieku
  • jedno badanie na populacji starszej z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym nie wykazało redukcji liczby udarów u osób leczonych[194]
zaburzenia snu
  • istotne pogorszenie jakości snu w samoocenie pacjentów
Inne działania uboczne zgłoszone analizach przypadków, analizach serii przypadków oraz badaniach obserwacyjnych[229]
Działanie niepożądane Dodatkowy opis działania niepożądanego Częstość występowania
polineuropatia 4-14 razy zwiększone ryzyko[248]
zaburzenia seksualne pojedyncze przypadki
zaburzenia układu moczowo-płciowego u mężczyzn pojedyncze przypadki
niedoczynność tarczycy pojedyncze przypadki
choroby nerek pojedyncze przypadki
zmiana osobowości zwiększone nasilenie[251]
choroby układu oddechowego 1,5 raza zwiększone ryzyko[252]
niewydolność serca jedno doniesienie
zaburzenia rytmu serca 4-9 razy zwiększone ryzyko[254]
waga ciała
  • wzrost wagi ciała > 3 kg[255]
pojedyncze przypadki
w jednym badaniu[255]
choroby neurodegeneracyjne 54 przypadki ALS[256][257]
1 choroby Parkinsona[258]
choroby autoimmunologiczne pojedyncze przypadki
zapalenie trzustki pojedyncze przypadki
zespół MELAS jedno doniesienie[259]
choroby skóry pojedyncze przypadki
choroby jamy ustnej 26 przypadków[260]
choroby oczu 256 przypadków
zaburzenia węchu jedno doniesienie[261]
zaburzenia hemostazy pojedyncze przypadki
choroby układu pokarmowego pojedyncze przypadki[262]
zaburzenia psychiczne pojedyncze przypadki
Ból głowy
  • bóle głowy
  • migrena (indukowana wysokością)
pojedyncze przypadki
inne pojedyncze przypadki

Pozostałe efekty uboczne[edytuj | edytuj kod]

Zaobserwowane działania niepożądane[220]
Układ zgodnie
klasyfikacją MedDRA
Działanie
niepożądane
Częstość
występowania
[ % ]
Układ nerwowy bóle głowy 2-17
zawroty głowy 1-4
Układ oddechowy infekcja górnych dróg oddechowych 1–16
ostre zapalenie gardła 1–16
nieżyt nosa 1–11
zapalenie zatok przynosowych 2–7
zapalenie oskrzeli 2
kaszel 1–2
Układ pokarmowy ból brzucha 1–7
zaparcia
biegunka
dyspepsja
wzdęcia
zgaga
nudności
wymioty
Skóra i tkanka podskórna wysypka 1–4
Ogólne i miejscowe astenia 1–4
zmęczenie 1–4

Wpływ na obsługę maszyn i pojazdów[edytuj | edytuj kod]

Statyny nie mają wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu[141][142][144][145][149][147][151][3].

Dawkowanie[edytuj | edytuj kod]

Zgodnie z regułą Robertsa każde zwiększenie dawki statyny powoduje spadek stężenia cholesterolu całkowitego o 5% oraz spadek cholesterolu frakcji LDL o 7%[263][264] [265].

Dawkowanie statyn
Statyna Dawka początkowa
[mg]
Dawkowanie
[mg]
Sposób dawkowania
atorwastatyna 10-20[2] 10–80 pojedyncza
dawka na noc
ceriwastatyna 0,4[3] 0,2–0,8 pojedyncza
dawka na noc
fluwastatyna 40-80[4] 20–80 pojedyncza
dawka na noc
lowastatyna 10-20[5] 10–80 dawka do 40 mg
przy kolacji lub na noc
dawka 80 mg podzielona na dwie dawki
po 40 mg dwa razy dziennie
pitawastatyna 2[6] 1–4 pojedyncza
dawka na noc
prawastatyna 40[7] 10–40 pojedyncza
dawka na noc
rosuwastatyna 20[8] 5–40 pojedyncza
dawka na noc
simwastatyna 10-20[266] 10–40 pojedyncza
dawka na noc
Dobowe dawki równoważne statyn (mg)[267]
Redukcja LDL [%] atorwastatyna ceriwastatyna[3] fluwastatyna[265] lowastatyna pitawastatyna[268] prawastatyna rosuwastatyna simwastatyna
10-20 20 10 10 5
21-30 0,2 40 20 1 20 10
31-40 10 0,3-0,4 80 40 2 40 5 20
41-45 20 0,8 80XL 80 4 80 5-10 40
46-50 40 10-20 80
51-55 80 20
56-60 40
Pożądany do osiągnięcia celu terapii stopień redukcji stężenia cholesterolu frakcji LDL zależnie od jego wartości wyjściowej [%][264]
Wyjściowa wartość LDL-C Pożądany odsetek redukcji stężenia LDL-C do osiągnięcia celu terapeutycznego
[mmol/l] [mg/dl] < 1,8 mmol/l
< 70 mg/dl
< 2,5 mmol/l
< 100 mg/dl
< 3,0 mmol/l
< 115 mg/dl
> 6,2 > 240 > 70 >60 >55
5,2-6,2 200-240 65-70 50-60 40-55
4,4-5,2 170-200 60-65 40-50 30-45
3,9-4,4 150-170 55-60 35-40 25-30
3,4-3,9 130-150 45-55 25-35 10-25
2,9-3,4 110-130 35-45 10-25 <10
2,3-2,9 90-110 22-35 <10
1,8-2,3 70-90 <22

Dzieci i młodzież[edytuj | edytuj kod]

Amerykański Narodowy Instytut Serca, Płuc i Krwi (The National Heart, Lung, and Blood Institute, NHLBI) rekomenduje leczenie farmakologiczne u dzieci powyżej 10. roku życia po sześciomiesięcznym okresie próby zmiany stylu życia obejmującym zmianę diety zgodnie z wynikami profilu lipidowego oraz zwiększenie aktywności fizycznej u dzieci z BMI > 95 percentyla, na podstawie średniej z 2 lipidogramów wykonanych na czczo w odstępie nie mniej niż 2 tygodnie i nie więcej niż 3 miesięcy[269]. Dzieci i młodzież powyżej 10. roku życia ze stężeniem cholesterolu frakcji LDL 130–190 mg/dl, u których nie stwierdza się rodzinnego występowania wczesnych incydentów sercowo-naczyniowych u krewnych I stopnia oraz czynników ryzyka postępowanie powinno ograniczać się do modyfikacji stylu życia i redukcji masy ciała u dzieci z BMI > 95 percentyla[269].

Forum Ekspertów Lipidowych rekomenduje leczenie farmakologiczne u dzieci powyżej 8. roku życia na podstawie średniej z dwóch lipidogramów wykonanych na czczo w odstępie 2–3 tygodni, nie wcześniej niż po trzech miesiącach od przebycia ostrej choroby infekcyjnej, bez wstępnego okresu stosowania diety niskocholesterolowej[270].

Lekiem w wyboru u dzieci są statyny[269][270]. Nie stwierdzono wpływu statyn na pokwitanie, rozwój układu nerwowego oraz na tempo wzrostu u dzieci[269].

Zalecenia terapeutyczne u dzieci amerykańskiego Narodowego Instytutu Serca, Płuc i Krwi[269]
Wiek Stężenie cholesterolu frakcji LDL
[mg/dl]
Charakterystyka grupy pacjentów Docelowe
stężenie LDL
[mg/dl]
2-18 ≥ 400
  • ciężka heterozygotyczna hipercholesterolemia
  • homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna
  • rozpoznana choroba sercowo-naczyniowa
  • przeszczep serca
< 130
10-18 ≥ 190
  • niepowodzenie 6-miesięcznego okresu zmiany stylu życia
< 130
10-18 160 – 189
  • niepowodzenie 6-miesięcznego okresu zmiany stylu życia
  • rodzinne występowanie wczesnych incydentów sercowo-naczyniowych u krewnych I stopnia
  • jeden czynnik wysokiego ryzyka lub 2 czynniki średniego ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego
< 130
Czynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego u dzieci zgodnie z kryteriami amerykańskiego Narodowego Instytutu Serca, Płuc i Krwi[269]
Rodzinne występowanie wczesnych
incydentów sercowo-naczyniowych
Czynniki wysokiego ryzyka Czynniki średniego ryzyka

krewni I stopnia

  • rodzice
  • dziadkowie
  • rodzeństwo rodziców

wiek krewnych I stopnia

  • mężczyźni < 55 lat
  • kobiety < 65 lat

incydenty sercowo-naczyniowe

Zalecenia terapeutyczne u dzieci zgodnie ze stanowiskiem Forum Ekspertów Lipidowych[270]
Wiek Stężenie
cholesterolu
frakcji LDL
[mg/dl]
Charakterystyka grupy pacjentów Docelowe
stężenie LDL
[mg/dl]
< 8 > 500
  • brak czynników ryzyka
< 130
≥ 8 ≥ 190
  • brak czynników ryzyka
< 130
≥ 8 ≥ 160
  • co najmniej 2 czynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego (otyłość, nadciśnienie tętnicze, palenie tytoniu)
  • rodzinne występowanie wczesnych incydentów sercowo-naczyniowych u krewnych I stopnia
< 130
≥ 8 ≥ 130
  • cukrzyca
< 100
Dawkowanie statyn w mg u dzieci
Statyna Dawka
początkowa
[mg]
Dawkowanie
[mg]
6-7 lat 8-9 lat 10-13 14-18 lat
atorwastatyna[2] 10 brak
badań
brak
badań
10–20 10–20
ceriwastatyna[3] brak
badań
fluwastatyna[4] 20 brak
badań
brak
badań
20–80 20–80
lowastatyna[5] 10–20 brak
badań
brak
badań
10–40 10–40
pitawastatyna[6] brak
badań
prawastatyna[7] 20 brak
badań
20 20 40
rosuwastatyna[8][137] 5 5-10 5-10 5–20 5–20
simwastatyna[266] 10 brak
badań
brak
badań
10–40 10–40

Pacjenci w podeszłym wieku[edytuj | edytuj kod]

Obecnie istniejące kalkulatory ryzyka sercowo-naczyniowego mają ograniczone stosowanie w populacji powyżej 70. roku życia[271], a górną granicą ich stosowania jest wiek 79 lat[272].

Leczenie statynami należy rozpoczynać od małej dawki (atorwastatyna – 5 mg, fluwastatyna – 20 mg, prawastatyna – 20 mg, simwastatyna – 10 mg) i stopniowo zwiększać, nie częściej niż co cztery tygodnie, aż do osiągnięcia celu terapeutycznego[273].

Zaburzenia czynności nerek[edytuj | edytuj kod]

W zaburzenia czynności nerek stężenie cholesterolu frakcji LDL nie jest ani parametrem wskazującym na konieczność leczenia ani celem terapeutycznym[274].

Wytyczne leczenia zaburzeń lipidowych w przewlekłej chorobie nerek[275][276]
Wiek
[lata]
GFR
[ml/min/1,73 m²]
Charakterystyka grupy pacjentów Zalecenie
terapeutyczne
<18 każde wszyscy pacjenci

nie włączanie leczenia
statyna lub statyna + ezetymib

18-49 każde

nie leczeni dializami
nie będący po przeszczepie nerki
co najmniej jedno z poniższych rozpoznań

  • choroba wieńcowa (przebyty zawał lub rewaskularyzacja)
  • cukrzyca
  • przebyty udar mózgu
  • SCORE >10
statyna
≥50 ≥60 wszyscy pacjenci statyna
≥50 <60

nie leczeni dializami
nie będący po przeszczepie nerki

statyna
statyna + ezetymib

≥18 każde

leczenie dializami

statyna lub statyna + ezetymib
kontynuowanie dotychczasowego leczenia
nie włączanie nowego leczenia

≥18 każde

po przeszczepie nerki

statyna

Dawkowanie statyn w mg w przewlekłej chorobie nerek[277]
Statyna Wartość GFR [ml/min/1,73 m²] dializy przeszczep nerki
> 60 59-30 <30
atorwastatyna 10–80 20 20 20 20
fluwastatyna 20–80 80 80 80 80
lowastatyna 10–80 brak badań
pitawastatyna 1–4 2 2 2 2
prawastatyna 10–40 40 40 40 40
rosuwastatyna 5–40 10 10 10 10
simwastatyna 5–40 40 40 40 40

Zaburzenia czynności wątroby[edytuj | edytuj kod]

Nie ma przeciwwskazań do leczenia statynami w przewlekłych chorobach wątroby[278][279]skompensowanej marskości wątroby[280][278] (Child A[236]), pierwotną marskością żółciową wątroby[281], niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniu wątroby[278][282][283], autoimmunologicznym zapalenie wątroby[278], zakażeniu wirusem zapalenia wątroby typu C[282][279][236] oraz niealkoholowej stłuszczeniowej chorobie wątroby[278][282][283][236]. Statyny przeciwwskazane są u pacjentów z utrzymującym się, niewyjaśnionym zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy, trzykrotnie przewyższające normę, zdekompensowaną marskością wątroby, ostrą niewydolnością wątroby[278][281]. Po przeszczepie wątroby zaleca się stosowanie statyn u pacjentów z cholesterolem frakcji LDL > 100 mg/dl[284].

Dawkowanie statyn należy rozpoczynać od najniższych dawek pod kontrolą aktywności aminotransferaz w surowicy co 2 tygodnie w pierwszym miesiącu leczenia, a następnie co 1 miesiąc przez kolejne 4 miesiące i co 4 miesiące w kolejnym roku. W przypadku zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy, trzykrotnie przewyższające normę stosowanie statyny powinno być przerwana. Trwałe przerwanie stosowania statyn jest ograniczone tylko do przypadków, w których wzrost aktywności aminotransferaz w surowicy przy najniższych dawkach statyn nie jest spowodowany inną przyczyną[285].

Ciąża i okres karmienia piersią[edytuj | edytuj kod]

Statyny są przeciwwskazane w ciąży i w okresie karmienia piersią[141][142][144][145][149][147][151][3].

Badania na zwierzętach wskazują na możliwość występowania wad układu kostno-szkieletowego. Nie został natomiast potwierdzony, wynikający z teoretycznych rozważań nad mechanizmem działania statyn, niekorzystny wpływ na syntezę hormonów płciowych[286]. Nie ma również dowodów na różnice pomiędzy potencjalną teratogennością różnych statyn[287]. Dotychczasowe obserwacje nie wskazują na zwiększoną liczbę wad wrodzonych u ludzi[288][289], a jedynie na zwiększone ryzyko samoistnego poronienia[288].

Stosunek stężenia statyny w mleku ludzkim w stosunku do stężenia w osoczu krwi
atorwa
statyna[2]
ceriwa
statyna[3]
fluwa
statyna[4]
lowa
statyna[5]
pitawa
statyna[6]
prawa
statyna[7]
rosuwa
statyna[8]
simwa
statyna[266]
brak
danych
1,3:1 2:1 brak
danych
brak
danych
śladowa
ilość
brak
danych
brak
danych

Osoby pochodzenia azjatyckiego[edytuj | edytuj kod]

Leczenie niskimi dawkami statyn rdzennych mieszkańców Dalekiego Wschodu (Chińczycy, Japończycy oraz Koreańczycy) wykazuje taką samą skuteczność terapeutyczną jak leczenie osób pochodzenia europejskiego wysokimi dawkami statyn. Nie stwierdzono większej liczby działań ubocznych w tej grupie pacjentów niezależnie od dawki stosowanych statyn[290]. Pomimo tego, że istnieją różnice pomiędzy rasami ludzkimi we frekwencjach alleli w locus genowym SLCO1B1 (polimorfizm SNP), kodującym polipeptyd OATP1B1 odpowiedzialny między innymi za transport statyn z osocza do hepatocytów[291], nie stwierdzono by polimorfizm ten był przyczyną różnic w stężeniu niektórych statyn w osoczu, obserwowanych pomiędzy osobnikami pochodzenia europejskiego a osobnikami rdzennych populacji wschodnioazjatyckich[292].

Dawkowanie statyn[293]
Statyna Dawka początkowa
[mg]
Dawkowanie
[mg]
atorwastatyna 10 10–40
ceriwastatyna brak danych
fluwastatyna 20 20-60
lowastatyna brak danych
pitawastatyna brak danych
prawastatyna 10 10-20
rosuwastatyna 2,5 2,5-20
simwastatyna 5 5-20

Nietolerancja statyn[edytuj | edytuj kod]

Przy nietolerancji statyn istnieje możliwość zastosowania przerywanego leczenia. Statyny mogą być stosowane w zależności od występowania działań ubocznych od stosowania co drugi dzień do raz w tygodniu. Postępowanie to pozwala na ponowne wprowadzenie leczenie statynami u 70% pacjentów z nietolerancją i na uzyskanie zalecanych celów leczenia u 17-84% pacjentów z tej grupy[294][295].

Suplementacja koenzymu Q10 może zmniejszać objawy nietolerancji statyn. Dawka 2 razy 100 mg dziennie została potwierdzona jako bezpieczna (nie stwierdzono działań ubocznych koenzymu Q10 w dawkach poniżej 300 mg na dobę) w leczeniu objawów miotoksyczności (na podstawie badań klinicznych) oraz pozostałych działań ubocznych (na podstawie obserwacji klinicznych)[296][229]. Skuteczność suplementacji koenzymu Q10 nie została potwierdzona w badaniach klinicznych i postępowanie takie nie może być zalecane jako standardowe przy występowaniu objawów nietolerancji statyn[297][298].

Leczenie skojarzone[edytuj | edytuj kod]

Leczenie skojarzone statyn z innymi lekami może być stosowane przy nietolerancji wyższych dawek statyn lub przy nieosiąganiu określonych w wytycznych celów terapeutycznych pomimo zastosowania najwyższej zarejestrowanej dawki preparatu o najwyższej skuteczności[299][300][301] (4% pacjentów nie odpowiada na leczenie statynami, natomiast 10% ma niewystarczającą odpowiedź)[299]. Skuteczność leczenia skojarzonego ze średnimi dawkami statyn niezależnie od osiągania celu terapeutycznego nie została udowodniona w zakresie redukcji całkowitego ryzyka sercowo-naczyniowego[299].

Zalecenia skojarzonej farmakoterapii ze statynami[301][299][302]
Lek Wskazania do leczenia skojarzonego Udowodniona
skuteczność kliniczna
ezetymib
  • nietolerancja statyn
  • brak osiągnięcia celu terapeutycznego
tak
fibraty tak
kwasy tłuszczowe omega-3
  • nietolerancja statyn
  • brak osiągnięcia celu terapeutycznego
nie
niacyna
  • wysokie ryzyko sercowo-naczyniowe
  • skuteczna redukcja LDL przy leczeniu statynami z utrzymywaniem się hipertróglicerydemii oraz niskiego poziomu HDL
nie
żywice jonowymienne
  • nietolerancja statyn
  • brak osiągnięcia celu terapeutycznego
tak

Stosowanie suplementów diety[edytuj | edytuj kod]

Stosowanie suplementów diety na bazie ryżu poddanego fermentacji grzybami Monascus purpureus zawierających lowastatynę (monakolinę) jest dyskusyjne i w chwili obecnej powinno być ograniczone do pacjentów z nietolerancją statyn oraz do pacjentów z grup niskiego ryzyka (SCORE < 5 punktów), u których nie uzyskano pełnej normalizacji poziomów lipidów pomimo stosowania odpowiedniej diety oraz modyfikacji stylu życia. Polskie Towarzystwo Kardiologiczne dostrzega pewne korzyści ze stosowania tych preparatów, jednakże ich bezpieczeństwo wynikające z długotrwałego stosowania nie jest udokumentowane[19]. Opinia naukowa dotycząca zasadności oświadczenia zdrowotnego dotyczącego monakoliny K w sfermentowanym czerwonym ryżu wydana dla Europejskiej Agencji Leków stwierdza, iż wykazano związek przyczynowo-skutkowy pomiędzy spożywaniem monakoliny K w preparatach ze sfermentowanego czerwonego ryżu, a utrzymaniem prawidłowego stężenia cholesterolu LDL we krwi, a w celu uzyskania deklarowanego działania osoby dorosłe z populacji ogólnej powinny spożywać dziennie 10 mg monakoliny K z preparatów ze sfermentowanego czerwonego ryżu[15]. W USA sprzedaż produktów zawierających monakolinę jest zabroniona i FDA wydała oficjalne ostrzeżenie, podkreślając ryzyko interakcji lekowych oraz możliwego wystąpienia miopatii[14][303].

Sposób zażywania[edytuj | edytuj kod]

Statyny podaje się wieczorem[304] (atorwastatyna[305] oraz fluwastatyna[306] mogą być przyjmowane niezależnie od pory dnia), ponieważ cholesterol produkowany jest głównie w nocy. Posiłek zmniejsza poziom stężenia leku we krwi, jednakże nie obserwuje się zmniejszenia efektu terapeutycznego[305]. Zmniejszenie poziomu cholesterolu występuje po 1[307]–2[304] tygodniach, natomiast maksymalny efekt osiągany jest po 4–6 tygodniach. Zaprzestanie leczenia prowadzi do powrotu stężeniach cholesterolu do wartości przed leczeniemi[304][307].

Przedawkowanie[edytuj | edytuj kod]

Brakuje specyficznych danych dotyczących postępowania w przedawkowaniu statyn. Leczenie przedawkowania statyn jest jedynie objawowe i podtrzymujące. Nie ma danych dotyczących skuteczności dializoterapii w zakresie statyn i jej metabolitów u ludzi[266][2][4][3][5][6][7][8].

W opisanych przypadkach przyjęcia bardzo wysokich dawek statyn (fluwastatyna – 2800 mg[4], simwastatyna – 3600 mg[266] oraz lowastatyna – 6000 mg[5]) zaobserwowano jedynie przejściowy wzrost enzymów wątrobowych[4] z całkowitym wyzdrowieniem we wszystkich przypadkach[266][4][5].

Zastosowanie w weterynarii[edytuj | edytuj kod]

Statyny nie były badane w leczeniu u zwierząt i ich dawkowanie może być tylko ekstrapolowane na podstawie informacji na temat dawkowania u ludzi[308][309][310].

  • psy – ryzyko miażdżycy jest niskie, ponieważ u psów główną frakcją cholesterolu jest HDL; leczenie jest wskazane przy cholesterolu > 750 mg/dl i polega w pierwszym rzędzie na modyfikacji diety, leczenie farmakologiczne statynami może zostać rozważone przy braku efektu leczenia dietetycznego[308][309]. Leczenie statynami może być również rozważone w przypadku niepowodzenia innego leczenia hipertrójglicerydemii[308]. Rasami psów ze znanymi zaburzeniami lipidowymi są sznaucer miniaturowy oraz owczarek szetlandzki[311], lecz zaburzenia te mogą być obserwowane również u psów innych ras[312].
  • koty – ryzyko miażdżycy jest niskie, ponieważ u kotów główną frakcją cholesterolu jest HDL; leczenie jest wskazane przy cholesterolu > 650 mg/dl i polega w pierwszym rzędzie na modyfikacji diety, leczenie farmakologiczne statynami może zostać rozważone przy braku efektu leczenia dietetycznego[309].

Preparaty[edytuj | edytuj kod]

Preparaty zarejestrowane w Polsce[313]
Statyna Nazwy preparatów
atorwastatyna Apo-Atorva, Atolinka, Atorgamma, Atoris, Atorvagen, Atorvastatin Actavis, Atorvastatin Arrow, Atorvastatin Bluefish, Atorvastatin EGIS, Atorvastatin Krka, Atorvastatin Ranbaxy, Atorvastatin-1A Pharma, Atorvastatinum 123ratio, Atorvasterol, Atorvox, Atractin, Atrox, Calipra, Corator, Ivistatyna, Lambrinex, Larus, Liporion, Olinkator, Pharmastatin, Sortis, Storvas, Torvacard, Torvalipin, Torvazin, Tulip, Xistatin
atorwastatyna
amlodypina
Amlator, Amlodipine/Atorvastatin Pfizer, Amlodipine/Atorvastatine Krka, Atordapin
fluwastatyna Fluvastatinum Accord, Lescol, Lescol XL
lowastatyna Liprox, Lovasterol, Lovastin
pitawastatyna Livazo, Vezepra
prawastatyna Pravapres, Pravator
rosuwastatyna Actarosin, Arterios, Crestor, Crosuvo, Ridlip, Romazic, Rosucard, Rosugen, Rosutrox, Rosuvastatin Aurobindo, Rosuvastatin Krka, Rosuvastatin Ranbaxy, Rosuvastatin Sigillata, Rosuvastatin Teva, Roswera, Suvardio, Uwatin, Zahron, Zaranta
simwastatyna Angiolip, Apo-Simva, Corr, Egilipid, Simcovas, Simgal, Simorion, Simratio, Simvacard, Simvachol, Simvacor, Simvagamma, Simvagen, SimvaHexal, Simvastatin, Simvastatin Aurobindo, Simvastatin Bluefish, Simvastatin FP, Simvastatin Genoptim, Simvastatin Krka, Simvastatin Medana, Simvastatin Pfizer, Simvastatin Teva, Simvastatinum 123ratio, Simvastatinum Accord, Simvasterol, Symwastatyna Jelfa, Vasilip, Vastan, Ximve, Zocor
simwastatyna
ezetymib
Inegy
Preparaty zarejestrowane w krajach Unii Europejskiej
Statyna Nazwy preparatów
atorwastatyna[314] Atorvastatin, Atorvastatin Pfizer, Atorvastatina, Atorvastatina Nostrum, Atorvastatina Parke-Davis, Atorvastatina Pharmacia, Cardyl, Edovin, Lipita, Lipitor, Liprimar, Obradon, Orbeos, Prevencor, Sortis, Tahor, Texzor, Torvast, Totalip, Xarator, Zarator
fluwastatyna[315] Canef, Cardiol, Cranoc, Digaril, Fluvastatin Novartis, Fluvastatina Sandoz, Fractal, Lipaxan, Liposit, Locol, Lymetel, Primesin, Vaditon
prawastatyna[316] Bristacol, Elisor, Lipemol, Lipostat, Liprevil, Pravacol, Pravasin, Pravasine, Selectin, Selektine, Selip, Selipran
rosuwastatyna[317] Cirantan, Crestor, Provisacor, Rosuvastatin AstraZeneca, Simestat, Visacor
simwastatyna[318] Bozara, Colemin, Corolin, Denan, Lipocard, Liponorm, Lodales, Medipo, Pantok, Simvastatin, Simvastatin Krka, Simvastatin Vale, Simvastatine, Sinvacor, Sivastin, Vacolest, Zemox, Zoco, Zocor, Zocord

Przypisy[edytuj | edytuj kod]

  1. E.S. Istvan, J. Deisenhofer. Structural mechanism for statin inhibition of HMG-CoA reductase. „Science”. 292 (5519), s. 1160-1164, 2001. DOI: 10.1126/science.1059344. PMID: 11349148 (ang.). 
  2. 2,0 2,1 2,2 2,3 2,4 2,5 LIPITOR (atorvastatin calcium) Tablets for oral administration (ang.). Agencja Żywności i Leków. [dostęp 2014-12-06].
  3. 3,00 3,01 3,02 3,03 3,04 3,05 3,06 3,07 3,08 3,09 3,10 BAYCOL (cerivastatin sodium tablets) (ang.). Agencja Żywności i Leków. [dostęp 2014-12-06].
  4. 4,0 4,1 4,2 4,3 4,4 4,5 4,6 4,7 4,8 Lescol (fluvastatin sodium) capsules/ Lescol XL (fluvastatin sodium) extended-release tablets for oral use (ang.). Agencja Żywności i Leków. [dostęp 2014-12-06].
  5. 5,0 5,1 5,2 5,3 5,4 5,5 5,6 5,7 TABLETS MEVACOR (LOVASTATIN) (ang.). Agencja Żywności i Leków. [dostęp 2014-12-06].
  6. 6,0 6,1 6,2 6,3 6,4 6,5 6,6 LIVALO (pitavastatin) Tablet, Film Coated for Oral use (ang.). Agencja Żywności i Leków. [dostęp 2014-12-06].
  7. 7,0 7,1 7,2 7,3 7,4 7,5 PRAVACHOL (pravastatin sodium) Tablets (ang.). Agencja Żywności i Leków. [dostęp 2014-12-06].
  8. 8,0 8,1 8,2 8,3 8,4 8,5 8,6 CRESTOR (rosuvastatin calcium) tablets (ang.). Agencja Żywności i Leków. [dostęp 2014-12-06].
  9. 9,0 9,1 Maciej Banach, Jacek Rysz, Krzysztof J. Filipiak: Simwastatyna. Gdańsk: Via Medica, 2009, s. 10. ISBN 978-83-7599-118-5.
  10. 10,0 10,1 10,2 10,3 10,4 Vincent Gullo, Arnold L. Demain: Statins Fermentation Products for Cholesterol Control in Humans. W: Goutam Brahmachari (red.): Chemistry and Pharmacology of Naturally Occurring Bioactive Compounds. CRC Press, 2013, s. 435-442. ISBN 9781439891674. [dostęp 2014-12-22]. (ang.)
  11. 11,0 11,1 11,2 Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 32.
  12. 12,0 12,1 12,2 Nina Gunde-Cimerman, Aleksa Cimerman. Pleurotus Fruiting Bodies Contain the Inhibitor of 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzyme A Reductase–Lovastatin. „Experimental Mycology”. 19 (1), s. 1-6, 1995. DOI: 10.1006/emyc.1995.1001. PMID: 7614366 (ang.). 
  13. 13,0 13,1 Jianping Liu, Jing Zhang, Yi Shi, Sameline Grimsgaard, Terje Alraek, Vinjar Fønnebø1. Chinese red yeast rice (Monascus purpureus) for primary hyperlipidemia: a meta-analysis of randomized controlled trials. „Chinese Medicine”. 1 (4), 2006. DOI: 10.1186/1749-8546-1-4 (ang.). 
  14. 14,0 14,1 14,2 FDA Warns Consumers to Avoid Red Yeast Rice Products Promoted on Internet as Treatments for High Cholesterol Products found to contain unauthorized drug (ang.). FDA, 2007. [dostęp 2014-07-29].
  15. 15,0 15,1 15,2 ROZPORZĄDZENIE KOMISJI (UE) NR 212/2014 z dnia 6 marca 2014 r. zmieniające rozporządzenie (WE) nr 1881/2006 w odniesieniu do najwyższych dopuszczalnych poziomów zanieczyszczenia „cytrynina” w suplementach diety na bazie ryżu poddanego fermentacji grzybami Monascus purpureus. Europejska Agencja Leków, 2014. [dostęp 2014-07-29].
  16. 16,0 16,1 ArmoLipid. BLOZ, 2014. [dostęp 2014-07-29].
  17. 17,0 17,1 Marian Gapiński, Wanda Woźniak, Mirosława Ziombra: Boczniak. Poznań: Państwowe Wydawnictwo Rolnicze i Leśne, 1992, s. 7-10. ISBN 83-09-01572-0.
  18. ArmoLIPID tabletki na cholesterol 20tabletek. ROTTAPHARM. [dostęp 2014-07-29].
  19. 19,0 19,1 Rola monakoliny w farmakoterapii dyslipidemii. Medycyna Praktyczna. [dostęp 2014-07-29].
  20. 20,0 20,1 H. Hanke, Chr. Lenz, G. Finking. The Discovery of the Pathophysiological Aspects of Atherosclerosis – A Review. „Acta Chirurgica Belgica”. 101 (4), s. 162-169, 2001. PMID: 11680058 (ang.). 
  21. 21,0 21,1 Izabela Sokoluk. Rola statyn w zapobieganiu i leczeniu chorób układu krążenia. „Medycyna Rodzinna”, s. 219-226, 2004. ISSN 1731-2523 (ang.). [dostęp 2014-08-02]. 
  22. Caleb Hillier Parry. An inquiry into the symptoms and causes of the syncope anginosa, commonly called angina pectoris. , 1799. Printed by R. Cruttwell and sold by Cadell and Davies, London (ang.). 
  23. Fay Bound Alberti. Angina Pectoris and the Arnolds: Emotions and Heart Disease in the Nineteenth Century. „Medical History”. 52 (2), s. 221-236, 2008. PMID: 18458783. PMCID: PMC2329859 (ang.). [dostęp 2014-08-02]. 
  24. Barbara Dąbrowska: Podręczny słownik medyczny łacińsko-polski i polsko-łaciński. Warszawa: PZWL, 1997, s. 54. ISBN 83-200-2109-X.
  25. Barbara Dąbrowska: Podręczny słownik medyczny łacińsko-polski i polsko-łaciński. Warszawa: PZWL, 1997, s. 60. ISBN 83-200-2109-X.
  26. Virmani i in. 2008 ↓, s. 6.
  27. Milestones in knowledge of heart and vascular disorders (ang.). WHO. [dostęp 2014-08-21].
  28. 28,0 28,1 28,2 Thematic review series: The Pathogenesis of Atherosclerosis. An interpretive history of the cholesterol controversy: part I. „Journal of Lipid Research”, s. 1583-1593, 2004. DOI: 10.1194/jlr.R400003-JLR200 (ang.). [dostęp 2014-08-21]. 
  29. 29,0 29,1 A. Endo. A historical perspective on the discovery of statins. „Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci”. 86 (5), s. 484-493, 2010. PMID: 20467214 (ang.). 
  30. Maciej Banach, Jacek Rysz, Krzysztof J. Filipiak: Simwastatyna. Gdańsk: Via Medica, 2009, s. 2. ISBN 978-83-7599-118-5.
  31. Tadeusz Fojt, Jan Duława, Andrzej Kurek, Mirosława Janowska i inni. Czynniki ryzyka chorób układu sercowo--naczyniowego u chorych na nadciśnienie tętnicze i cukrzycę w bardzo zaawansowanym wieku. „Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna”. 2 (4), s. 303-307, 2002. 
  32. W.B. KANNEL, T.R. DAWBER, A. KAGAN, N. REVOTSKIE i inni. Factors of risk in the development of coronary heart disease--six year follow-up experience. The Framingham Study. „Ann Intern Med”. 55, s. 33-50, 1961. PMID: 13751193 (ang.). 
  33. 33,0 33,1 Akira Endo. The discovery and development of HMG-CoA reductase inhibitors. „Journal of Lipid Research”. 33 (11), s. 1569-1582, 1992. PMID: 15531278 (ang.). 
  34. J. McMichael. Fats and atheroma: an inquest. „Br Med J”. 1 (6157), s. 173-175, 1979. PMID: 105776. PMCID: PMC1597573 (ang.). 
  35. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial results. I. Reduction in incidence of coronary heart disease. „JAMA”. 251 (3), s. 351-364, 1984. PMID: 6361299 (ang.). 
  36. J.A. Tobert. Lovastatin and beyond: the history of the HMG-CoA reductase inhibitors. „Nat Rev Drug Discov”. 2 (7), s. 517-526, 2003. DOI: 10.1038/nrd1112. PMID: 12815379 (ang.). 
  37. 37,0 37,1 Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 25.
  38. Japanese Antihyperlipidemic Market: New Statin Products and Their Marketing Strategies (ang.). Frost & Sullivan Market Insight, 2000. [dostęp 2014-11-11].
  39. 39,0 39,1 R.Y. Mukhtar, J. Reid, J.P. Reckless. Pitavastatin. „Int J Clin Pract”. 59 (2), s. 239-252, Feb 2005. DOI: 10.1111/j.1742-1241.2005.00461.x. PMID: 15854203 (ang.). 
  40. 40,0 40,1 40,2 Marcin Bizukojć, Stanisław Ledakowicz. Biosynteza lowastatyny przez Aspergillus terreus. „Biotechnologia – monografie”. 2 (2), s. 55–67, 2005. 
  41. 41,0 41,1 Endo, Akira. The origin of the statins. „Atherosclerosis Supplements”. 5 (3), s. 125-130, 2004. DOI: 10.1016/j.atherosclerosissup.2004.08.033. PMID: 15531285 (ang.). 
  42. Antilipemic agents; fungistats (ang.). United States Patent Office. [dostęp 2014-08-10].
  43. Y. Kishida, A. Naito, S. Iwado, A. Terahara i inni. [Research and development of pravastatin]. „Yakugaku Zasshi”. 111 (9), s. 469-487, 1991. PMID: 1762049 (jap.). 
  44. Future Business Prospects of the Hyperlipidemia Drug Pravastatin in the United States (ang.). Daiichi Sankyo, 2006-02-17. [dostęp 2014-10-15].
  45. Returns on Pharmaceutical R&D. W: Pharmaceutical R&D: Costs, Risks, and Rewards. Washington, DC: U.S. Congress, Office of Technology Assessment, 1993, s. 74. ISBN 0-16-041658-2. (ang.)
  46. 46,0 46,1 46,2 46,3 Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 24.
  47. Ceriwastatyna wycofana z obrotu. Medycyna Praktyczna, 2001-08-09. [dostęp 2014-10-15].
  48. Ryszard Gryglewski: Janusz Wiktor Supniewski. Okręgowa Izba Lekarska w Białymstoku. [dostęp 2014-09-22].
  49. Wełnicki i Mamcarz 2013 ↓, s. 9.
  50. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). „Lancet”. 344 (8934), s. 1383-1389, 1994. DOI: 10.1016/S0140-6736(94)90566-5. PMID: 7968073 (ang.). 
  51. Prevention of Cardiovascular Events and Death with Pravastatin in Patients with Coronary Heart Disease and a Broad Range of Initial Cholesterol Levels. „NEJM”. 339 (19), s. 1349-1357, 1998. DOI: 10.1056/NEJM199811053391902. PMID: 9841303 (ang.). 
  52. F.M. Sacks, M.A. Pfeffer, L.A. Moye, J.L. Rouleau i inni. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators. „N Engl J Med”. 335 (14), s. 1001-1009, 1996. DOI: 10.1056/NEJM199610033351401. PMID: 8801446 (ang.). 
  53. J. Shepherd, S.M. Cobbe, I. Ford, C.G. Isles i inni. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. „NEJM”. 333 (20), s. 1301-1307, 1995. DOI: 10.1056/NEJM199511163332001. PMID: 7566020 (ang.). 
  54. J.R. Downs, M. Clearfield, S. Weis, E. Whitney i inni. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. „JAMA”. 279 (20), s. 1615-1622, 1998. PMID: 9613910 (ang.). 
  55. R. Collins, J. Armitage, S. Parish, P. Sleight i inni. Effects of cholesterol-lowering with simvastatin on stroke and other major vascular events in 20536 people with cerebrovascular disease or other high-risk conditions. „Lancet”. 363 (9411), s. 757-767, 2004. DOI: 10.1016/S0140-6736(04)15690-0. PMID: 15016485 (ang.). 
  56. P.M. Ridker, E. Danielson, F.A. Fonseca, J. Genest i inni. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. „N Engl J Med”. 359 (21), s. 2195-2207, 2008. DOI: 10.1056/NEJMoa0807646. PMID: 18997196 (ang.). 
  57. H.N. Ginsberg, M.B. Elam, L.C. Lovato, J.R. Crouse i inni. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. „N Engl J Med”. 362 (17), s. 1563-1574, 2010. DOI: 10.1056/NEJMoa1001282. PMID: 20228404 (ang.). 
  58. C. Baigent, M.J. Landray, C. Reith, J. Emberson i inni. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. „Lancet”. 377 (9784), s. 2181-2192, 2011. DOI: 10.1016/S0140-6736(11)60739-3. PMID: 21663949 (ang.). 
  59. Michael B. Bottorff: Safety and Statins: Pharmacologic and Clinical Perspectives. 2004-11-01. [dostęp 2015-01-13].
  60. 60,0 60,1 60,2 Alfred Zejc, Maria Gorczyca: Chemia leków. Warszawa: PZWL, 2008, s. 418-421. ISBN 978-83-200-3652-7.
  61. P. Alagona. Pitavastatin: evidence for its place in treatment of hypercholesterolemia.. „Core Evid”. 5, s. 91-105, 2010. DOI: 10.2147/CE.S8008. PMID: 21468365. 
  62. Steinhilber, Schubert-Zsilavecz i Roth 2012 ↓, s. 437.
  63. 63,0 63,1 Steinhilber, Schubert-Zsilavecz i Roth 2012 ↓, s. 438.
  64. Steinhilber, Schubert-Zsilavecz i Roth 2012 ↓, s. 436.
  65. Kathleen Botham, Peter A. Mayes: Synteza, transport i wydalanie cholesterolu. W: Robert K. Murray, Daryl K. Granner, Victor W. Rodwell: Biochemia Harpera ilustrowana. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2006, s. 283. ISBN 978-83-200-3573-5.
  66. Wojciech Kostowski: Leki a lipidy krwi. Farmakoterapia miażdżycy. W: Wojciech Kostowski(red.), Zbigniew S. Herman (red.): Farmakologia. Podstawy farmakoterapii. Wyd. III. T. I. Warszawa: PZWL, 2003, s. 220. ISBN 83-200-3351-9.
  67. 67,0 67,1 Ernst Mutschler, Gerd Geisslinger, Heyo Kroemer, Peter Ruth, Monika Schäfer-Korting: Farmakologia i toksykologia. Wrocław: MedPharm polska, 2010, s. 554-561. ISBN 978-83-60466-81-0.
  68. 68,0 68,1 Maciej Banach, Jacek Rysz, Krzysztof J. Filipiak: Simwastatyna. Gdańsk: Via Medica, 2009, s. 5-6. ISBN 978-83-7599-118-5.
  69. Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 63.
  70. J. Davignon. Pleiotropic effects of pitavastatin. „Br J Clin Pharmacol”. 73 (4), s. 518-535, 2012. DOI: 10.1111/j.1365-2125.2011.04139.x. PMID: 22053916 (ang.). 
  71. 71,0 71,1 71,2 71,3 71,4 71,5 71,6 B. Sadowitz, K.G. Maier, V. Gahtan. Basic science review: Statin therapy--Part I: The pleiotropic effects of statins in cardiovascular disease. „Vasc Endovascular Surg”. 44 (4), s. 241-251, 2010. DOI: 10.1177/1538574410362922. PMID: 20403949 (ang.). 
  72. J. Kiyan, A. Kusch, S. Tkachuk, J. Krämer i inni. Rosuvastatin regulates vascular smooth muscle cell phenotypic modulation in vascular remodeling: role for the urokinase receptor. „Atherosclerosis”. 195 (2), s. 254-261, 2007. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2006.12.030. PMID: 17275828 (ang.). 
  73. Marcin Barylski, Andrzej Tynkarski: Rpsuwastatyna. Gdańsk: Via Medica, 2010, s. 17-18. ISBN 978-83-7599-306-6.
  74. Maciej Banach, Jacek Rysz, Krzysztof J. Filipiak: Simwastatyna. Gdańsk: Via Medica, 2009, s. 12-14. ISBN 978-83-7599-118-5.
  75. Wojciech Sawicki, Jacek Malejczyk: Histologia. Warszawa: PZWL, 2012, s. 318-321. ISBN 978-83-200-4349-5.
  76. Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 56.
  77. Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 56-58.
  78. 78,0 78,1 78,2 78,3 78,4 78,5 P. Gazzerro, M.C. Proto, G. Gangemi, A.M. Malfitano i inni. Pharmacological actions of statins: a critical appraisal in the management of cancer. „Pharmacol Rev”. 64 (1), s. 102-146, 2012. DOI: 10.1124/pr.111.004994. PMID: 22106090 (ang.). 
  79. Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 58.
  80. Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 58-59.
  81. Anetta Undas: Miażdżyca. W: Choroby wewnętrzne. Andrzej Szczeklik (red.). Wyd. 2014. Kraków: Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, 2014, s. 164. ISBN 978-83-7430-404-7.
  82. Andrzej Frygier, Marek Radomski, Wacław Kochman, Adam Sukiennik. Definicja i możliwości przyżyciowej identyfikacji niestabilnej blaszki miażdżycowej. „Folia Cardiologica Excerpta”. 4 (5), s. 260-264, 2009. 
  83. 83,0 83,1 Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 60.
  84. A.V. Finn, M. Nakano, J. Narula, F.D. Kolodgie i inni. Concept of vulnerable/unstable plaque. „Arterioscler Thromb Vasc Biol”. 30 (7), s. 1282-1292, 2010. DOI: 10.1161/ATVBAHA.108.179739. PMID: 20554950 (ang.). 
  85. Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 59.
  86. Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 59-60.
  87. 87,0 87,1 87,2 Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 61.
  88. 88,0 88,1 Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 76.
  89. Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 68.
  90. 90,0 90,1 W. Palinski, S. Tsimikas. Immunomodulatory effects of statins: mechanisms and potential impact on arteriosclerosis. „J Am Soc Nephrol”. 13 (6), s. 1673-1681, 2002. PMID: 12039998 (ang.). 
  91. C.D. Furberg, B. Pitt. Withdrawal of cerivastatin from the world market. „Curr Control Trials Cardiovasc Med”. 2 (5), s. 205-207, 2001. PMID: 11806796. PMCID: PMC59524 (ang.). 
  92. Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 115.
  93. S. Thom, N. Poulter, J. Field, A. Patel i inni. Effects of a fixed-dose combination strategy on adherence and risk factors in patients with or at high risk of CVD: the UMPIRE randomized clinical trial. „JAMA”. 310 (9), s. 918-929, 2013. DOI: 10.1001/jama.2013.277064. PMID: 24002278 (ang.). 
  94. Drugs@FDA FDA Approved Drug Products (ang.). U.S. Food and Drug Administration. [dostęp 2015-01-02].
  95. Human medicines: regulatory information (ang.). European Medicines Agency. [dostęp 2015-01-02].
  96. WHOCC – ATC/DDD Index (sekcja: C10) (ang.). [dostęp 2015-01-02].
  97. G. Sanz, V. Fuster. Prevention: Polypills for cardiovascular prevention: a step forward?. „Nat Rev Cardiol”. 10 (12), s. 683-684, 2013. DOI: 10.1038/nrcardio.2013.157. PMID: 24101102 (ang.). 
  98. 98,0 98,1 Atorvastatin DB01076 (ang.). DrugBank. [dostęp 2014-12-25].
  99. Cerivastatin DB00439 (ang.). DrugBank. [dostęp 2014-12-25].
  100. 100,0 100,1 Fluvastatin DB01095 (ang.). DrugBank. [dostęp 2014-12-25].
  101. Lovastatin DB00227 (ang.). DrugBank. [dostęp 2014-12-25].
  102. 102,0 102,1 Pitavastatin DB08860 (ang.). DrugBank. [dostęp 2014-12-25].
  103. Pravastatin DB00175 (ang.). DrugBank. [dostęp 2014-12-25].
  104. 104,0 104,1 Rosuvastatin DB01098 (ang.). DrugBank. [dostęp 2014-12-25].
  105. 105,0 105,1 Simvastatin DB00641 (ang.). DrugBank. [dostęp 2014-12-25].
  106. Farmakopea Polska wydanie IX. T. 1. Warszawa: Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, 2011, s. 1661-1664. ISBN 978-83-88157-78-3.
  107. Farmakopea Polska wydanie IX. T. 2. Warszawa: Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, 2011, s. 2344-2346. ISBN 978-83-88157-79-0.
  108. Farmakopea Polska wydanie IX. T. 2. Warszawa: Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, 2011, s. 2672-2673. ISBN 978-83-88157-79-0.
  109. Farmakopea Polska wydanie IX. T. 2. Warszawa: Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, 2011, s. 3109-3111. ISBN 978-83-88157-79-0.
  110. Farmakopea Polska wydanie IX. T. 2. Warszawa: Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, 2011, s. 3243-3245. ISBN 978-83-88157-79-0.
  111. Cerivastatin, Sodium Salt (CAS 143201-11-0) (ang.). Santa Cruz Biotechnology. [dostęp 2014-12-25].
  112. Pitavastatin Lactone (CAS 141750-63-2) (ang.). Santa Cruz Biotechnology. [dostęp 2015-03-14].
  113. Rosuvastatin Calcium Salt (CAS 147098-20-2) (ang.). Santa Cruz Biotechnology. [dostęp 2014-12-25].
  114. Atorvastatin (calcium salt) 10493 (ang.). Cayman Chemical. [dostęp 2014-12-25].
  115. Cerivastatin CID446156 (ang.). PubChem. [dostęp 2014-12-25].
  116. Lovastatin CID53232 (ang.). PubChem. [dostęp 2014-12-25].
  117. Pitavastatin (calcium salt) 15414 (ang.). Cayman Chemical. [dostęp 2014-12-25].
  118. Pravastatin (81093-37-0) (ang.). ChemicalBook. [dostęp 2014-12-25].
  119. NO-Pravastatin 10006044 (ang.). Cayman Chemical. [dostęp 2014-12-25].
  120. Rosuvastatin 12029 (ang.). Cayman Chemical. [dostęp 2014-12-25].
  121. Simvastatin 10010344 (ang.). Cayman Chemical. [dostęp 2014-12-25].
  122. Jadwiga Mielcarek, M. Naskrent, P. Grobelny. Photochemical properties of simvastatin and lovastatin induced by radiation. „Journal of Thermal Analysis and Calorimetry”. 96 (1), s. 301-305, 2009. DOI: 10.1007/s10973-008-9322-6. ISSN 1388-6150 (ang.). 
  123. 123,0 123,1 123,2 123,3 123,4 123,5 Piecha, Małgorzata, Sarakha, Mohamed, Trebse, Polonca, Kocar, Drago. Stability studies of cholesterol lowering statin drugs in aqueous samples using HPLC and LC-MS. „Environ Chem Lett”. 8 (2), s. 185-191, 2010. DOI: 10.1007/s10311-009-0207-0 (ang.). 
  124. A. Barra Caracciolo, E. Topp, P. Grenni. Pharmaceuticals in the environment: Biodegradation and effects on natural microbial communities. A review. „J Pharm Biomed Anal”, 2014. DOI: 10.1016/j.jpba.2014.11.040. PMID: 25534003 (ang.). 
  125. 125,0 125,1 Piecha, Małgorzata, Sarakha, Mohamed, Trebse, Polonca. Photocatalytic degradation of cholesterol-lowering statin drugs by TiO2-based catalyst. Kinetics, analytical studies and toxicity evaluation. „Journal of Photochemistry and Photobiology A: Chemistry”. 213 (1), s. 61-69, 2010. DOI: 10.1016/j.jphotochem.2010.04.020 (ang.). 
  126. T.C. Machado, T.M. Pizzolato, A. Arenzon, J. Segalin i inni. Photocatalytic degradation of rosuvastatin: Analytical studies and toxicity evaluations. „Sci Total Environ”. 502, s. 571-577, 2015. DOI: 10.1016/j.scitotenv.2014.09.076. PMID: 25300021 (ang.). 
  127. Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 33.
  128. 128,0 128,1 Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 35.
  129. 129,0 129,1 129,2 129,3 129,4 M.P. Vaquero, F.J. Sánchez Muniz, S. Jiménez Redondo, P. Prats Oliván i inni. Major diet-drug interactions affecting the kinetic characteristics and hypolipidaemic properties of statins. „Nutr Hosp”. 25 (2). s. 193-206. PMID: 20449528 (ang.). 
  130. I. Ieiri, S. Suwannakul, K. Maeda, H. Uchimaru i inni. SLCO1B1 (OATP1B1, an uptake transporter) and ABCG2 (BCRP, an efflux transporter) variant alleles and pharmacokinetics of pitavastatin in healthy volunteers. „Clin Pharmacol Ther”. 82 (5), s. 541-547, 2007. DOI: 10.1038/sj.clpt.6100190. PMID: 17460607 (ang.). 
  131. W.J. Hua, W.X. Hua, H.J. Fang. The role of OATP1B1 and BCRP in pharmacokinetics and DDI of novel statins. „Cardiovasc Ther”. 30 (5), s. e234-e241, 2012. DOI: 10.1111/j.1755-5922.2011.00290.x. PMID: 21884024 (ang.). 
  132. 132,0 132,1 132,2 M. Hu, V.W.L. Mak, T.T.W. Chu, M.M.Y. Waye, B. Tomlinson. Pharmacogenetics of HMG-CoA Reductase Inhibitors: Optimizing the Prevention of Coronary Heart Disease Current Pharmacogenomics and Personalized Medicine. „Current Pharmacogenomics and Personalized Medicine”. 7 (1), s. 1-26, 2009. DOI: 10.2174/187569209787582349 (ang.). 
  133. M. Whirl-Carrillo, E.M. McDonagh, J.M. Hebert, L. Gong i inni. Pharmacogenomics knowledge for personalized medicine. „Clin Pharmacol Ther”. 92 (4), s. 414-417, 2012. DOI: 10.1038/clpt.2012.96. PMID: 22992668. PMCID: PMC3660037 (ang.). 
  134. Pravastatin Pathway, Pharmacokinetics (ang.). PharmGKP. [dostęp 2014-12-28].
  135. 135,0 135,1 135,2 135,3 P.J. Neuvonen, M. Niemi, J.T. Backman. Drug interactions with lipid-lowering drugs: mechanisms and clinical relevance. „Clin Pharmacol Ther”. 80 (6), s. 565-581, 2006. DOI: 10.1016/j.clpt.2006.09.003. PMID: 17178259 (ang.). 
  136. K.A. Kellick, M. Bottorff, P.P. Toth, The National Lipid Association’s Safety Task Force. A clinician’s guide to statin drug-drug interactions. „J Clin Lipidol”. 8 (3 Suppl), s. S30-S46, 2014. DOI: 10.1016/j.jacl.2014.02.010. PMID: 24793440. 
  137. 137,0 137,1 137,2 137,3 137,4 Crestor. Medycyna Praktyczna. [dostęp 2014-11-18].
  138. Tomasz Pasierski. Pierwotna i wtórna prewencja choroby wieńcowej. „Postępy Nauk Medycznych”. 1, s. 12-14, 2002. 
  139. 139,0 139,1 Wełnicki i Mamcarz 2013 ↓, s. 21.
  140. 140,0 140,1 140,2 140,3 Zocor. Medycyna Praktyczna. [dostęp 2014-11-18].
  141. 141,0 141,1 141,2 141,3 141,4 141,5 141,6 Zocor. Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. [dostęp 2014-11-18].
  142. 142,0 142,1 142,2 142,3 142,4 142,5 142,6 Roswera. Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. [dostęp 2014-11-18].
  143. 143,0 143,1 143,2 143,3 Prawator. Medycyna Praktyczna. [dostęp 2014-11-18].
  144. 144,0 144,1 144,2 144,3 144,4 144,5 Prawator. Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. [dostęp 2014-11-18].
  145. 145,0 145,1 145,2 145,3 Livazo. Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. [dostęp 2014-11-18].
  146. 146,0 146,1 146,2 Lescol. Medycyna Praktyczna. [dostęp 2014-11-18].
  147. 147,0 147,1 147,2 147,3 Lescol. Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. [dostęp 2014-11-18].
  148. Lovasterol. Medycyna Praktyczna. [dostęp 2014-11-18].
  149. 149,0 149,1 149,2 149,3 149,4 Lovasterol. Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. [dostęp 2014-11-18].
  150. 150,0 150,1 150,2 Sortis. Medycyna Praktyczna. [dostęp 2014-11-18].
  151. 151,0 151,1 151,2 151,3 151,4 Atorvasterol. Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. [dostęp 2014-11-18].
  152. Wiktoria Leśniak, Piotr Gajewski. Prewencja chorób sercowo-naczyniowych w praktyce klinicznej. Podsumowanie wytycznych europejskich 2012. „Medycyna Praktyczna”, 2012. [dostęp 2014-09-22]. 
  153. 153,0 153,1 Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 178.
  154. SCORE Risk Charts (ang.). [dostęp 2014-09-25].
  155. Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 179.
  156. Barbara Cybulska, Longina Kłosiewicz-Latoszek. Podejście do leczenia hipolipemizującego w świetle aktualnych wytycznych amerykańskich i europejskich. „Medycyna Praktyczna”. 275 (1), s. 18-22, 2014. [dostęp 2014-09-22]. 
  157. P. Hadji, S. Klein, H. Gothe, B. Häussler i inni. The epidemiology of osteoporosis – Bone Evaluation Study (BEST): an analysis of routine health insurance data. „Dtsch Arztebl Int”. 110 (4), s. 52-57, 2013. DOI: 10.3238/arztebl.2013.0052. PMID: 23413388 (ang.). 
  158. Piotr Głuszko, Witold Tłustochowicz, Mariusz Korkosz: Choroby metaboliczne. W: Choroby wewnętrzne. Andrzej Szczeklik (red.). Wyd. 2014. Kraków: Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, 2014, s. 1936. ISBN 978-83-7430-404-7.
  159. Zofia Guła, Mariusz Korkosz. Osteoporoza w wieku podeszłym – patogeneza, ocena ryzyka złamań i skuteczność przeciwzłamaniowa leków. „Gerontologia Polska”. 18 (3), s. 107-113, 2010. 
  160. Grzegorz Goncerz: Diagnostyka i leczenie w osteoporozie – wytyczne 2013. Medycyna Praktyczna, 2013-07-13. [dostęp 2014-11-28].
  161. 161,0 161,1 161,2 Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 383.
  162. 162,0 162,1 S.B. Jadhav, G.K. Jain. Statins and osteoporosis: new role for old drugs. „J Pharm Pharmacol”. 58 (1), s. 3-18, 2006. DOI: 10.1211/jpp.58.1.0002. PMID: 16393459 (ang.). 
  163. 163,0 163,1 A.N. Tsartsalis, C. Dokos, G.D. Kaiafa, D.N. Tsartsalis i inni. Statins, bone formation and osteoporosis: hope or hype?. „Hormones (Athens)”. 11 (2). s. 126-139. PMID: 22801558 (ang.). 
  164. Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 385.
  165. 165,0 165,1 Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 384.
  166. J.K. Liao. Statin therapy: having the good without the bad. „Hypertension”. 43 (6), s. 1171-1172, 2004. DOI: 10.1161/01.HYP.0000126153.80112.5c. PMID: 15166178. PMCID: PMC2640840 (ang.). 
  167. M.L. Barreto, M.G. Teixeira, E.H. Carmo. Infectious diseases epidemiology. „J Epidemiol Community Health”. 60 (3), s. 192-5, 2006. DOI: 10.1136/jech.2003.011593. PMID: 16476746 (ang.). Cytat: Infectious disease (or communicable disease) is defined as an illness caused by a specific infectious agent or its toxic product that results from transmission of that agent or its products from an infected person, animal, or reservoir to a susceptible host, either directly or indirectly through an intermediate plant or animal host, vector or inanimate environment. 
  168. 168,0 168,1 168,2 168,3 Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 386.
  169. Jan Kuś: Zapalenia płuc wywołane przez drobnoustroje. W: Choroby wewnętrzne. Andrzej Szczeklik (red.). Wyd. 2014. Kraków: Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, 2014, s. 686. ISBN 978-83-7430-404-7.
  170. 170,0 170,1 Władysław Pierzchała, Ewa Niżankowska-Mogilnicka, Filip Mejza: Przewlekła obturacyjna choroba płuc. W: Choroby wewnętrzne. Andrzej Szczeklik (red.). Wyd. 2014. Kraków: Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, 2014, s. 2258. ISBN 978-83-7430-404-7.
  171. Pneumonia definition (ang.). Mayo Clinic. [dostęp 2014-11-30].
  172. 172,0 172,1 172,2 R.P. Young, R.J. Hopkins. Update on the potential role of statins in chronic obstructive pulmonary disease and its co-morbidities. „Expert Rev Respir Med”. 7 (5), s. 533-544, 2013. DOI: 10.1586/17476348.2013.838018. PMID: 24138695 (ang.). 
  173. 173,0 173,1 V. Chopra, M.A. Rogers, M. Buist, S. Govindan i inni. Is statin use associated with reduced mortality after pneumonia? A systematic review and meta-analysis. „Am J Med”. 125 (11), s. 1111-1123, 2012. DOI: 10.1016/j.amjmed.2012.04.011. PMID: 22835463 (ang.). 
  174. Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 387.
  175. M.L. Vandermeer, A.R. Thomas, L. Kamimoto, A. Reingold i inni. Association between use of statins and mortality among patients hospitalized with laboratory-confirmed influenza virus infections: a multistate study. „J Infect Dis”. 205 (1), s. 13-19, 2012. DOI: 10.1093/infdis/jir695. PMID: 22170954 (ang.). 
  176. Andrzej Kübler, Roman Jaeschke, Miłosz Jankowski: Sepsa i wstrząs septyczny. W: Choroby wewnętrzne. Andrzej Szczeklik (red.). Wyd. 2014. Kraków: Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, 2014, s. 2377. ISBN 978-83-7430-404-7.
  177. A. Warnholtz, S. Genth-Zotz, T. Münzel. Should treatment of sepsis include statins?. „Circulation”. 111 (14), s. 1735-1737, 2005. DOI: 10.1161/01.CIR.0000160382.01347.FF. PMID: 15824210 (ang.). 
  178. J.D. Truwit, G.R. Bernard, J. Steingrub, M.A. Matthay i inni. Rosuvastatin for sepsis-associated acute respiratory distress syndrome. „N Engl J Med”. 370 (23), s. 2191-2200, 2014. DOI: 10.1056/NEJMoa1401520. PMID: 24835849 (ang.). 
  179. 179,0 179,1 J.M. Drazen, A.C. Gelijns. Statin strikeout. „N Engl J Med”. 370 (23), s. 2240-2241, 2014. DOI: 10.1056/NEJMe1405032. PMID: 24835850 (ang.). 
  180. J.D. Truwit, G.R. Bernard, J. Steingrub, M.A. Matthay i inni. Rosuvastatin for sepsis-associated acute respiratory distress syndrome. „N Engl J Med”. 370 (23), s. 2191-2200, 2014. DOI: 10.1056/NEJMoa1401520. PMID: 24835849 (ang.). 
  181. Komitet Wykonawczy GOLD. Światowa strategia rozpoznawania, leczenia i prewencji przewlekłej obturacyjnej choroby płuc. „Medycyna Praktyczna”. wydanie specjalne (2), s. 13, 2007. 
  182. A.S. Buist, M.A. McBurnie, W.M. Vollmer, S. Gillespie i inni. International variation in the prevalence of COPD (the BOLD Study): a population-based prevalence study. „Lancet”. 370 (9589), s. 741-750, 2007. DOI: 10.1016/S0140-6736(07)61377-4. PMID: 17765523 (ang.). 
  183. 183,0 183,1 183,2 Władysław Pierzchała, Ewa Niżankowska-Mogilnicka, Filip Mejza: Przewlekła obturacyjna choroba płuc. W: Choroby wewnętrzne. Andrzej Szczeklik (red.). Wyd. 2014. Kraków: Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, 2014, s. 635-656. ISBN 978-83-7430-404-7.
  184. 184,0 184,1 184,2 Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 390.
  185. G.J. Criner, J.E. Connett, S.D. Aaron, R.K. Albert i inni. Simvastatin for the prevention of exacerbations in moderate-to-severe COPD. „N Engl J Med”. 370 (23), s. 2201-2210, 2014. DOI: 10.1056/NEJMoa1403086. PMID: 24836125 (ang.). 
  186. 186,0 186,1 186,2 Maria Barcikowska: Otępienie. W: Choroby wewnętrzne. Andrzej Szczeklik (red.). Wyd. 2014. Kraków: Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, 2014, s. 2110. ISBN 978-83-7430-404-7.
  187. C. Qiu, M. Kivipelto, E. von Strauss. Epidemiology of Alzheimer’s disease: occurrence, determinants, and strategies toward intervention. „Dialogues Clin Neurosci”. 11 (2), s. 111-128, 2009. PMID: 19585947 (ang.). 
  188. 188,0 188,1 Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 391.
  189. Alzheimer’s disease (ang.). Mayo Clinic. [dostęp 2014-12-06].
  190. 190,0 190,1 190,2 Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 392.
  191. K. Fassbender, M. Simons, C. Bergmann, M. Stroick i inni. Simvastatin strongly reduces levels of Alzheimer’s disease beta-amyloid peptides Abeta 42 and Abeta 40 in vitro and in vivo. „Proc Natl Acad Sci U S A”. 98 (10), s. 5856-5861, 2001. DOI: 10.1073/pnas.081620098. PMID: 11296263 (ang.). 
  192. H. Jick, G.L. Zornberg, S.S. Jick, S. Seshadri i inni. Statins and the risk of dementia. „Lancet”. 356 (9242), s. 1627-1631, 2000. PMID: 11089820 (ang.). 
  193. B. Zhou, S. Teramukai, M. Fukushima. Prevention and treatment of dementia or Alzheimer’s disease by statins: a meta-analysis. „Dement Geriatr Cogn Disord”. 23 (3), s. 194-201, 2007. DOI: 10.1159/000099037. PMID: 17259710 (ang.). 
  194. 194,0 194,1 J. Shepherd, G.J. Blauw, M.B. Murphy, E.L. Bollen i inni. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. „Lancet”. 360 (9346), s. 1623-1630, 2002. PMID: 12457784 (ang.). 
  195. 195,0 195,1 195,2 Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 393.
  196. 196,0 196,1 196,2 196,3 196,4 S.F. Nielsen, B.G. Nordestgaard, S.E. Bojesen. Statin use and reduced cancer-related mortality. „N Engl J Med”. 367 (19), s. 1792-1802, 2012. DOI: 10.1056/NEJMoa1201735. PMID: 23134381 (ang.). 
  197. Alicja Sznarkowska, Robert Olszewski, Joanna Zawacka-Pankau. Farmakologiczna aktywacja supresora nowotworu, natywnego białka p53 jako obiecująca strategia zwalczania nowotworów. „Postepy Hig Med Dosw”, s. 396-407, 2010. 
  198. J.D. Potter. The failure of cancer chemoprevention. „Carcinogenesis”. 35 (5), s. 974-982, 2014. DOI: 10.1093/carcin/bgu063. PMID: 24618374 (ang.). 
  199. 199,0 199,1 199,2 Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 394.
  200. 200,0 200,1 200,2 Andrzej Bacz: Endometrioza. Medycyna Praktyczna. [dostęp 2014-12-06].
  201. 201,0 201,1 Drews Krzysztof, Barlik Magdalena, Łukaszewski Tomasz. Leczenie zachowawcze endometriozy – praca poglądowa. „Ginekol Polska”, s. 209-213, 2012. 
  202. 202,0 202,1 Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 395.
  203. L. Gibran, R.C. Maranhão, M.S. Abrão, E.C. Baracat i inni. Could statins constitute a novel treatment for endometriosis? Systematic review of the literature. „Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol”. 179, s. 153-158, 2014. DOI: 10.1016/j.ejogrb.2014.05.028. PMID: 24965997 (ang.). 
  204. Statins: A New Therapeutic Option for Treatment of Patients With Endometriosis (ang.). ClinicalTrials.gov, 2014. [dostęp 2014-12-06].
  205. 205,0 205,1 Grzegorz Jakiel, Dorota Robak-Chołubek, Joanna Tkaczuk-Włach. Zespół policystycznych jajników. „Przegląd Menopauzalny”, s. 265-269, 2006. 
  206. Polycystic ovary syndrome – Treatment (ang.). National Health Service. [dostęp 2014-12-14].
  207. G. Conway, D. Dewailly, E. Diamanti-Kandarakis, H.F. Escobar-Morreale i inni. The polycystic ovary syndrome: a position statement from the European Society of Endocrinology. „Eur J Endocrinol”. 171 (4), s. P1-P29, 2014. DOI: 10.1530/EJE-14-0253. PMID: 24849517 (ang.). 
  208. J. Puurunen, T. Piltonen, K. Puukka, A. Ruokonen i inni. Statin therapy worsens insulin sensitivity in women with polycystic ovary syndrome (PCOS): a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study. „J Clin Endocrinol Metab”. 98 (12), s. 4798-807, 2013. DOI: 10.1210/jc.2013-2674. PMID: 24152688 (ang.). 
  209. 209,0 209,1 Iwona Gorczyca-Michta, Beata Wożakowska-Kapłon. Nefropatia kontrastowa u pacjentów poddawanych przezskórnym interwencjom wieńcowym. „Post Kardiol Interw”. 2 (2 (24)), s. 165-172, 2011. DOI: 10.5114/pwki.2011.23169. [dostęp 2014-11-27]. 
  210. Michał Myśliwiec: Ostre uszkodzenie nerek. W: Choroby wewnętrzne. Andrzej Szczeklik (red.). Wyd. 2014. Kraków: Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, 2014, s. 1434. ISBN 978-83-7430-404-7.
  211. P.A. McCullough, A. Adam, C.R. Becker, C. Davidson i inni. Epidemiology and prognostic implications of contrast-induced nephropathy. „Am J Cardiol”. 98 (6A), s. 5K-13K, 2006. DOI: 10.1016/j.amjcard.2006.01.019. PMID: 16949375 (ang.). 
  212. 212,0 212,1 Karolina Moćko, Małgorzata Kołcz, Jan Brożek: Rozuwastatyna w zapobieganiu nefropatii kontrastowej u chorych na cukrzycę typu 2 i PChN. Medycyna Praktyczna, 2014-04-23. [dostęp 2014-11-27].
  213. Grupa Robocza Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) do spraw rewaskularyzacji mięśnia sercowego oraz Europejskie Stowarzyszenie Chirurgii Serca i Klatki Piersiowej (EACTS). Wytyczne ESC dotyczące rewaskularyzacji mięśnia sercowego. „Kardiologia Polska”. 68 (supl. VIII), s. 598, 2010. [dostęp 2014-11-27]. 
  214. Y.H. Liu, Y. Liu, C.Y. Duan, N. Tan i inni. Statins for the Prevention of Contrast-Induced Nephropathy After Coronary Angiography/Percutaneous Interventions: A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. „J Cardiovasc Pharmacol Ther”, 2014. DOI: 10.1177/1074248414549462. PMID: 25193735 (ang.). 
  215. L. Barbieri, M. Verdoia, A. Schaffer, M. Nardin i inni. The role of statins in the prevention of contrast induced nephropathy: a meta-analysis of 8 randomized trials. „J Thromb Thrombolysis”. 38 (4), s. 493-502, 2014. DOI: 10.1007/s11239-014-1076-3. PMID: 24705677 (ang.). 
  216. 216,0 216,1 216,2 216,3 216,4 Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 407.
  217. Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 335.
  218. 218,0 218,1 Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 406.
  219. 219,0 219,1 S. Bellosta, R. Paoletti, A. Corsini. Safety of statins: focus on clinical pharmacokinetics and drug interactions. „Circulation”. 109 (23 Suppl 1), s. III.50-III.57, 2004. DOI: 10.1161/01.CIR.0000131519.15067.1f. PMID: 15198967 (ang.). 
  220. 220,0 220,1 220,2 220,3 S.G. Mlodinow, M.K. Onysko, J.W. Vandiver, M.L. Hunter i inni. Statin adverse effects: Sorting out the evidence. „J Fam Pract”. 63 (9), s. 497-506, 2014. PMID: 25353029 (ang.). 
  221. 221,0 221,1 221,2 Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 408.
  222. Katarzyna Wolnicka: Interakcje leków z żywnością. Medycyna Praktyczna. [dostęp 2014-12-21].
  223. Anna Tyrka, Grzegorz Kopeć: Statyny. Medycyna Praktyczna. [dostęp 2014-11-18].
  224. 224,0 224,1 224,2 N.J. Stone, J.G. Robinson, A.H. Lichtenstein, C.N. Bairey Merz i inni. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. „Circulation”. 129 (25 Suppl 2), s. S1-S45, 2014. DOI: 10.1161/01.cir.0000437738.63853.7a. PMID: 24222016 (ang.). 
  225. Folga, Chmielewski i Mamcarz 2010 ↓, s. 102.
  226. Mamcarz i in. 2014 ↓, s. 60.
  227. 227,0 227,1 227,2 227,3 227,4 227,5 Longina Kłosiewicz-Latoszek, Barbara Cybulska. Co wiadomo o diabetogennym działaniu statyn?. „Diabet. Klin.”. 5 (2). s. 178–184. 
  228. Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 438.
  229. 229,0 229,1 229,2 229,3 229,4 L. de Graaf, A.H. Brouwers, W.L. Diemont. Is decreased libido associated with the use of HMG-CoA-reductase inhibitors?. „Br J Clin Pharmacol”. 58 (3), s. 326-328, 2004. DOI: 10.1111/j.1365-2125.2004.02128.x. PMID: 15327593 (ang.). 
  230. 230,0 230,1 Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 425.
  231. 231,0 231,1 Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 426.
  232. 232,0 232,1 232,2 232,3 M. Hu, B.M. Cheung, B. Tomlinson. Safety of statins: an update. „Ther Adv Drug Saf”. 3 (3), s. 133-144, 2012. DOI: 10.1177/2042098612439884. PMID: 25083232 (ang.). 
  233. Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 428.
  234. Wełnicki i Mamcarz 2013 ↓, s. 78.
  235. Wełnicki i Mamcarz 2013 ↓, s. 79.
  236. 236,0 236,1 236,2 236,3 236,4 Marek Hartleb: Czy w wyrównanej marskości wątroby można stosować statyny?. Medycyna Praktyczna, 2012-12-07. [dostęp 2014-11-18].
  237. Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 429.
  238. Mamcarz i in. 2014 ↓, s. 61.
  239. Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 455.
  240. Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 457.
  241. Wełnicki i Mamcarz 2013 ↓, s. 74.
  242. Wełnicki i Mamcarz 2014 ↓, s. 62.
  243. Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 461.
  244. Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 467.
  245. 245,0 245,1 245,2 Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 469.
  246. Wełnicki i Mamcarz 2013 ↓, s. 80.
  247. A.A. Alsheikh-Ali, P.V. Maddukuri, H. Han, R.H. Karas. Effect of the magnitude of lipid lowering on risk of elevated liver enzymes, rhabdomyolysis, and cancer: insights from large randomized statin trials. „J Am Coll Cardiol”. 50 (5), s. 409-418, 2007. DOI: 10.1016/j.jacc.2007.02.073. PMID: 17662392 (ang.). 
  248. 248,0 248,1 248,2 248,3 D. Gaist, U. Jeppesen, M. Andersen, L.A. García Rodríguez i inni. Statins and risk of polyneuropathy: a case-control study. „Neurology”. 58 (9), s. 1333-1337, 2002. PMID: 12011277 (ang.). 
  249. B.A. Golomb, M.A. Evans. Statin adverse effects. A review of the literature and evidence for a mitochondrial mechanism. „Am J Cardiovasc Drugs”. 8 (6), s. 373-418, 2008. PMID: 19159124. PMCID: PMC2849981 (ang.). 
  250. I. Buajordet, S. Madsen, H. Olsen. Statins--the pattern of adverse effects with empahsis on mental reactions. Data from a national and an international database. „Tidsskr Nor Laegeforen”. 117 (22), s. 3210-3213, 1997. PMID: 9411859 (ang.). 
  251. M.B. Olson, S.F. Kelsey, K.A. Matthews, C.N. Bairey Merz i inni. Lipid-lowering medication use and aggression scores in women: a report from the NHLBI-sponsored WISE study. „J Womens Health (Larchmt)”. 17 (2), s. 187-194, 2008. DOI: 10.1089/jwh.2007.0379. PMID: 18321170. PMCID: PMC2896287 (ang.). 
  252. J.F. Xu, G.R. Washko, K. Nakahira, H. Hatabu i inni. Statins and pulmonary fibrosis: the potential role of NLRP3 inflammasome activation. „Am J Respir Crit Care Med”. 185 (5), s. 547-556, 2012. DOI: 10.1164/rccm.201108-1574OC. PMID: 22246178 (ang.). 
  253. M.A. Silver, P.H. Langsjoen, S. Szabo, H. Patil i inni. Effect of atorvastatin on left ventricular diastolic function and ability of coenzyme Q10 to reverse that dysfunction. „Am J Cardiol”. 94 (10), s. 1306-1310, 2004. DOI: 10.1016/j.amjcard.2004.07.121. PMID: 15541254 (ang.). 
  254. M. Annoura, M. Ogawa, K. Kumagai, B. Zhang i inni. Cholesterol paradox in patients with paroxysmal atrial fibrillation. „Cardiology”. 92 (1), s. 21-27, 1999. DOI: 6942. PMID: 10640793 (ang.). 
  255. 255,0 255,1 A.S. Wierzbicki, P.J. Lumb, Y. Semra, G. Chik i inni. Atorvastatin compared with simvastatin-based therapies in the management of severe familial hyperlipidaemias. „QJM”. 92 (7), s. 387-394, 1999. PMID: 10627888 (ang.). 
  256. I.R. Edwards, K. Star, A. Kiuru. Statins, neuromuscular degenerative disease and an amyotrophic lateral sclerosis-like syndrome: an analysis of individual case safety reports from vigibase. „Drug Saf”. 30 (6), s. 515-525, 2007. PMID: 17536877 (ang.). 
  257. B.A. Golomb, E.K. Kwon, S. Koperski, M.A. Evans. Amyotrophic lateral sclerosis-like conditions in possible association with cholesterol-lowering drugs: an analysis of patient reports to the University of California, San Diego (UCSD) Statin Effects Study. „Drug Saf”. 32 (8), s. 649-661, 2009. DOI: 10.2165/00002018-200932080-00004. PMID: 19591530 (ang.). 
  258. T. Müller, W. Kuhn, D. Pöhlau, H. Przuntek. Parkinsonism unmasked by lovastatin. „Ann Neurol”. 37 (5), s. 685-686, 1995. DOI: 10.1002/ana.410370525. PMID: 7755369 (ang.). 
  259. A.K. Goli, S.A. Goli, R.P. Byrd, T.M. Roy. Simvastatin-induced lactic acidosis: a rare adverse reaction?. „Clin Pharmacol Ther”. 72 (4), s. 461-464, 2002. DOI: 10.1067/mcp.2002.127943. PMID: 12386648 (ang.). 
  260. M. Pascual Cruz, E. Chimenos Küstner, J.A. García Vicente, X. Mezquiriz Ferrero i inni. Adverse side effects of statins in the oral cavity. „Med Oral Patol Oral Cir Bucal”. 13 (2), s. E98-E101, 2008. PMID: 18223537 (ang.). 
  261. R. Weber, C. Raschka, T. Bonzel. [Toxic drug-induced hyposmia with lovastatin]. „Laryngorhinootologie”. 71 (9), s. 483-484, 1992. DOI: 10.1055/s-2007-997337. PMID: 1388478 (niem.). 
  262. W.E. Rea, D.C. Durrant, D.A. Boldy. Ulcerative colitis after statin treatment. „Postgrad Med J”. 78 (919), s. 286-287, 2002. PMID: 12151572. PMCID: PMC1742344 (ang.). 
  263. W.C. Roberts. The rule of 5 and the rule of 7 in lipid-lowering by statin drugs. „Am J Cardiol”. 80 (1), s. 106-7, 1997. PMID: 9205036 (ang.). 
  264. 264,0 264,1 Beata Wożakowska-Kapłon. Terapia hipercholesterolemii w schorzeniach układu sercowo-naczyniowego – jaki cel, jaka statyna, jaka dawka?. „Folia Cardiologica”. 9 (1), s. 55-66, 2014. 
  265. 265,0 265,1 Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 49.
  266. 266,0 266,1 266,2 266,3 266,4 266,5 ZOCOR (simvastatin) Tablets (ang.). Agencja Żywności i Leków. [dostęp 2014-12-06].
  267. Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 184.
  268. Pitavastatin (Livalo®) National Drug Monograph (ang.). [dostęp 2014-08-17].
  269. 269,0 269,1 269,2 269,3 269,4 269,5 Integrated Guidelines for Cardiovascular Health and Risk Reduction in Children and Adolescents (ang.). The National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI). [dostęp 2014-12-10].
  270. 270,0 270,1 270,2 Małgorzata Myśliwiec, Mieczysław Walczak, Ewa Małecka-Tendera, Anna Dobrzańska, Barbara Cybulska, Krzysztof J. Filipiak, Artur Mazur, Przemysława Jarosz-Chobot, Agnieszka Szadkowska, Andrzej Rynkiewicz, Alicja Chybicka, Piotr Socha, Agnieszka Brandt, Jolanta Kubalska, Joanna Bautembach-Minkowska, Tomasz Zdrojewski, Janusz Limon, Maciej Banach. Postępowanie w rodzinnej hipercholesterolemii u dzieci i młodzieży. Stanowisko Forum Ekspertów Lipidowych. „Kardiologia Polska”. 71 (10), s. 1099-1105, 2013. DOI: 10.5603/KP.2013.0276. [dostęp 2014-12-09]. 
  271. Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 327.
  272. Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 328.
  273. Mamcarz i in. 2014 ↓, s. 220.
  274. KDIGO Clinical Practice Guideline for Lipid Management in Chronic Kidney Disease. „Kidney international supplements”. 3 (3), s. 271, 2013. DOI: 10.1038/kisup.2013.27 (ang.). [dostęp 2014-12-09]. 
  275. KDIGO Clinical Practice Guideline for Lipid Management in Chronic Kidney Disease. „Kidney international supplements”. 3 (3), s. 274-277, 2013. DOI: 10.1038/kisup.2013.27 (ang.). [dostęp 2014-12-09]. 
  276. KDIGO Clinical Practice Guideline for Lipid Management in Chronic Kidney Disease. „Kidney international supplements”. 3 (3), s. 282-283, 2013. DOI: 10.1038/kisup.2013.27 (ang.). [dostęp 2014-12-09]. 
  277. KDIGO Clinical Practice Guideline for Lipid Management in Chronic Kidney Disease. „Kidney international supplements”. 3 (3), s. 274, 2013. DOI: 10.1038/kisup.2013.27 (ang.). [dostęp 2014-12-09]. 
  278. 278,0 278,1 278,2 278,3 278,4 278,5 H. Bays, D.E. Cohen, N. Chalasani, S.A. Harrison. An assessment by the Statin Liver Safety Task Force: 2014 update. „J Clin Lipidol”. 8 (3 Suppl), s. S47-57, 2014. DOI: 10.1016/j.jacl.2014.02.011. PMID: 24793441 (ang.). 
  279. 279,0 279,1 J.H. Lewis. Prescribing a statin to a cirrhotic patient to reduce hepatic decompensation and improve survival: impossible you say?. „Dig Dis Sci”. 59 (8), s. 1684-1687, 2014. DOI: 10.1007/s10620-014-3228-x. PMID: 25008425 (ang.). 
  280. S. Kumar, N.D. Grace, A.A. Qamar. Statin use in patients with cirrhosis: a retrospective cohort study. „Dig Dis Sci”. 59 (8), s. 1958-1965, 2014. DOI: 10.1007/s10620-014-3179-2. PMID: 24838495 (ang.). 
  281. 281,0 281,1 S. Tandra, R. Vuppalanchi. Use of statins in patients with liver disease. „Curr Treat Options Cardiovasc Med”. 11 (4), s. 272-278, 2009. PMID: 19627660 (ang.). 
  282. 282,0 282,1 282,2 M. Tzefos, J.L. Olin. 3-hydroxyl-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor use in chronic liver disease: a therapeutic controversy. „J Clin Lipidol”. 5 (6). s. 450-459. DOI: 10.1016/j.jacl.2011.06.013. PMID: 22108148 (ang.). 
  283. 283,0 283,1 D.R. LaBrecque, Z. Abbas, F. Anania, P. Ferenci i inni. World Gastroenterology Organisation global guidelines: Nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis. „J Clin Gastroenterol”. 48 (6), s. 467-473, 2014. DOI: 10.1097/MCG.0000000000000116. PMID: 24921212 (ang.). 
  284. M.R. Lucey, N. Terrault, L. Ojo, J.E. Hay i inni. Long-term management of the successful adult liver transplant: 2012 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the American Society of Transplantation. „Liver Transpl”. 19 (1), s. 3-26, 2013. DOI: 10.1002/lt.23566. PMID: 23281277 (ang.). 
  285. R.M. Calderon, L.X. Cubeddu, R.B. Goldberg, E.R. Schiff. Statins in the treatment of dyslipidemia in the presence of elevated liver aminotransferase levels: a therapeutic dilemma. „Mayo Clin Proc”. 85 (4), s. 349-356, 2010. DOI: 10.4065/mcp.2009.0365. PMID: 20360293. PMCID: PMC2848423 (ang.). 
  286. A. Kazmin, F. Garcia-Bournissen, G. Koren. Risks of statin use during pregnancy: a systematic review. „J Obstet Gynaecol Can”. 29 (11), s. 906-908, 2007. PMID: 17977494 (ang.). 
  287. L.M. Godfrey, J. Erramouspe, K.W. Cleveland. Teratogenic risk of statins in pregnancy. „Ann Pharmacother”. 46 (10), s. 1419-1424, 2012. DOI: 10.1345/aph.1R202. PMID: 23032657 (ang.). 
  288. 288,0 288,1 J. Zarek, G. Koren. The fetal safety of statins: a systematic review and meta-analysis. „J Obstet Gynaecol Can”. 36 (6), s. 506-509, 2014. PMID: 24927189 (ang.). 
  289. D.M. Kusters, H. Hassani Lahsinoui, J.A. van de Post, A. Wiegman i inni. Statin use during pregnancy: a systematic review and meta-analysis. „Expert Rev Cardiovasc Ther”. 10 (3), s. 363-378, 2012. DOI: 10.1586/erc.11.196. PMID: 22390808 (ang.). 
  290. J.K. Liao. Safety and efficacy of statins in Asians. „Am J Cardiol”. 99 (3), s. 410-414, 2007. DOI: 10.1016/j.amjcard.2006.08.051. PMID: 17261409. PMCID: PMC2651637 (ang.).  za E. Lee, S. Ryan, B. Birmingham, J. Zalikowski i inni. Rosuvastatin pharmacokinetics and pharmacogenetics in white and Asian subjects residing in the same environment. „Clin Pharmacol Ther”. 78 (4), s. 330-341, 2005. DOI: 10.1016/j.clpt.2005.06.013. PMID: 16198652. 
  291. S.P.R. Romaine, K.M. Bailey, A.S. Hall, A.J. Balmforth.. The influence of SLCO1B1 (OATP1B1) gene polymorphisms on response to statin therapy. „Pharmacogenomics J.”. 10, s. 1–11, 2010. DOI: doi:10.1038/tpj.2009.54. PMID: 19884908 (ang.). 
  292. E. Lee, S. Ryan, B. Birmingham, J. Zalikowski i inni. Rosuvastatin pharmacokinetics and pharmacogenetics in white and Asian subjects residing in the same environment. „Clin Pharmacol Ther”. 78 (4), s. 330-341, 2005. DOI: 10.1016/j.clpt.2005.06.013. PMID: 16198652. 
  293. J.K. Liao. Safety and efficacy of statins in Asians. „Am J Cardiol”. 99 (3), s. 410-414, 2007. DOI: 10.1016/j.amjcard.2006.08.051. PMID: 17261409. PMCID: PMC2651637 (ang.). 
  294. A.J. Keating, K.B. Campbell, J.R. Guyton. Intermittent nondaily dosing strategies in patients with previous statin-induced myopathy. „Ann Pharmacother”. 47 (3), s. 398-404, 2013. DOI: 10.1345/aph.1R509. PMID: 23482733 (ang.). 
  295. J.R. Guyton, H.E. Bays, S.M. Grundy, T.A. Jacobson. An assessment by the Statin Intolerance Panel: 2014 update. „J Clin Lipidol”. 8 (3 Suppl), s. S72-S81, 2014. DOI: 10.1016/j.jacl.2014.03.002. PMID: 24793444 (ang.). 
  296. A.F. Macedo, F.C. Taylor, J.P. Casas, A. Adler i inni. Unintended effects of statins from observational studies in the general population: systematic review and meta-analysis. „BMC Med”. 12, s. 51, 2014. DOI: 10.1186/1741-7015-12-51. PMID: 24655568 (ang.). 
  297. Thomas Behrenbeck: Can coenzyme Q10 reduce the risk of side effects from statins? (ang.). Mayo Clinic. [dostęp 2014-12-20].
  298. L. Marcoff, P.D. Thompson. The role of coenzyme Q10 in statin-associated myopathy: a systematic review. „J Am Coll Cardiol”. 49 (23), s. 2231-2237, 2007. DOI: 10.1016/j.jacc.2007.02.049. PMID: 17560286 (ang.). 
  299. 299,0 299,1 299,2 299,3 K.A. Gudzune, A.K. Monroe, R. Sharma, P.D. Ranasinghe i inni. Effectiveness of combination therapy with statin and another lipid-modifying agent compared with intensified statin monotherapy: a systematic review. „Ann Intern Med”. 160 (7), s. 468-476, 2014. DOI: 10.7326/M13-2526. PMID: 24514899 (ang.). 
  300. Beata Wożakowska-Kapłon, Marcin Barylski, Paweł Salwa, Krzysztof J. Filipiak, Janusz Siebert. Zalecenia postępowania w dyslipidemii – propozycje algorytmu dla lekarzy rodzinnych. „Forum Medycyny Rodzinnej”. 6 (6), s. 261-282, 2012. 
  301. 301,0 301,1 Mamcarz i in. 2014 ↓, s. 92-100.
  302. Krzysztof J. Filipiak, Barbara Cybulska, Dariusz Dudek, Stefan Grajek, Janusz Gumprecht, Jacek Imiela, Piotr Jankowski, Jarosław D. Kasprzak, Artur Mamcarz, Krzysztof Narkiewicz, Andrzej Rynkiewicz, Janusz Siebert, Andrzej Tykarski, Beata Wożakowska-Kapłon, Tomasz Zdrojewski. Aktualne problemy terapii dyslipidemii w Polsce – Deklaracja Sopocka. Stanowisko ekspertów wsparte przez Sekcję Farmakoterapii Sercowo-Naczyniowej Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego. „Choroby Serca i Naczyń”. 8 (1), s. 1-4, 2012. 
  303. Doctor’s Best Issues Voluntary Nationwide Recall of Red Yeast Rice due to Undeclared Lovastatin (ang.). FDA. [dostęp 2014-08-10].
  304. 304,0 304,1 304,2 Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 37.
  305. 305,0 305,1 Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 40.
  306. Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 42.
  307. 307,0 307,1 Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 38.
  308. 308,0 308,1 308,2 John D. Bonagura, David C. Twedt: Kirk’s Current Veterinary Therapy XV. St. Luis: Elsevier Health Sciences, 2014. ISBN 978-1-43772689-3. (ang.)
  309. 309,0 309,1 309,2 Justin D. Thomason, Clay A. Calvert, Bente Flatland: PHyperlipidemia in dogs and cats (ang.). [dostęp 2014-12-31].
  310. P.G. Xenoulis, J.M. Steiner. Lipid metabolism and hyperlipidemia in dogs. „Vet J”. 183 (1), s. 12-21, 2010. DOI: 10.1016/j.tvjl.2008.10.011. PMID: 19167915 (ang.). 
  311. N. Mori, P. Lee, S. Muranaka, F. Sagara i inni. Predisposition for primary hyperlipidemia in Miniature Schnauzers and Shetland sheepdogs as compared to other canine breeds. „Res Vet Sci”. 88 (3), s. 394-399, 2010. DOI: 10.1016/j.rvsc.2009.12.003. PMID: 20060988 (ang.). 
  312. G. Li, K. Kawasumi, Y. Okada, S. Ishikawa i inni. Comparison of plasma lipoprotein profiles and malondialdehyde between hyperlipidemia dogs with/without treatment. „BMC Vet Res”. 10, s. 67, 2014. DOI: 10.1186/1746-6148-10-67. PMID: 24625120 (ang.). 
  313. Obwieszczenie Prezesa Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych z dnia 18 marca 2014r. w sprawie ogłoszenia Urzędowego Wykazu Produktów Leczniczych Dopuszczonych do Obrotu na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej. Dziennik Urzędowy Ministra Zdrowia, 2014-03-21. [dostęp 2015-08-02].
  314. Pharmaceuticals Community Register Full list of products by INN: A (ang.). European Commission Public Health. [dostęp 2015-01-05].
  315. Pharmaceuticals Community Register Full list of products by INN: F (ang.). European Commission Public Health. [dostęp 2015-01-05].
  316. Pharmaceuticals Community Register Full list of products by INN: P (ang.). European Commission Public Health. [dostęp 2015-01-05].
  317. Pharmaceuticals Community Register Full list of products by INN: R (ang.). European Commission Public Health. [dostęp 2015-01-05].
  318. Pharmaceuticals Community Register Full list of products by INN: S (ang.). European Commission Public Health. [dostęp 2015-01-05].

Bibliografia[edytuj | edytuj kod]

  • Maciej Banach, Krzysztof J. Filipiak, Grzegorz Opolski: Aktualny stan wiedzy na temat statyn. Poznań: 2013. ISBN 978-83-63622-21-3.
  • Andrzej Folga, Marek Chmielewski, Artur Mamcarz: Statyny. Warszawa: Medical Education, 2010. ISBN 978-83-927978-3-8.
  • Renu Virmani, Jagat Narula, Martin B. Leon, James T. Willerson: The Vulnerable Atherosclerotic Plaque: Strategies for Diagnosis and Management. Wiley-Blackwell, 2008. ISBN 978-0-470-98733-9.
  • Dieter Steinhilber, Manfred Schubert-Zsilavecz, Hermann J. Roth: Chemia Medyczna. MedPharm Polska, 2012. ISBN 978-83-62283-94-1.
  • Artur Mamcarz, Andrzej Folga, Daniel Śliża, Marcin Wełnicki: Leczenie zaburzeń lipidowych. Medical Tribune Polska, 2014. ISBN 978-83-62597-36-9.
  • Marcin Wełnicki, Artur Mamcarz: Mała encyklopedia statyn. Medical Education, 2013. ISBN 978-83-62510-70-2.

Linki zewnętrzne[edytuj | edytuj kod]

Star of life.svg Zapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.